2 Антиепилептични лекарства1



страница1/2
Дата13.11.2017
Размер449.75 Kb.
#34517
  1   2



2.3. Антиепилептични лекарства1



От електрофиозологична гледна точка антиепилептичните лекарства инхибират невроналните разряди и разпространението им по един или няколко механизма:

Повишаване активността ГАМК (основен инхибиращ невротрансмитер в главния мозък) и засилване мембранния пермеабилитет за хлорни йони, което намалява невроналната възбудимост: бензодиазепини, барбитурати, валпроати, вигабатрин, габапентин, леветирацетам, тиагабин, топирамат, карбоанидразни инхибитори.

Намаляване на свързания с генерирането на АП пермеабилитет за натриеви йони: валпроати, карбоксамиди, ламотрижин, хидантоини, топирамат.

Намаляване на свързания с генерирането на АП пермеабилитет за калциеви йони: валпроати, сукцинимиди, леветирацетам, прегабалин.



Инхибиране глутаматната екзоцитоза: ламотрижин.
Основните показания за приложение на антиепилептичните лекарства включват освен различни клинични форми на епилепсия (табл. 2.3 и 2.4) още невралгии (фенитоин, габапентин, натриев валпроат, топирамат), биполярно разстройство (карбамазепин, оксарбазепин, валпроева киселина, ламотрижин), мигрена (топирамат, карбамазепин и др.).
Таблица 2.3. Ефективност на антиконвулсантите при основните форми на епилепсия

Препарати


Grand mal

Status

epilepticus

Petit mal

(absence seizure)

Парциален

(огнищен) гърч

Carbamazepine (p.o.)

++




противопоказан

+++

Clonazepam (p.o./i.v.)

+

+

++




Diazepam (p.o./i.v.)




+







Ethosuximide (p.o.)







+++

+

Lamotrigine (p.o.)

+++




+++

++

Lorazepam (i.v.)




+







Midazolam (i.v.)




++







Oxcarbazepine (p.o.)

++







+++

Phenobarbital (p.o./i.v.)

+

+++

противопоказан




Phenytoin (p.o./i.v.)

+

+++

противопоказан

++

Topiramate (p/o.)

+







++

Valproic acid (p.o.)

+++




+++

++


Таблица 2.4. Лечениe на status epilepticus при възрастни пациенти


Ранен (начален) статус

Lorazepam или Clonazepam, или Diazepam (10–20 mg i.v./4 min)

Проявен статус

Phenobarbital (10–20 mg/kg бавно i.v.) или Phenytoin i.v.

Резистентен статус

Thiopental или Propofol, или Midazolam с интензивни грижи в пълен обем


Решението за започване на фармакотерапия само след един гърч остава дискусионно, защото около 25% от пациентите впоследствие не развиват епилепсия. Най-общите принципи за провеждане на рационална терапия са следните:

(1) Всички възможни причинни фактори трябва да бъдат изследвани и отстранени, напр. мозъчна неоплазма. Антиконвулсивната терапия трябва да започне с едно лекарство, защото 70% от пациентите могат да бъдат успешно лекувани с монотерапия.

(2) Изборът на антиконвулсант трябва да се съобрази с възрастта и пола на пациента, с типа гърчове (припадъци) и тяхната честота (табл. 2.3).

(3) Ако с монотерапия не се получи контрол на заболяването, лекарството трябва да бъде спряно чрез постепенно намаляване на ДД и заменено с втори препарат, с който обикновено се постига терапевтичен ефект при 10% от случаите.

(4) Няма достатъчно доказателства за предимствата от използването на 2 или 3 препарата, но със сигурност при комбинираната антиепилептична терапия нараства възможността за НЛР. В такива случаи е важно да се мониторират плазмените концентрации, особено на карбамазепина и фенитоина.

(5) Ефективната антиепилептична терапия не трябва да се прекъсване внезапно, а чрез постепенно намаляване на ДД в продължение на няколко седмици. Всеки антиепилептичен препарат обаче може да бъде спрян изведнъж при данни за токсичност или реакции на свръхчувствителност. В този случай веднага се включва друго лекарство.

(6) В някои случаи гърчове се равиват в определен период от време, напр. в дните на менструационния цикъл (т. нар. катамениална епилепсия). Това изисква известно увеличаване на ДД през този период от време.

(7) Пациентът трябва да бъде информиран за характера, продължителността на терапията и за необходимостта от съучастие (compliance). От него се изисква строго спазване на предписаното лечение и стил на живот (избягване консумацията на алкохол, злоупотребата с кофеин-съдържащи напитки и десерти, безсънието, емоционалния стрес).

(8) След период не по-кратък от от 2–3 г. без никакви гърчове антиепилептичната терапия може да бъде прекратена чрез постепенно намаляване на ДД в продължение на ≥ 6 мес. В около 20% от случаите е възможно пристъпите да се възобновят по време на този 6-месечен период. Още в 20% от случаите гърчове се появяват в следващите 5 г. след прекратяване на терапията. И в двата случая е необходимо да се възстанови напълно антиконвулсивната терапия и ако в следващите 2–3 г. няма пристъпи, може да се пристъпи към постепенно намаляване на ДД до пълно спиране на лечението в продължение на ≥ 6 мес.

Съгласието (compliance) на пациента е от изключително важно значение за постигане и поддържане на терапевтичен ефект. Необходимо е той да бъде убеден да се самоконтролира, като не пропуска нито един ден без лечение, а така същопо време на цялата терапия да не приема алкохол, да не пуши и употребява други нокси. Антиепилептичната терапия се адаптира към ритъма на пристъпите. Тя е продължителнамесеци и г.. Периодично се контролира състоянието на пациента чрез проследяване на ЕЕГ и плазмената концентрация на препаратите, функционално изследване на паренхимните органи, евентуални взаимодействия с други лекарства. При бременни с епилепсия лечението не трябва да се прекратява, а трябва да продължи с най-ефективното и възможно най-безопасното за плода антиепилептично средство. В това отношение е особено важно да се отчита PRC на антиепилептичните лекарства.

Бременност. При деца, изложени in utero на действието на антиконвулсанти, се съобщава за следните вродени малформации: fissura palatinum; сърдечни, черепно-лицеви или висцерални аномалии; хипоплазия на ноктите и пръстите; забавено психическо развитие. Рисковите тератогенни фактори при бременни жени, страдащи от епилепсия, включват честотата и тежестта на епилептичните припадъци, използването на високи дози антиконвулсанти и комедикацията с два или повече препарата. Trimethadion* е силно тератогенен и затова е противопоказан при бременност. Описаният в миналото фетален хидантоинов синдром, характеризиращ се с краниофациални аномалии, забавен физически и умствен растеж и малформации на крайниците) е дискутабилен, защото подобни дефекти се срещат и при деца, чийто болни от епилепсия майки не са приемали този антиконвулсант. Независимо от това повече експерти считат, че фенитоинът има значителен тератогенен потенциал, ако се използва в ранната бременност.

Някои случи на spina bifida и hypospadias у новородени се свързват с in utero експозиция на действието на натриевия валпроат и карбамазепина. За да се предотврати този риск, се препоръчва бременната да приема ежедневно по 5 mg фолиева киселина. Монотерапията на епилепсията по време на бременност с подходящ препарат крие много по-малко рискове. При новородени, подложени in utero на действието на ензимните индуктори карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин, съществува повишен риск от кървене, дължащо се на фармакогенно предизвикания дефицит на витамин К. Кръвотеченията може да бъдат предотвратени, като на новороденото след раждането се инжектира мускулно витамин К. По време на бременност е важно да се мониторират плазмените концентрации на фенитоин, тъй като е налице понижаване на афинитета на този антиконвулсант към плазмените протеини, а също ускоряване на неговия чернодробен метаболизъм. В резултат при бременност настъпват значителни промени в фенитоиновите плазмени нива и те трябва да се поддържат в границите на 5 до 15 mg/l, а не 10 до 20 mg/l (както е при небременни жени).



Независимо от посочения риск бременните жени, страдащи от епилепсия, следва да приемат фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал в най-ниските ефективни дози (което трябва да бъде мониторирано), защото неовладяните епилептични припадъци могат да предизвикат много тежки увреждания на плода. Освен това прилагането на фенобарбитал може да облекчи протичането на неонаталната физиологична жълтеница.
2.3.1. Карбоксамиди
CARBAMAZEPINE (Rec. INN)

ATC: N03AF01.

  • Carbamazepin Actavis® (Actavis EAD)  таблетки 200 mg (оп. по 50 бр.).

  • Finlepsin® (AWD Pharma GmbH & Co.KG)  таблетки 200 mg (оп. 50 бр.).

  • Finlepsin 200 Retard® (AWD Pharma GmbH & Co.KG)  депо-таблетки 200 mg (оп. 50 бр.).

  • Finlepsin 400 Retard® (AWD Pharma GmbH & Co.KG)  депо-таблетки 400 mg (оп. 50 бр.).

  • Neurotop® (Gerot Pharmazeutika GmbH)  таблетки 200 mg (оп. 50 бр.).

  • Neurotop Retard® (Gerot Pharmazeutika GmbH)  депо-таблетки с делителна бразда по 300 и 600 mg (оп. по 50 бр.).

  • Rivolepsin® 200 (Rivopharm SA) – таблетки 200 mg (оп. 50 бр.).

  • Stazepine® (Pharmaceutical Works “Polpharma” S.A.)  таблетки 200 mg (оп. 50 бр.).

  • Tegretol® (Novartis Pharma Services Inc) – сироп с концентрация 250 mg/5 ml във флакони по 250 ml (оп. 1 бр.); таблетки 200 mg (оп. 50 бр.).

Фармакокинетика. Има над 70% бионаличност след орално приложение, t1/2 155 h и СПП 75–90%. Депо-формите на карбамазепина осигуряват стабилни плазмени концентрации, които се движат в границите на терапевтичните. Това позволява да се предотвратят редица НЛР, характерни за обикновените лекарствени форми, като замаяност, сънливост, диплопия, наблюдавани при пикови концентрации карбамазепин. В ТПК (4 до 8 mcg/ml), които корелират със слюнчените, препаратът се свързва в 75% с плазмените протеини.

Фармакодинамика. Антиепилептичната активност на карбамазепина се дължи на забавяне скоростта на възстановяване на потенциал-зависимите натриеви канали. Освен това той намалява тока на калциевите йони през потенциал-зависимите L-тип калциеви канали. Потиска ядрата на n. trigeminus и има специфичен аналгетичен ефект.

Показания: Grand mal и епилептична характеропатия; тригеминусова невралгия, невралгични болки при herpes zoster, глосо-фарингеална невралгия и табесна болка.

Рисковa категория за бременност: C.

Рискова категория за кърмене: L2.

Приложение. Лечението започва със 100 до 200 mg/12 h. При необходимост ДД се повишава до 1,2 g, като се разделя на 3–4 орални приема. При някои възрастни пациенти МДД карбамазепин според FDA достига 2,4 g. С ретардните форми на карбамазепина се поддържат ТПК през цялото денонощие, затова те се приемат един, максимум два пъти на ден.

Взаимодействия. Поради индуциращите си свойства върху лекарства-метаболизиращите ензими карбамазепинът може да дискредитира ановулаторния ефект на хормоналните контрацептиви.

Нежелани реакции. При плазмени (слюнчени) концентрации карбамазепин над 8,5 mcg/ml при 50% от болните се наблюдават седация, нистагъм, световъртеж, диплопия, неразчленен говор. Препаратът може да предизвика хипонатриемия и водна интоксикация, свързани с неговия антидиуретичен ефект, а също hypospadia у фетуси от мъжки пол.

Противопоказания: AV блок, анамнестични данни за костномозъчно увреждане, порфирия.
OXCARBAZEPINE (Rec. INN)

ATC: N03AF02.

  • Tevaleptin® 150 (Тева Фармацютикълс България ЕООД)  филмирани таблетки 150 mg (оп. по 30, 50, 56, 100, 200 и 500 бр.).

  • Tevaleptin® 300 (Тева Фармацютикълс България ЕООД)  филмирани таблетки 300 mg (оп. по 30, 50, 56, 100, 200 и 500 бр.).

  • Tevaleptin® 600 (Тева Фармацютикълс България ЕООД)  филмирани таблетки 600 mg (оп. по 30, 50, 56, 100, 200 и 500 бр.).

  • Trileptal® (Novartis Pharma GmbH)  перорална суспензия с концентрация 60 mg/ml във флакони по 250 ml (оп. 1 бр.).

  • Trileptal® 150 (Novartis Pharma GmbH)  таблетки 150 mg (оп. 50 бр.).

  • Trileptal® 300 (Novartis Pharma GmbH)  таблетки 300 mg (оп. 50 бр.).

  • Trileptal® 600 (Novartis Pharma GmbH)  таблетки 600 mg (оп. 50 бр.).

Фармакокинетика. В организма се превръща във фармакологично активен метаболит с t1/29 h.

Фармакодинамика. Антиепилептичната активност на окскарбазепина е свързана с блокиране на потенциал-зависимите натриеви канали в невроните на мозъка.

Показания: Първични генерализирани тонично-клонични гърчове и парциални гърчове.

Рискова категория за кърмене: L3.

Приложение. Началната ДД за възрастни е 300 mg. Контрол над гърчовете се постига с орална ДД от 600 до 1200 mg. При КК <30 ml/min се използват два пъти по-ниски дози.

Взаимодействия. Окскарбазепинът има слаб индуциращ ефект върху лекарства-метаболизиращите ензими, но е възможно да дискредитира ановулаторния ефект на хормоналните контрацептиви. Поради структурно сходство с трицикличните антидепресанти, той не трябва да се комбинира с МАО инхибитори.

Нежелани реакции: Умора, главоболие, диария, парестезии, уртикария; рядко – тромбоцитопения и панцитопения.
2.3.2. Хидантоини
PHENYTOIN (Rec. INN)

ATC: N03AB02.

  • Epilan D-Gerot® (Gerot) – таблетки 100 mg (оп. 100 бр.).

Фармакокинетика. Има pKa 8.7, орална бионаличност 903%, t1/2 от 6 до 24 h (дозозависим) и СПП 8923%. Метаболизира се в черния дроб до неактивни метаболити. Метаболизмът му е генетично детерминиран. Около 5% от приложената доза се екскретира непроменена с урината. ТПК на фенитоина е 1020 mcg/ml и корелира с тази в слюнката.

Фармакодинамика. Фенитоинът забавя скоростта на възстановяване на потенциал-зависимите натриеви канали. Невроните обедняват на Na+ и възбудимостта им отслабва. На това се дължи неговият антиепилептичен ефект. За разлика от фенобарбитала няма седативен ефект. Антиаритмичната активност на фенитоина има същия механизъм, но на ниво миокард. В резултат акционният потенциал и интервалът QT се скъсяват. В терапевтични дози препаратът понижава автоматизма на снопа на Хис и влакната на Пуркиние. Фенитоинът премахва AV блок при дигиталисова интоксикация, но приложен във високи дози, той може да предизвика AV блок.

Показания: Grand mal, психомоторни пристъпи, дигиталисова интоксикация.

Рисковa категория за бременност: D.

Приложение. При grand mal и психомоторни пристъпи се прилага в ДД 300–400 mg, разпределена в 2–3 приема. МЕД фенитоин за възрастни е 300 mg p.o., МДД – 800 mg. На деца фенитоинът се назначава по 5–7 mg/kg/24 h орално, приети еднократно или в два приема. При дигиталисова интоксикация, предизвикала SV и камерна аритмия, през първия ден се прилагат 800 mg фенитоин, през втория и третия ден – по 500–600 mg, след което се преминава на ПД от 300 до 500 mg/24 h.

Взаимодействия. Обикновено след двуседмична комбинирана терапия фенитоинът може да измести от плазмените протеини аспирина, метотрексата, кумариновите антикоагуланти, тироксина, белтъчно свързания йод. Взаимодействието му с кумариновите антикоагуланти има сложен механизъм. От една страна, той измества тези лекарства от плазмените протеини и засилва противосъсирващия им ефект. При комбинирана терапия с продължителност над две седмици обаче поради ускоряване биотрансформацията на кумарините от фенитоина описаното нежелано взаимодействие не се наблюдава. От друга страна, кумарините могат да потиснат биотрансформацията на фенитоин, инхибирайки неговото хидроксилиране, и да станат причина за развитие на НЛР.

Фенитоинът е ензимен индуктор по отношение на сърдечните гликозиди, хормоналните контрацептиви, стероидните хормони, доксициклина. Ускорена биотрансформация на фенитоин предизвикват фенобарбиталът, карбамазепинът, фолиевата киселина, алкохолът. Неговият метаболизъм потискат бензодиазепини, фенотиазини, хлорамфеникол, изониазид, метронидазол, миконазол, метилфенидат, амиодарон, дилтиазем, циметидин, флуоксетин, дисулфирам.



Нежелани реакции. Поради ускорен метаболизъм на витамин D при фенитоинова терапия може да се развие рахит у деца и остеомалация у възрастни. В големи дози фенитоинът предизвиква хипергликемия (тъй като потиска освобождаването на инсулин от бета-клетките на панкреаса) и може да направи неефективни СУП, предизвиквайки диабетична кома. В такива случаи ДД фенитоин се намалява. При продължителна терапия фенитоинът може да предизвика кожно-лигавични промени (хипертрофичен хеморагичен гингивит, особено у деца, кожни обриви, lupus erythematosus), мегалобластна анемия (поради инхибиране чревната резорбция на фолиева киселина), левкопения, агранулоцитоза, аденопатия, злокачествени лимфоми, коремни болки. При плазмена концентрация над 30 mcg/ml се наблюдава нистагъм, при 40 mcg/mlатаксия и световъртеж, над 40 mcg/mlпсихически нарушения. Фенитоинът проявява тератогенен ефектфисури на твърдото небце, заешка устна, сърдечни пороци, полиморфни аномалии в развитието.

Противопоказания: Чернодробна недостатъчност, хипотензия, сърдечна декомпенсация, брадикардия, повишена чувствителност към фенитоин, комедикация със залцитабин или хлорамфеникол.
2.3.3. Валпроати
VALPROIC ACID AND DERIVATIVES

ATC: N03AG01.

  • Convulex® (Gerot Pharmaceutika GmbH) – стомашно-устойчиви капсули по 150 mg (оп. 100 бр.), 300 mg (оп. 100 бр.) и 500 mg (оп. по 40 и 100 бр.); сироп с концентрация 50 mg/ml във флакони по 100 ml (оп. 1 бр.).

  • Convulex Chrono® 300 (Gerot Pharmaceutika GmbH) – депо-таблетки 300 mg (оп. по 30, 50 и 100 бр.).

  • Convulex Chrono® 500 (Gerot Pharmaceutika GmbH) – депо-таблетки 500 mg (оп. по 50 и 100 бр.).

  • Convulsofin® (AWD Pharma GmbH & Co.KG) – таблетки 333 mg (оп. 100 бр.).

  • Depakine® (Sanofi-Synthelabo France) – инжекционен разтвор 400 mg/4 ml (оп. 4 бр.); сироп с концентрация 57,64 mg/ml във флакони по 150 ml (оп. 1 бр.); стомашно-устойчиви таблетки по 200 и 500 mg (оп. по 40 бр.).

  • Depakine Chrono® 300 (Sanofi-Winthrop) – депо-таблетки 300 mg (оп. по 50 и 100 бр.). В 1 таблетка има Sodium valproate 198.8 mg и Valproic acid 87 mg.

  • Depakine Chrono® 500 (Sanofi-Winthrop) – депо-таблетки 500 mg (оп. по 30 и 100 бр.). В 1 таблетка има Sodium valproate 333 mg и Valproic acid 145 mg.

  • Depakine Chronosphere® 100 (Санофи Авентис България ЕООД) – гранули с изменено освобождаване по 100, 250, 500 и 1000 mg (оп. по 30 и 50 бр.).

Фармакокинетика. Валпроевата киселина е с pKа 4,7. Тя се резорбира бързо и почти 100% след орално приложение. Има СПП90%, t1/2 710 h и ТПК от 50 до 100 g/ml. Прониква в ликвора и майчиното мляко. Екскретира се с урината под форма на нетоксични метаболити.

Фармакодинамика. Инхибира ГАМК-трансаминазата и повишава нивото на ГАМК в мозъка.

Показания: Petit mal, grand mal, огнищна епилепсия, поведенчески смущения, свързани с епилепсия; хипертермични гърчове у кърмачета и малки деца; клонични гърчове на лицевите мускули в детската възраст.

Рисковa категория за бременност: D.

Рискова категория за кърмене: L3.

Приложение. За възрастни и деца с т.м. над 25 kg началаната орална доза валпроева киселина е от 10 до 15 mg/kg/24 h. При необходимост ДД може през интервали от 3–4 дни постепенно да се повиши до 200 mg. МДД валпроева киселина орално e 2,5 g. ДД се разделя на 2 или 3 еднократни орални приема след хранене. Капсулите Convulex от 500 mg се приемат вечер и осигуряват ТПК през цялото денонощие. При деца с т.м. под 25 kg и при новородени валпроевата киселина се предписва орално в ДД от 20 до 30 mg/kg, разделена в 2 или 3 приема. Венозно (струйно или инфузионно) на възрастни валпроевата киселина се въвежда в ДД от 400 до 800 mg или по 25 mg/kg. Парентерално препаратът може да се прилага в продължение на 24 до 48 h. При това, ако преди i.v. вливане валпроевата киселина е била приемана орално, първото i.v. вливане може да се изпълни 4 до 6 h след последния орален прием. В този случай се започва с i.v. инжектиране в доза от 0.5 до1 mg/kg/час.

Взаимодействия. Натриевият валпроат е ензимен инхибитор и потиска разграждането на фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала. Той потенцира действието на барбитурати, невролептици, антидепресанти.

Нежелани реакции: Повръщане, стомашни колики, слабо изразена тромбоцитопения с удължаване времето на кръвосъсирване, тремор, парестезии, атаксия, световъртеж, алопеция, увеличаване на т.м.

В литературата са описани няколко клинични случаи на хипотермия, свързана с приложение на натриев валпроат. Експериментални изследвания показват, че натриевият валпроат предизвиква доза-зависимо понижаване на т.т. при плъхове (Nikolov, Yakimova, 2008)2.



Противопоказания: Хепатит, бременност, лактация. Преди и по време на лечение с натриев валпроат, респ. валпроева киселина периодично се контролира функцията на черния дроб.
2.3.4. Бензодиазепини
CLONAZEPAM (Rec. INN)

ATC: N03AE01.

  • Antelepsin® (AWD Pharma GmbH)  таблетки 1 mg (оп. 50 бр.).

  • Rivotril® (F.Hoffmannn-La-Roche Inc)  таблетки по 0.5 mg (оп. 50 бр.) и 2 mg (оп. 30 бр.).

Фармакокинетика: Има орална бионаличност 7098%, t 235 h и СПП 860,5%. ТПК се достига след 510 дни и варира в широки границиот 5 до 0 ng/ml.

Показания: Всички клинични форми на епилепсия у деца и възрастни – grand mal, status epilepticus, petit mal, огнищни (частични) гърчове и др.

Рисковa категория за бременност: C.

Рискова категория за кърмене: L3.

Приложение. Началната ДД клоназепам за възрастни не трябва да надхвърля 1 mg. През първите 4 дни ДД може да се назначава в 1 прием вечер преди лягане. За продължителна терапия клоназепамът се назначава в постепенно нарастващи дози, като в продължение на 2 до 4 седмици при възрастни се достига ДД от 4 до 8 mg, разделена в 3 до 4 приема. Началната ДД при ПНВ (> 65 год.) не трябва да надхвърля 0.5 mg. Поддържащата доза (ПД) се достига постепенно в продължение на 2 до 4 седмици. Началната ДД при новородени и малки деца до 5 г. не трябва да превишава 0.25 mg, а при по-големите деца – до 0.5 mg. ПД за новородени и деца до 1 година е в диазпазона от 0.5 до 1 mg; от 1 до 5 г. – от 1 до 3 mg; от 6 до 12 г. – от 3 до 6 mg.

Взаимодействия. Клоназепамът потенцира потискащото действието на алкохола.

Нежелани реакции (с честота 50%седация, мускулна слабост, сънливост. В много случаи седацията отзвучава в хода на лечението. По-сериозни НЛР са мускулна некоординираност, атаксия, дисфория, увеличаване на слюнчената и бронхиалната секреция (особено у кърмачета и малки деца), психическа възбуда и агресивност, намаляване на вниманието и условнорефлекторната дейност.

Противопоказания: Повишена чувствителност към бензодиазепини, остра белодробна недостатъчност, тежка хронична дихателна недостатъчност, sleep apnea syndrome, myasthenia gravis, тежка чернодробна недостатъчност.
CLORAZEPATE POTASSIUM (Rec. INN)

ATC: N05BA05.

  • Tranxene® (Sanofi-Synthelabo France) – капсули по 5 и 10 mg (оп. по 30 бр.).

Фармакокинетика/фармакодинамика. Клоразепатът има Vd 0,330,17 l/kg и t1/2 20,9. В организма се превръща в дезметидиазепам – активен метаболит с анксиолитична активност.

Показания: Заболявания, протичащи с генерализирано безпокойство и паническо разстройство; абстинетен алкохолен синдром; адювантно лекарство при лечение на епилепсия, протичаща с парциални гърчове.

Дозиране. На възрастни клоразепат се предписва в ДД 15–60 mg, разделена на 2–4 приема. На подрастващи, а също и на дебилни пациенти той се прилага в ниски ДД – 7,5–15 mg. Предписва се на зелена рецептурна бланка.

Рисковa категория за бременността: D.

Рискова категория за кърмене: L3.

Взаимодействия: Clorazepate, подобно на останалите бензодиазепини, потенцира ефектите на лекарства, потискащи ЦНС (общи анестетици, морфиномиметици, антипсихотици, хипнотици и на алкохола). Алкохолът улеснява резорбцията и повишава токсичността на анксиолитика.

Нежелани реакции: Седация, сънливост, отпадналост (отстраняват се с намаляване на ДД); намаляване на координацията и на ориентировъчната способност, удължаване на реакционното време, толеранс, зависимост (при продължително лечение).

Противопоказания: Бременност, миастения, едновременна употреба с алкохол, шофиране, повишена чувствителност към лекарствения продукт.
DIAZEPAM (Rec. INN)

ATC: N05BA01.

  • Diazepam Actavis® (Actavis) – таблетки по 5 и 10 mg (оп. по 20 бр.).

  • Diazepam Sopharma® (Sopharma AD) – инжекционен разтвор 10 mg/2 ml в ампули (оп. по 10 и 100 бр.).

  • RelaniumTM (GlaxoSmithKline) – таблетки 5 mg (оп. 20 бр.).

  • Valium® (Рош България ЕООД) – инжекционен разтвор в ампули 10 mg/2 ml (оп. 10 бр.); таблетки 5 mg (оп. 25 бр.).

Фармакокинетика. Има pKb 3,3, орална бионаличност 100%, t1/2 4313 h, СПП 98,70,2 и ТПК 400 ng/ml. Метаболизира се в черния дроб, като се включва в ентерохепатална рециркулация. Неговият главен метаболит – N-дезметилдиазепам (Nordiazepam*), има t1/2 50–99 h. Този метаболит, както и другите два – Oxazepam и Temazepam, притежават анксиолитична активност. Диазепамът и метаболитите му могат да кумулират!

Фармакодинамика. Диазепамът има по-силен анксиолитичен ефект в сравнение с хлордиазепоксида. Освен това той проявява добре изразен противогърчов и централен миорелаксиращ ефект.

Рисковa категория за бременност: D.

Рискова категория за кърмене: L3, L4 (при хронично приложение)

Показания: Тежки състояния на тревога и възбуда, delirium tremens, status epilepticus и други гърчове (вкл. при фебрилитет или интоксикации), мускулни спазми, тетанус, преоперативна медикация, премедикация при диагностични и терапевтични боленени процедури (дентални, урологични, хирургични, рентгенологични, сърдечна катетъризация), ДЦП.

Приложение. При кахектични ПНВ с неврози се предписва по 2.5 mg орално 1–2 пъти на ден. При ПНВ на стационарно лечение се използват по-високи дози – от 5 до 10 mg 2–3 пъти на ден. МЕД диазепам за възрастни е 10 mg, а МДД – 60 mg орално. При безсъние се назначава еднократно вечер през няколко дни в доза 5–10 mg. При status epilepticus на възрастни се инжектират съвсем бавно (за 4–5 min) 5 до 10 mg диазепам венозно, разреден с 20–40 ml 40% глюкоза, а в следващите часове – мускулно или под форма на i.v. капкова инфузия. При тетанус 10 mg диазепам се въвеждат венозно с цел отстраняване на спастичното състояние за около 8 h. При деца със спастични парализи на крайниците, дължащи се на увреждане на главния или гръбначния мозък, диазепамът се прилага орално в следните дози: 5–8 год. – 5 mg на ден; 8–14 год. – 5 mg два пъти на ден; над 14 год. – 5 mg 3 пъти на ден. При petit mal и епилептична характеропатия се назначава в ДД 0.1–1 mg/kg орално, разделени в 3 – 4 приема.

Взаимодействия: Алкохолът засилва потискащите ефекти на диазепама върху ЦНС. При комедикация с антидепресанти, общи анестетици, анксиолитици, хипнотици, невролептици, опиоиди, Н1-блокери, антиконвулсанти, клонидиноподобни лекарства и резерпин засилват потискащото действие на диазепама върху дихателния и сърдечно-съдовия център. При необходимост от комбинирано приложение на диазепам с опиоиди се препоръчва диазепамът да бъде прилаган след наркотичния аналгетик и неговта доза да бъде внимателно подбрана. Лекарствата ензимни нхибитори (циметидин, омепразол, ритонавир) намаляват елиминирането на диазепама и могат да засилят неговата токсичност. Лекарствата ензимни индуктори отслабват ефектите на дизепама. Никотинът и аминофилинът оже да ускорят метаболизма на диазепам.

Нежелани реакции: Повишаване серумните нива на чернодробните ензими, хипотензия, брадикардия, левкопения, агранулоцитоза, сънливост, главоболие, световъртеж, атаксия, диазртрия, диплопия, нистагъм, ксеростомия, гадене, запек, задръжка на урина, мускулна слабост, менструални нарушения, колапс, хипотермия, адинамия, уртикария, иктер. Животозастрашаващи НЛР (дихателна депресия, сърдечен арест, хипотензия) се наблюдават в около 2% от случаите при бързо i.v. въвеждане на диазепам. Затова в случай на необходимост интравенозното му инжектиране трябва да се провежда със скорост не по-голяма от 2.5 mg/min. Постинжекционните флебити са по-чести след повторни инжектирания на диазепам и други бензодиазепини. Предотвратяването им изисква непосредствено след инжектиране на препарата през същата игла, но с друга спринцовка във вената, бързо (bolus) да се въвежда по 50 ml физиологичен разтвор след всяка апликация. При интараартериално приложение бензодиазепините могат да предизвикат артериален спазъм и гангрена.

Противопоказания: Повишена чувствителност към диазепам, други бензодиазепини или някоя от съставките на продукта, mysasthenia gravis, тежка дихателна недостатъчност, синдром на сънна апнея, новородени (ампулите съдържат бензилов алкохол), маниакални състояния на тревожност, дължаща се на депресия, хронични психози, тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност.
LORAZEPAM (Rec. INN)

  • Ativan* – инжекционен разтвор 0,2% в ампули по 1 и 10 ml; таблетки по 0,5, 1 и 2 mg.

  • Tavor Expidet® (Wyeth Lederle Pharma GmbH) – таблетки по 1 и 25 mg (оп. по 10, 20 и 50 бр.).

Фармакокинетика. Има бърза резорбция след орално и i.m. приложожение. С плазмените протеини се свързва в знaчителна степен (около 85%). Плазменият полуживот на лоразепама при новородени е 40,2 h, подрастващи – 10,5 h и възрастни – 12,9 h. Лоразепамът се екскретира предимно с урината. При увредена бъбречна функция неговият полуживот се удължава от 20 до 70 h.

Фармакодинамика. Лоразепамът е бензодиазепинов анксиолитик. Той потиска лимбичната система и ретикуларната формация чрез стимулиране на ГАМК-ергичната медиация. Има анксиолитичен, антиепилептичен и еухипнотичен ефект.

Показания: Възбуда, за премедикация, като адювант при повръщане; безсъние, психогенна кататония; парциални гърчове, епилептичен статус.

Бременност и лактация. Лоразепамът преминава диаплацентарно. Приложен около времето на разкритие, той предизвиква респираторна депресия и хипотония у новороденото. Екскретира се с майчиното мляко.

Рискова категория за бременност: D.

Рискова категория за кърмене: L3.

Приложение. ДД, предизвикваща седация у възрастни, обикновено варира от 2 до 6 mg. Тя се разделя на 2 до 3 еднократни дози. При безсъние на възрастни пациенти се назанчава интермитетно в доза 2 до 4 mg вечер. Сънят настъпва след 20 до 30 min и продължава 6 до 8 h. При повръщане се предписва орално или венозно в доза от 0,5 до 2 mg. Тази доза може да се повтори през 4–6 h. За премедикация лоразепамът се инжектира най-често мускулно 2 h преди опрерацията в доза 50 mcg/kg (но не повече от 4 mg).

При status epilepticus на възрастни пациенти препаратът се инжектира бавно (в продължение на 3–5 min) венозно в доза 4 mg. При необходимост същата доза може да се повтори след 15 min. Сумарната доза не трябва да превишава 8 mg i.v. Преди i.v. инжектиране лоразепамът се разрежда с равен обем физиологичен разтвор.



Взаимодействия. Действието на лоразепа отслабва при едновременно приложение със стероидни контрацептиви, леводопа и при тютюнопушене. Неговата токсичност се засилва при консумация на алкохол и/или употреба МАО инхибитори и на лекарства, потискащи ЦНС.

Предупреждения. Лоразепамът трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с увреждане на бъбречната или чернодробната функция, органични мозъчни заболявания, myasthenia gravis, болест на Parkinson.

Нежелани реакции: Тахикардия, болки в гърдите, сънливост, объркване, атаксия, амнезия, размазан говор, парадоксална възбуда, главоболие, депресия, отпадналост, понякога безсъние, обриви, отслабване на либидото, ксеростомия, запек или диария, гадене, повръщащне, промени в апетита, дизатрия, замъглено виждане, диафореза.

Противопоказания: Повишена чувствителност към препарата или други бензодиазепини; предшестващи депресии, тесноъгълна глаукома, тежка хипотензия, тежка неовладяна болка.
NITRAZEPAM (вж. гл. 2.2.1.1)
2.3.5. Барбитурати
PHENOBARBITAL (Rec. INN)

ATC: N03AA02.

  • Phenobarbital-Milve® (Фармацевтични заводи “Милве”)  таблетки 15 mg (оп. 30 бр.) и 100 mg (оп. 20 бр.).

  • Phenobarbital Sopharma® (Sopharma AD)  инжекционен разтвор 200 mg/2 ml (оп. по 10 и 100 бр.).

Фармакокинетика. Фенобарбиталът е слаба киселина с рКa 7,2. Има орална бионаличност >90%, СПП 513%, t1/2 96 h, уринна екскреция в непроменен вид 245% и ТПК от 10 до 25 mcg/ml.

Фармакодинамика: Фенобарбиталът има седативно (в ниски дози), сънотворно и противогърчово действие. Засилва хиперполяризиращото действие на GABA върху съответните рецептори и повишава тяхната чувствителност. Удължава фазата на бавния сън, на което се дължат неприятните прояви след събуждане. В терапевтични дози предизвиква десинхронизация на коровата биоелектрична активност. Освен с облекчаване на ГАМК-ергичната медиация противогърчовият ефект на фенобарбитала е свързан и с понижаване възбудимостта на невроналната мембрана (мембраностабилизиращо действие), което води до потискане разпространението на възбудната вълна от епилептогенното огнище към съседните зони на мозъка.

Рисковa категория за бременност: D.

Показания/приложение. Като препарат с продължителен сънотворен ефект фенобарбиталът е подходящ главно при старчески тип безсъние. Приема се орално от 50 до 150 mg еднократно вечер. Сънят настъпва след 6090 min и продължава 69 h. Като седативно и слабо спазмолитично средство фенобарбиталът се прилага в ниски дози от 10 до 20 mg 23 пъти на ден на възрастни. В тези случаи се комбинира с папаверин, атропин и др. За лечение на епилепсия, протичаща с големи припадъци на възрастни се прилага орално отначало по 50 mg/12 h. На малки деца се назначава от 3 до 5 mg/kg p.o. Дозата постепенно се повишава до прекратяване на припадъците. ТПК, с която се постига контрол на гърчовете, е от 10 до 25 mcg/ml при възрастни и 15 mcg/ml при деца. Лечението е продължително. Спиране на приемането на препарата се извършва постепенно. МЕД фенобарбитал за възрастни200 mg орално и МДД500 mg орално. При grand mal, status epilepticus и тетанус фенобарбиталът се инжектира мускулно или бавно венозно (за 1015 min) в доза 100 до 200 mg 13 пъти на ден на възрастни. МДД фенобарбитал за възрастни i.v. при status epilepticus е 600 mg. При status epilepticis на деца фенобарбиталът се въвежда бавно i.v. в ДД 1020 mg/kg, ПД е 16 mg/kg. Фенобарбиталът се използва още при церебрално и ацетонемично повръщане у деца и хипербилирубинемия у новородени (поради индуциращото му влияние върху монооксигеназите в купферовите чернодробни клетки).

Взаимодействия. Като мощен ензимен индуктор повлиява ефектите на много лекарства (кумаринови антикоагуланти, морфиномиметиците, трициклични антидепресанти, витамин D, фенотиазинови невролептици, рифамицини, тетрациклини). Фенобарбиталът действа потискащо върху възходящата активираща система на ретикуларната формация и потенцира ефектите на общите анестетици, морфиномиметиците, невролептиците, анксиолитиците, алкохола.

Нежелани реакции: Сънливост, световъртеж, главоболие и др. Тези НЛР зачестяват, ако ДД при възрастни превиши 450 mg. Във високи дози препаратът може да позитивира лъжливо реакцията на Васерман и реакцията за установяване на антитела срещу ядрени фактори. Подобно на лечението с други барбитурати, обикновено след двуседмичен курс с фенобарбитал се развива привикване. При терапия, продължаваща с месеци, понякога се развива психическа и физическа зависимост, рахит (при деца), остеомалация (при възрастни), мегалобластна анемия. Описан е барбитуров абстинентен синдром у новородени, чиито майки са лекувани с барбитурати по време на бременността. Във връзка с дългия си плазмен полуживот фенобарбиталът кумулира особено при нарушение на чернодробната и бъбречната функция. При плазмени концентрации над 30 mcg/ml се развива остро отравяне. При концентрации над 65 g/ml пациентът е в кома, но със запазени безусловни рефлекси. Концентрации на фенобарбитал над 100 mcg/ml съответстват на паралитичния стадии на наркоза (кома без рефлексна дейност). Алкализирането на урината и предизвикването на форсирана диуреза с манитол или фуроземид улесняват и усилват неговата екскреция. Приложен през първите три гестационни месеца, фенобарбиатлът може да прояви дисморфогенен ефект. Използването му около вероятния термин на раждането или по време на самото раждане нерядко е причина за раждане на деца в депресивно състояние, апнея или хеморагична диатеза.

Противопоказания: Тежки заболявания на черния дроб и/или бъбреците, консумация на алкохол, бременност, лактация, кормуване по време на действието на препарата.
2.3.6. Сукцинимиди
ETHOSUXIMIDE (Rec. INN)

ATC: N03AD01.

  • Suxilep® (Schering AG) – капсули 250 mg (оп. 120 бр.).

Фармакокинетика. Има t1/2 458 h, ТПК от 40 до 0 mcg/ml и уринна екскреция в непроменен вид 2515%. Не се свързва с плазмените протеини.

Фармакодинамика. Анитиепилептичната активност на етосуксимида вероятно се дължи на потискане на калциевия инфлукс и ГАМК-трансаминазата в ЦНС.

Показания: Petit mal. Няма ефект при grand mal, но и не го провокира. При смесена форма на епилепсия се комбинира с барбитурати или хидантоини.

Рисковa категория за бременност: C.

Рискова категория за кърмене: L4.

Приложение. Лечението започва с 250 mg 12 пъти на ден. При необходимост ДД при възрастни може да достигне 2 g p.o. При petit mal началната ДД за деца под 6 г. е 125 mg/12 h орално, разделена в два приема; над 6 г.250 mg/12 h. При необходимост дозата може да се повишава с 125 mg през 5 дни. При деца ДД етосуксимид варира от 20 до 60 mg/kg орално, разделена на два приема.

Нежелани реакции: Анорексия, повръщане, атаксия, главоболие, сънливост, световъртеж, потискане на левкопоезата, остри психози.

Противопоказания: Бъбречна и чернодробна недостатъчност, болести на кръвта.
2.3.7. Пиролидини


Каталог: files -> DIR%204
DIR%204 -> Закона за лечебните растения
DIR%204 -> По-често използвани съкращения1
DIR%204 -> Водещ: д-р Е. Милев, Мед факултет Варна
DIR%204 -> Водещ: д-р Е. Милев, Мед факултет Варна
DIR%204 -> Хомеопатична селекция доц д-р Р. Радев, доц д-р Ив. Ламбев (2015) Хомеопатията
DIR%204 -> Класификация на основните лекарства и списък на разрешените за употреба у нас лекарствени продукти
DIR%204 -> Лекарства за лечение на невро-дегенеративни заболявания1 Антипаркинсонови лекарства
DIR%204 -> Справочник VII издание. Под ред на Ив. Ламбев. Медицинско издателство „арсо, София
DIR%204 -> Профилактично пред- и следоперативно приложение на антибактериални лекарства1
DIR%204 -> Лекарства с определена рискова категория за кърмене


Сподели с приятели:
  1   2




©obuch.info 2024
отнасят до администрацията

    Начална страница