1 дава възможност за получаването на 1Н-1,4-бензодиазепин 2 и 1Н-1,5-бензодиазепин 3
Изтегляне 140.19 Kb.
|
| БЕНЗОДИАЗЕПИНОВИ ПРОИЗВОДНИ
Бензодиазепините са бициклични N-съдържащи хетероциклични съединения. Разположението на N-атоми в 1Н-1,4-диазепина 1 дава възможност за получаването на 1Н-1,4-бензодиазепин 2 и 1Н-1,5-бензодиазепин 3 при циклизация с бензен. 
Най-много бензодиазепини, намиращи приложение във фармацевтичната практика (химико-терапевтични подгрупи N03А Е, N05В А, N05C D), са производни на 2,3-дихидро-1Н-1,4-бензодиазепина 4. Едно изключение е първият лекарствен продукт от тази група - chlordiazepoxide 6, който е производно на 3Н-1,4-бензодиазепина 5.   
Бензодиазепините са високоефективни транквилизатори с анксиолитични, седативни и сънотворни, антиконвулсивни и миорелаксиращи свойства. Те умерено потискат образуването и действието на допамин и норадреналин в мозъчните структури. Установено е, че усилват процесите на задържане в системата на главния мозък, където медиатор е ГАМК. Бензодиазепинови рецептори има във всички структури на ЦНС, но най-голяма гъстота е установена в полукълбата на големия и малкия мозък. Съществуват два вида бензодиазепинови рецептори - Вz1 и Bz2, независимо че медиаторът им не е ясен. Техни лиганди са не само бензодиазепините, но и различни пурини, както и амидът на никотиновата киселина. Чрез свързването на бензодиазепините с техните рецептори се улеснява освобождаването на ГАМК. Основно, три типа бензодиазепинови структури намират приложение в терапията:
Три са активните центрове в молекулата на типовете бензодиазепини - 1-во, 5-то и 7-мо място. При С5, субституент е фенилов или заместен фенилов радикал, с едно изключение - bromazepam 10, който е с късо действие. R1 и R2 обикновено не са обемисти групи, като най-често са халогенни елементи, нитро група, метилов радикал. Наличието на електроно-акцепторен заместител на 7-мо място е необходим за активността. Фениловият радикал при N5 повишава активността. Ако тази група е ortho (2/) или diortho (2/, 6/) заместена с електноно-акцепторни заместители, активността се увеличава. От друга страна, para заместването много намалява активността. Насищането на двойната връзка между С4 и С5 или преместването й на 3-4-то място намалява активността. Алкилов заместител на 3-то място намалява активността, докато наличие на ОН-група при С3, не намалява фармакологичното действие. Присъствие или отсъствие на С3-0Н група е от особено значение за фармакокинетиката на тези структури. Съединения без тази група са неполярни, имат дълъг полуживот и се окисляват в черния дроб. Обратно, наличието на хидроксилна група на 3-то място обуславя много по-полярни съединения, които лесно се превръщат и елиминират като глюкурониди. 2С-Карбонилната функция е оптимална за активността, както и N-атом на 1-во място. N-Заместените производни са малко. При диазоло- и триазоло-бензодиазепините, присъствието на електроно-акцепторна група при С7 не е изискване за активносттта им. Бензодиазепините се резорбират добре в гастроинтестиналния тракт. Продължителността на фармакологичнотодействие е свързана с липофилността им. По-липофилните имат по-бърза резорбция, но по-кратко действие. Те бързо минават в мозъчната тъкан, но и бързо се преразпределят в други области. Малките промени в структурата обуславят фармакологичините нюанси , респ. терапевтичното приложение на бензодиазепините. Таблица 1. 1,4- Бензодиазепинови производни
Таблица 1. 1,4- Бензодиазепинови производни (Продължение)
Таблица 1. 1,4- Бензодиазепинови производни (Продължение)
Таблица 1. 1,4- Бензодиазепинови производни (Продължение)
Таблица 1. 1,4- Бензодиазепинови производни (Продължение)
Таблица 2. 1,5- и 2,3-Бензодиазепинови производни
Бензодиазепините притежават слаби базични своиства и се използват като бази. Те са лесно разтворими в липофилни и полярни липофилни разтворители, като метанол или етанол. Във вода са неразтворими. Единствено 6 намира приложение като хлороводородна сол. UV-спектрите на производните от Тип 2 в кисел разтвор показват характеристична абсорбционна ивица при около 283 nm и нисък максимум при 360 nm. При Тип 3 абсорбцинните максимуми в етанол са около 230 и 315 nm. Chlordiazepoxide 6 има абсорбционни максимуми при 245 и 308 nm. С изключение на 6, в безводна среда става протонизация при N4 с формиране на фениложен амидиниев катион. 
Бензодиазепините от Тип 3 проявяват и слаби кисели своиства, които се дължат на хидроксилната група при С3. Напр., при oxazepam 19 това свойство се използва за неговото количествено определяне, титруване с тетрабутиламониев хидроксид в DMF. 
Medazepam 8 (Тип 1) хидролизира до N-заместен аминобензофенон 29 
При съединенията от Тип 2 и 3, лактамната и азометиновата струк-тура са чувствителни на разцепване, т.е. в противоположност на техния синтез, те хидролизират до съответните кетони 30 и съответни глицини 31. Тези хидролизни процеси са зависими от рН на разтвора, както от стерични и електронни фактори. 
При производни от Тип 3 (напр. оxazepam 19), азометиновият фрагмент хидролизира до хемиаминали 32, от които се образуват анилиди на глиоксаловата киселина 33. След това, хидролизният процес продължава през 34 до крайните продукти 35 и 36. 
Хидролизата на nitrazepam 15 (Тип 2) преминава през 38 и стига до 39 и 40, и може да се обясни с електронното влияние на нитро групата. 
Наличието на нитрогрупа (-М ефект) на 7-място създава електронен дефицит на р-място. Електроотрицателният характер на С2 - карбонилна група и С7 - нитро група води до кисели своиства при N1. Получава се имидна структура, с която се обяснява лесното разтваряне на 15 в разтвори на алкални хидроксиди в следствие образуването на резонансно стабилизиран анион 41, оцветен в жълто. 
Clordiazepoxide 6, подобно на nitrazepam 15, принадлежи към фотохимично нестабилните бензодиазепини. Фотохимични са тези реакции, при които активиращата енергия поне на един стадий се внася чрез електромагнитно лъчение от видимата или ултравиолетовата част на спектъра. Най-простата фотохимична реакция е фотохимичната изомеризация. От значение за органичния синтез са фотохимичните окиси-редукционни реакции, фотоелиминиране, фотофрагментация, фото-химични перциклени реакции, фотооксигениране и фотопрегрупировките. В структурата на 6, N-оксидът е активното място и след преместване на двойната връзка се получава оксазиридинов изомер 42. Фотохимичната промяна продължава до хиноксалидиново производно 43, чрез свиване на пръстена, а чрез разширяване на пръстена - бензоксдиазоцин 44. 
При nitrazepam 15 се формират следните фотопродукти: 
Бензодиазепините с азометинова, N-оксид- и нитрогрупи са полярографски активни. Първото фармакологично активно съединение от тази група е chlordiazepoxide 6. Това лекарствено вещество е синтезирано от L.H.Sternbach и сътрудници от Hoffman-La Roche в САЩ през 1955 г., а фармакологичната му активност е установена през 1957 г. и три години по-късно излиза на американския пазар под името Librium. Изходният продукт е 4-хлороанилин, който реагира с бензоилхлорид по схемата:
Съединението 35 е основен междинен продукт при синтеза на различни бензодиазепини. Чрез N-ацилиране на оксима 48 с хлороацетилхлорид и последваща вътрешномолекулна кондензация в оцетна киселина, с висок добив се получава 4-фенил-6-хлоро-2-хлорометил-хиназолин-3-оксид 49. Той взаимодейства с разтвор на метиламин в метанол, преминавайки през междинен продукт, който не се изолира, като пръстенът се разширява. Diazepam 12, също е получен от L.H.Sternbach и колеги от Hoffman-La Roch и под името Valium се появява на американския пазар през 1963 г. За разлика от 6, 2-амино-5-хлоробензофенонът 35 реагира с етилглицинат хидрохлорид в среда от пиридин в един етап до получаването на nordiazepam 11, от който чрез метилиране се стига до 12. 
Nordiazepam 11 може да се получи и при кисела хидролиза на 6 или при алкална хидролиза на хиназолин-N—оксида 49 по схемата: 
Метиловата група на 1-во място в структурата на 12 може да се включи преди сключването на пръстена. В този случай 35 се обработва с р-толуенсулфонамид, след което се метилира. След хидролиза с разредена сярна киселина се получава 2-метиламино-5-хлоробензофенон 53, който вече директно се кондензира с етилглицинат хидрохлорид до 12. 
Diazepam 12 може да се получи и при реакция на хлорацетилното производно 54 с амоняк. 
Много оригинален синтетичен път е разработен от H. Yamamoto и сътрудници от Japanese Sumitomo Company. Образуването на седемчленния пръстен става чрез окислително разцепване на съответния заместен 2-аминометилиндол 59, получен по следната схема: 
Взаимодействието на 4-хлоробензен-диазониевия хлорид с активно метиленово съединение става по реакцията на Japp-Klingemann и с последваща циклизация на индоловото производно 56, което се метилира с диметилсулфат на 1-во място. След амонолиза на карбоксилатната група на 2-ро място се получава амида 58 и след редукция с литиеволуминиевхидрид се стига до съответното аминометилно производно 59. След окисление с хромен триоксид, 12 се получава с висок добив през N-глицилното производно 60. От nordiazepam 11 може да се получи също и prazepam 13 чрез алкилиране с циклопропилметил бромид в присъствие на натриев хидрид. 
При редукция на diazepam 12 се получава medazepam 8. 
Друг синтетичен път започва с 4-хлоро-N-метиланилин, който взаимодейства с азиридин и се получава етилендиаминово съединение 61. След ацилиране с бензоил хлорид се стига до 62. Алтернативно, това съединение може да се получи чрез директна реакция на 4-хлоро-N-метиланилин и N-(2-хлороетил)-бензамид. С последваща циклизация се получава крайния продукт 8. 
Съединенията с хидроксилна група на 3-то място (Тип 3), като oxazepam 19 и lorazepam 20, се получават от N-оксиди чрез прегрупировка на Polonovsky. Прегрупировката се извършва при нагряване в среда на оцетен анхидрид до получаването на 3-ацетокси производно 63 и след алкохолиза се синтезира oxazepam 19. 
Clorazepat 7, който се използва като дикалиева сол, се получава чрез кондензация на 35 с диетиламиномалонат хидрохлорид по схемата: 
Bromazepam 10 съдържа пиридилов остатък на 5-то място в цикличната система и може ди се синтезира от 2-(2-амино-5-бромобензоил)-пиридин 68 по глицинатния метод: 
7-Нитро- съединенията се получават, като първо се синтезира бензодиазепиновия пръстен без заместител на 7-мо място. След това, селективно се нитрира на предпочитаното 7-мо място с калиев нитрат/сярна киселина. 2-Аминобензофеноните, които не са заместени на 5-то място, могат да се получат, например, чрез каталиично дехалогениране на съответните 5-хлоро производни. Например получаването на flunitrazepam 17 протича по схемата: 
Nitrazepam 15 и clonazepam 16 се синтезират аналогично. Триазолобензодиазепиновото производно triazolam 26 се получава от 2-тиобензодиазепин 74 чрез кондензация с ацетилхидразид, защото 2-оксо-съединението не реагира с ацетилхидразид. 
Clobazam 27 е транквилизатор с 1,5-бензодиазепинова структура и има подобно на 1,4-бензодиазепините фармакологично действие. Неговият синтез започва с 2-нитро-5-хлородифениламин 76, който реагира с моноестера на малонилхлорида. След редукция на нитро групата и незабавна кондензация, пръстенът се сключва. Крайният продукт 27 се получава след метилиране на 78. 
Основният метаболитен път на някои 1,4-бензодиазепинови производни е отразен на схемата: 
Clorazepat 7, който сам по себе си е неактивен, се окислява и декарбоксилира в стомаха до фармакологично активния деметилдиазепам (nordiazepam, 11), който е общ метаболит и на chlordiazepoxide 6 , diazepam 12 и prazepam 13. Освен това, 11 представлява метаболитен предшественик на oxazepam 19. По различен начин протича метаболизмът на flurazepam 14: 
Диазоло- и триазоло-1,4-бензодиазепиновите производни се метаболизират чрез хидроксилиране на метиловия субституент. Полу-чените съединения са активни, но бързо се конюгират. По-нататък, биотрансформацията продължава чрез С3-хидроксилиране на бензо-диазепиновия пръстен: 
Всички посочени метаболити се глюкуронират и екскретират като глюкурониди. Каталог: docs -> farmahimia farmahimia -> Nifedipine* (І-ген.) farmahimia -> Антиинфекциозни 3 Антибиотици 1 farmahimia -> Clotrimazole (Canesten) – противогъбичен 1-[(2-Chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-imidazole Bifonazole (Mycospor) – противогъбичен 1-([1,1`-Biphenyl]-4-ylphenylmethyl)-1H-imidazole Ketoconazole farmahimia -> Невролептици Производни на фенотиазина farmahimia -> Captopril (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxo propyl)-l-proline Lisinopril (S)-1-[N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl]-l-proline dehydrate Prodrugs : Enalapril farmahimia -> Тестови въпроси по фармацевтична химия farmahimia -> Програма по фармацевтична химия семестър: V и VI ръководител на четенето: доц доктор П. Пейков Хорариум: лекции 90 часа farmahimia -> Лекарствени продукти със стероиден строеж Действащи на мускулно-скелетната с-ма farmahimia -> Лекарствени вещества, повлияващи внс 1 Влияещи върху парасимпатикуса farmahimia -> Наркотични аналгетици група на морфина (производни на морфинана и бензоморфана) Изтегляне 140.19 Kb. Сподели с приятели:
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
