1 I. Противотуберкулозни лекарства  Препарати от I ред



Дата14.01.2019
Размер104.34 Kb.


АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ ЛЕКАРСТВА
Д. Пендичева–Духленска, Ив. Ламбев1
I. Противотуберкулозни лекарства

Препарати от I ред

Прилагат се рутинно в интензивната и продължителна фаза на противотуберкулозното лечение. Действат бактерицидно (с изкл. на етамбутол) върху активни екстра- и интрацелуларни микобактерии и бактериостатично върху неактивните им форми. Отличават се с добро тъканно и субклетъчно разпределение (вкл. в макрофагите, където е локализирана основната популация бацили). Повечето от тях запазват активността си в кисела среда и създават високи концентрации в ликвора при възпалени менинги. Високоефективни са при новооткрити болни с активна туберкулоза, причинена от чувствителни щамове микобактерии. Приложени в стандартни съкратени режими, намаляват риска от селектиране на резистентни бактерии при пациенти с масивно бацилоотделяне и при HIV-инфектирани пациенти с белодробна туберкулоза и отрицателни микроскопски изследвания.

а) Синтетични препарати: Isoniazid, Ehtambutol (бързи и бавни ацетилатори; Rimicid – tab. 100 mg), Pyrazinamide

б) Антибиотици

Рифамицини: Rifapicin (Rifampin – USAN, Tubocin® – caps. 300 mg – по 600 mg в един прием)

Аминогликозиди: Streptomycin (в последно време в някои клинични ръководства е посочван като препарат от II ред)

Препарати от II ред

Прилагат се в комбинирани терапевтични режими като алтернатива на конвенционалната противотуберкулозна терапия при непоносимост (вкл. тежки НЛР) или доказана резистентност към лекарства от І ред и при специфична органна локализация на извънбелодробна туберкулоза (напр. ренална). Те са средства на избор за профилактика и лечение на нетуберкулозни инфекции, причинени от атипични микобактерии при имунокомпрометирани пациенти в късен стадий на СПИН, с хронични белодробни заболявания (силикоза) и ЗД.

а) Синтетични препарати

Флуорохинолони (в комбинирани терапевтични режими за лечение на MDR туберкулоза и MAC инфекция при пациенти със СПИН): Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin

Други синтетични препарати: Ethionamide (препоръчва се в комбинация с гатифлокацин), Linezolid (последен резервен избор в комбинираната терапия на MDR туберкулоза); Bedaquiline, Delamanid или Para-aminosalicylic acid, показани като част от комбинирана терапевтична схема при възрастни пациенти с белодробна туберкулоза с MDR, в случаите при които поради резистентност или толеранс е невъзможно да се приложи друга фармакотерапия.

б) Антибиотици

Рифамицини: Rifabutin (атакува Mycobacterium avium complex у болни от СПИН), Rifapentin

Макролиди (в комбинирани терапевтични режими за лечение на атипични микобактериални инфекции): Azithromycin, Clarithromycin

Аминигликозиди (алтернатива на стрептомицин при лечение на MDR туберкулоза и дисеминирана MAC инфекция при пациенти със СПИН): Kanamycin, Amikacin

Други антибиотици: Cycloserine (цикличен аналог на D-аланина, инхибиращ изграждането на клетъчната стена на микобактериите, показан при ренална и MDR туберкулоза) и Capreomycin (резервно лекарство при MDR туберкулоза със значителна ото- и нефротоксичност)
II. Антилепрозни лекарства: Clofazimine, Dapsone, Ethionamide, Rifampicin
I. ПРОТИВОТУБЕРКУЛОЗНИ ЛЕКАРСТВА






Стената на аеробния M. tuberculosis (изолиран през 1882 г. от Р. Кох) е богата на липиди и миколова (миколинова) киселина, поради което фактически не може да бъде оцветена по Грам. Въпреки това, се счита, че M. tuberculosis е киселинен Грам-положителен поради липсата на външна клетъчна мембрана.


СИНТЕТИЧНИ ПРЕПАРАТИ


Isoniazid (Rimicid®) има добра чревна резорбция. Ликворната концентрация е 50–100% от тази в плазмата. Прониква в плевралната течност и в казеозните тъкани. Повлиява дори туберкулозните микобактерии в макрофагите. Хeпаталният метаболизъм на изониазида до неактивен ацетилизониазид се катализра от N-ацетилтрансферазата. Съществуват бързи инактиватори (ацетилатори) на изониазид, срещани по-често при японци и ескимоси, и бавни (сред европейските народи). Плазменият полуживот е 1 h при бързите и 3 h при бавните ацетилатори. Изониазидът инхибира синтеза на миколовата киселина, важна съставка на клетъчната стена на микобактериите. Действа бактерицидно върху делящи се туберкулозни микобактерии. Показан е при всички форми на туберкулоза в комбинация с други антимикобактериални средства. Орално или мускулно се назначава в ДД 300 mg. Препаратите, съдържащи алуминиев хидроксид, намаляват чревната му резорбция. При бавните ацетилатори изониазидът повишава плазмените нива и токсичността на фенитоина, защото потиска неговия метаболизъм. Изониазидът се свързва с пиридоксина в нерезорбируеми комплекси – пиридоксал-хидразони.

Изониазидът инхибира метаболизма на етосуксимида, карбамазепина и фенитоина и засилва ефектите им. При изониазидова терапия са наблюдавани aлергични прояви, артралгии, lupus erythematosus синдром, анорексия, епигастралгия, анемии, ендокринни нарушения, парестезии, симетричен полиневрит със сензомоторни нарушения (за да се предотврати тази НЛР, пациентите трябва да приемат орално по 10 mg пиридоксин/100 mg изониазид), шум в ушите, замаяност, паметови смущения и загуба на самоконтрол.

Ethambutol има висока орална бионаличност. Разпределя се бързо в тъканите, като в еритроцитите образува депо. В ликвора прониква само при менингит и достига 50% от плазмената концентрация. Образува хелатни комплекси с медните и цинковите йони, участващи в синтеза на ДНК. Проявява бактериостатичен ефект по отношение на туберкулозните микобактерии. Ефективен е срещу повечето резистентни на изониазид, стрептомицин и етионамид туберкулозни микобактерии. Към него рядко се развива резистентност. Приема се орално при всички форми на белодробна туберкулоза. При ДД над 25 mg/kg след 2–3-месечна терапия в около 3% от случаите може да се развие най-често обратим ретробулбарен неврит на зрителния нерв с нарушение в червено-зеленото виждане и намален визус. Необходим е офталмологичен контрол през 4 седмици на всяко око поотделно.

Pyrazinamide има добро тъканно разпределене. Прониква в цереброспиналната течност и се включва в терапията на туберкулозния менингит. В туберкулозните грануломи се превръща във фармакологично активен метаболит – пиразиноeва киселина, която инхибира синтеза на мастни киселини в микобактериите. Освен това се предполага, че тяхното натрупване в туберкулозните бацили нарушава мембранния потенциал и потиска освобождаването на енергия, необходима за оцеляването им. Действа бактерицидно, вкл. спрямо "спящи" (неделящи се) микобактерии. Включва се в комбинираната терапия с изониазид, рифампицин и етамбутол предимно през първите (началните) осем седмици от лечението на туберкулозата. Може да предизвика повръщане, артралгия, дизурия, хиперурикемия, дозозависима хепатотоксичност, кожни обриви, сърбеж, сидеробластна анемия, дизурия, интерстициален нефрит, рядко – порфирия. Mycobacterium bovis и Mycobacterium leprae са резистентни спрямо пиразинамид.


АНТИБИОТИЦИ
Rifampicin (Rifampin – USAN, Tubocin®) се отличава с добро разпределене в тъканите, вкл. плеврата. Екскретира се с жлъчката (където достига високи концентрации) и урината. Червено-оранжевото оцветяване на урината, което се получава още при плазмена концентрация 50 mcg/ml рифампицин, е показател за това, доколко пациентът спазва предписаната ДД. Инхибира ДНК зависимата РНК полимераза в туберкулозния микобактерий и в други микроорганизми и нарушава синтеза на РНК. Действа бактериостатично, а във високи дози – бактерицидно. Повлиява микобактериите на туберкулозата и лепрата, Грам-положителни бактерии (β-лактамазоустойчиви стафилококи, вкл. MRSA, стрептококи, B. anthracis, клостридии) и Грам-отрицателни микроорганизми (гоно- и менингококи, бруцели, легионели). Показан е при туберкулоза, лепра, стафилококови инфекции (вкл. остеомиелит); холецистит, холангит; пневмонии; отит, флегмони, гонорея, пиелонефрит, менингококово носителство. При туберкулоза се предписва в ДД 600 mg p.o. в 1 прием сутрин 30 min преди хранене. Рифампицинът е ензимен индуктор на CYP 1A2, 2C, 2D6 и 3A. Той понижава плазмените нива и отслабва ефектите на голям брой лекарства – калциеви антагонисти, ACE инхибитори, β-блокери, метадон, СГ, ГКС, кумаринови антикоагуланти, халоперидол, барбитурати, хидантоини, теофилин, имидазолови антимикотици, парацетамол, бензодиазепини, СУП, левотироксин, зидовудин, хормонални контрацептиви.

Rifabutin е рифамицинов дериват с t1/2 45 h. Екскретира се с жлъчката и урината. Ензимен индуктор е. Нарушава синтеза на РНК. Ефективен е по отношение на Mycobacterium avium complex, който се изолира при 15 до 40% от случаите у пациенти с напреднало развитие на СПИН (CD4 T-лимфоцити под 100/mm3).

Streptomycin е първият въведен в практиката аминозид. Включва се в комбинираната терапия на туберкулозата в първия месец на терапията. Действа бактерицидно само върху екстрацелуларни туберкулозни микобактерии. Средство на избор е при туларемия и чума (в последния случай обикновено се комбинира с доксициклин). В комбинация с тетрациклини се прилга при бруцелоза, а с бензилпеницилин – при endocarditis lenta. За лечение на туберкулоза стрептомициннът се инжектира мускулно в ДД 1 g в продължение на 30 дни. Разтваря се ex tempore със стерилна двойно дестилирана вода или физиологичен разтвор (5 ml разтворител/1 g субстанция). Може да предизвика характерните за аминозидите НЛР, вкл. алергични реакции; ото-, нефро- и фетотоксичност.

Противотуберкулозна терапия и профилактика – принципи


Противотуберкулозното лечение при новооткрити болни протича в две фази:

Начална „интензивна” фаза – двумесечен курс на лечение с поне 3 (за предпочитане 4) лекарства от І ред, за унищожаване на активно делящите се туберкулозни микобактерии, ограничаване развитието на лекарствена резистентност, конверсия на бацилоотделянето и намаляване на симптомите. Предпочитаните режими съдържат тройна (изониазид + рифампицин + пиразинамид) или четворна (изониазид + рифампицин + пиразинамид + етамбутол (рядко стрептомицин) комбинация на лекарства от І ред. Поради високата честота на резистентност към стрептомицин и повишеният риск от ото- и нефротоксичност, се препоръчва употреба на лекарството само при микробиологично доказана чувствителност на изолатите.



Продължителна (консолидираща) фаза – четири-шестмесечен курс на лечение с редуциран брой лекарства от І ред. Продължителното лечение елиминира останалите микобактерии с различна скорост на размножаване (стерилизиращо действие) и предпазва от последващ рецидив. Предпочитаният режим се състои от изониазид+рифампицин за четири месеца. Алтернативен режим (изониазид + етамбутол за 6 мес.) може да се приложи при несигурно съучастие от страна на пациента, но той е свързан с по-чест неуспех и риск от рецидиви, особено при HIV-инфектирани болни.

Обикновено ДД на противотуберкулозните лекарства се назначава в един прием. Към разделяне на ДД на два приема се преминава при увреждане на черния дроб и/или бъбреците. За ефективността на лечението е много важно активното съучастие на пациентите, които трябва да приемат всекидневно препаратите без нито един ден прекъсване.
II. АНТИЛЕПРОЗНИ ЛЕКАРСТВА
Антилепрозните лекарства се прилагат за лечение на лепра (проказа) – хронична грануломатозна инфекция, която се причинява от Mycobacterium leprae. По препоръки на СЗО от 1998 г. се провежда комбинирана терапия със сулфони (Dapsone), феназинови производни (Clofazimine) и Rifampicin (Rifampin). При непоносимост към утвърдените антилепрозни лекарства алтернативно се прилагат някои флуорохинолони (Ofloxacin, Spartofloxacin), макролиди (Clarithromycin) и тетрациклини (Minocyclin). Олигобациларна (туберкулоидна) форма на лепра се лекува с комбинация на дапсон и рифампицин, за 6 мес. При мултибациларна (лепроматозна) форма се назначават рифампицин, дапсон и клофазимин, като лечението продължава минимум 3 г.



1 Пендичева–Духленска, Д., Ив. Ламбев. Антимикобактериални средства. В кн.: Фармакотерапевтичен справочник – 7мо изд. Под ред. на Ив. Ламбев. Мед. изд. „АРСО”. 2010, 603–613 (актуализация: 2017 г.).



База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница