1 I. Противотуберкулозни лекарства  Препарати от I ред

 Препарати от I ред

Прилагат се рутинно в интензивната и продължителна фаза на противотуберкулозното лечение. Действат бактерицидно (с изкл. на етамбутол) върху активни екстра- и интрацелуларни микобактерии и бактериостатично върху неактивните им форми. Отличават се с добро тъканно и субклетъчно разпределение (вкл. в макрофагите, където е локализирана основната популация бацили). Повечето от тях запазват активността си в кисела среда и създават високи концентрации в ликвора при възпалени менинги. Високоефективни са при новооткрити болни с активна туберкулоза, причинена от чувствителни щамове микобактерии. Приложени в стандартни съкратени режими, намаляват риска от селектиране на резистентни бактерии при пациенти с масивно бацилоотделяне и при HIV-инфектирани пациенти с белодробна туберкулоза и отрицателни микроскопски изследвания.

а) Синтетични препарати: Isoniazid, Ehtambutol (бързи и бавни ацетилатори; Rimicid^ – tab. 100 mg), Pyrazinamide

б) Антибиотици

Рифамицини: Rifapicin (Rifampin – USAN, Tubocin^® – caps. 300 mg – по 600 mg в един прием)

Аминогликозиди: Streptomycin (в последно време в някои клинични ръководства е посочван като препарат от II ред)

 Препарати от II ред

Прилагат се в комбинирани терапевтични режими като алтернатива на конвенционалната противотуберкулозна терапия при непоносимост (вкл. тежки НЛР) или доказана резистентност към лекарства от І ред и при специфична органна локализация на извънбелодробна туберкулоза (напр. ренална). Те са средства на избор за профилактика и лечение на нетуберкулозни инфекции, причинени от атипични микобактерии при имунокомпрометирани пациенти в късен стадий на СПИН, с хронични белодробни заболявания (силикоза) и ЗД.

а) Синтетични препарати

Флуорохинолони (в комбинирани терапевтични режими за лечение на MDR туберкулоза и MAC инфекция при пациенти със СПИН): Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin

Други синтетични препарати: Ethionamide (препоръчва се в комбинация с гатифлокацин), Linezolid (последен резервен избор в комбинираната терапия на MDR туберкулоза); Bedaquiline, Delamanid или Para-aminosalicylic acid, показани като част от комбинирана терапевтична схема при възрастни пациенти с белодробна туберкулоза с MDR, в случаите при които поради резистентност или толеранс е невъзможно да се приложи друга фармакотерапия.

б) Антибиотици

Рифамицини: Rifabutin (атакува Mycobacterium avium complex у болни от СПИН), Rifapentin

Макролиди (в комбинирани терапевтични режими за лечение на атипични микобактериални инфекции): Azithromycin, Clarithromycin

Аминигликозиди (алтернатива на стрептомицин при лечение на MDR туберкулоза и дисеминирана MAC инфекция при пациенти със СПИН): Kanamycin, Amikacin

Други антибиотици: Cycloserine (цикличен аналог на D-аланина, инхибиращ изграждането на клетъчната стена на микобактериите, показан при ренална и MDR туберкулоза) и Capreomycin (резервно лекарство при MDR туберкулоза със значителна ото- и нефротоксичност)
II. Антилепрозни лекарства: Clofazimine, Dapsone, Ethionamide, Rifampicin
I. ПРОТИВОТУБЕРКУЛОЗНИ ЛЕКАРСТВА

Стената на аеробния M. tuberculosis (изолиран през 1882 г. от Р. Кох) е богата на липиди и миколова (миколинова) киселина, поради което фактически не може да бъде оцветена по Грам. Въпреки това, се счита, че M. tuberculosis е киселинен Грам-положителен поради липсата на външна клетъчна мембрана.

 СИНТЕТИЧНИ ПРЕПАРАТИ

Изониазидът инхибира метаболизма на етосуксимида, карбамазепина и фенитоина и засилва ефектите им. При изониазидова терапия са наблюдавани aлергични прояви, артралгии, lupus erythematosus синдром, анорексия, епигастралгия, анемии, ендокринни нарушения, парестезии, симетричен полиневрит със сензомоторни нарушения (за да се предотврати тази НЛР, пациентите трябва да приемат орално по 10 mg пиридоксин/100 mg изониазид), шум в ушите, замаяност, паметови смущения и загуба на самоконтрол.

▲Ethambutol има висока орална бионаличност. Разпределя се бързо в тъканите, като в еритроцитите образува депо. В ликвора прониква само при менингит и достига 50% от плазмената концентрация. Образува хелатни комплекси с медните и цинковите йони, участващи в синтеза на ДНК. Проявява бактериостатичен ефект по отношение на туберкулозните микобактерии. Ефективен е срещу повечето резистентни на изониазид, стрептомицин и етионамид туберкулозни микобактерии. Към него рядко се развива резистентност. Приема се орално при всички форми на белодробна туберкулоза. При ДД над 25 mg/kg след 2–3-месечна терапия в около 3% от случаите може да се развие най-често обратим ретробулбарен неврит на зрителния нерв с нарушение в червено-зеленото виждане и намален визус. Необходим е офталмологичен контрол през 4 седмици на всяко око поотделно.

▲Pyrazinamide има добро тъканно разпределене. Прониква в цереброспиналната течност и се включва в терапията на туберкулозния менингит. В туберкулозните грануломи се превръща във фармакологично активен метаболит – пиразиноeва киселина, която инхибира синтеза на мастни киселини в микобактериите. Освен това се предполага, че тяхното натрупване в туберкулозните бацили нарушава мембранния потенциал и потиска освобождаването на енергия, необходима за оцеляването им. Действа бактерицидно, вкл. спрямо "спящи" (неделящи се) микобактерии. Включва се в комбинираната терапия с изониазид, рифампицин и етамбутол предимно през първите (началните) осем седмици от лечението на туберкулозата. Може да предизвика повръщане, артралгия, дизурия, хиперурикемия, дозозависима хепатотоксичност, кожни обриви, сърбеж, сидеробластна анемия, дизурия, интерстициален нефрит, рядко – порфирия. Mycobacterium bovis и Mycobacterium leprae са резистентни спрямо пиразинамид.

▲Rifabutin е рифамицинов дериват с t_1/2 45 h. Екскретира се с жлъчката и урината. Ензимен индуктор е. Нарушава синтеза на РНК. Ефективен е по отношение на Mycobacterium avium complex, който се изолира при 15 до 40% от случаите у пациенти с напреднало развитие на СПИН (CD4 T-лимфоцити под 100/mm³).

▲Streptomycin е първият въведен в практиката аминозид. Включва се в комбинираната терапия на туберкулозата в първия месец на терапията. Действа бактерицидно само върху екстрацелуларни туберкулозни микобактерии. Средство на избор е при туларемия и чума (в последния случай обикновено се комбинира с доксициклин). В комбинация с тетрациклини се прилга при бруцелоза, а с бензилпеницилин – при endocarditis lenta. За лечение на туберкулоза стрептомициннът се инжектира мускулно в ДД 1 g в продължение на 30 дни. Разтваря се ex tempore със стерилна двойно дестилирана вода или физиологичен разтвор (5 ml разтворител/1 g субстанция). Може да предизвика характерните за аминозидите НЛР, вкл. алергични реакции; ото-, нефро- и фетотоксичност.

 Противотуберкулозна терапия и профилактика – принципи

▲Начална „интензивна” фаза – двумесечен курс на лечение с поне 3 (за предпочитане 4) лекарства от І ред, за унищожаване на активно делящите се туберкулозни микобактерии, ограничаване развитието на лекарствена резистентност, конверсия на бацилоотделянето и намаляване на симптомите. Предпочитаните режими съдържат тройна (изониазид + рифампицин + пиразинамид) или четворна (изониазид + рифампицин + пиразинамид + етамбутол (рядко стрептомицин) комбинация на лекарства от І ред. Поради високата честота на резистентност към стрептомицин и повишеният риск от ото- и нефротоксичност, се препоръчва употреба на лекарството само при микробиологично доказана чувствителност на изолатите.