2018 г. I. Дефиниция



Дата24.10.2018
Размер314.47 Kb.




2018 г.

I. Дефиниция
Псориатичният артрит е възпалителна артропатия, обикновено асоциирана с псориазис (Пс). Заболяването принадлежи към групата на серонегативните спондилоартропатии (СпА), която включва още анкилозиращ спондилит (АС), реактивен артрит, артрит при болест на Crohn или хроничен улцерозен колит, увеит, недиференцирания спондилоартрит и ювенилните форми (фиг.1). Всички тези нозологични единици имат сходни клинични, лабораторни и радиографски особености - при тях могат да се наблюдават ентезит, дактилит и засягане на аксиалния скелет, има характерно разпределение и специфични промени в засегнатите стави, съществува връзка с HLA-B27. СпА обикновено са серонегативни по отношение на ревматоиден фактор, откъдето произлиза и тяхното наименование.

Фиг. 1. Спектър на спондилоартропатиите




II. Епидемиология
Болестността и заболеваемостта на ПсА варират широко в зависимост от различните изследвания и най-вече от разпространението на псориазиса. Последният засяга средно 2% от населението, като този процент варира от 0% в Западна Африка до 5-10% в Норвегия и Русия. Сред пациентите с псориазис, артрит развиват между 7 и 42%. Според различни епидемиологични проучвания, болестността се движи между 1/100 000 и 420/100 000 (медиана 180), а заболеваемостта от 0.1 до 23.1/100 000 годишно (медиана 6.6/100 000).

ПсА се среща най-вече сред бялата раса, а половото разпределение е 1:1 с изключение на някои подгрупи пациенти. Жените например по-често страдат от симетричен полиартрит, наподобяващ този при ревматоиден артрит (РА). Сред пациентите с предимно спондилит, съотношението мъже към жени е около 3:1.

Заболяването може да дебютира по всяко време, но най-често между 20 и 50-годишна възраст, като обикновено кожното засягане предхожда ставното. В по-редки случаи те съвпадат или артритът предхожда кожните прояви
III. Клинични прояви


  1. Поражения на ОДА

Ангажирането на ОДА е многообразно и с различна интензивност на клиничните прояви (поражения) – от минимални симптоми (скованост, болка), до висока болестна активност.

1.1. Артрит / артропатия / спондилит - клинични форми:

  • Артрит/артропатия на дистални интерфалангеални стави (наи-често малки стави на пръсти на ръце и стъпала, типично асиметричен) - 55-70%

  • Асиметричен олигоартрит (засягат се стави на всички крайници) – 30-50%

  • Симетричен полиартрит (клинично подобен на РА) – 15-70%

  • Спондилит (с/без сакроилиит и с/без поражение на периферните стави) - 5-33%

  • Инвалидизиращ (мутилиращ) артрит – 3-5%.

В практиката тази класификация е от ограничено значение, тъй като често се наблюдава припокриване между различните категории и промяна на типа ставно ангажиране с времето. Може да се използва и следната по-удобна класификация:


  1. Полиартрит (>5 стави)

  2. Олигоартрит (1-4 стави)

  3. Спондилит – при предимно аксиално засягане


1.2. Други прояви от ОДА

    • ентезопатия/ентезит - възпаление на инсерцията към костта на сухожилие/лигамент/ставна капсула (напр. Ахилесово сухожилие, плантарна фасция) – 20-40% от болните;

    • теносиновит

    • дактилит (до 35% от болните).




        1. Клинични симптоми от кожа и нокти

2.1. Кожен псориазис - форми:

  • плаката – еритематозни псориатични плаки с, обичайно, фино залющване, придаващо седефен цвят на плаката

  • гутата – гутатен псориазис

  • пустулоза – плаки с нагнояване

  • еритродермия (обичайно не се комбинира с артрит).

Пс може да се локализира по кожата на цялото тяло. Оглеждат се окосмената част на главата (Пс често погрешно е смятан за пърхут), перинеума, интерглутеалната цепка, областта на пъпа и др.


2.2. Нокътни промени (понякога единствена проява на Пс, по-чести при пациентите с ПсА спрямо тези само с Пс):

  • линии на Beau,

  • левконихия,

  • онихолиза,

  • жълтеникаво-розовото петнисто обезцветяване („oil-drop“ sign),

  • поднокътна хиперкератоза,

  • сплинтер хеморагии,

  • петниста лунула,

  • напречна набраздяване,

  • ронене на нокътя,

  • точковидни депресии.

  1. Извънставни прояви - симптоми от други органи и системи

При ПсА могат да се наблюдават следните извънставни прояви:

3.1. Очно засягане - наблюдава се при 30% от пациентите:

  • конюнктивит (в 20%),

  • остър преден увеит (при 7%) – като при 43% от тях се открива сакроилиит.

    1. Сърдечни увреждания.

    2. Бъбречни увреждания.

    3. Възпалителни чревни поражения.

    4. Лимфедем на горни и долни крайници.

    5. Припокриващи заболявания – напр. синдром на SAPHO.


III. Псориатичен артрит диагноза


  1. Скрининг-въпросници

Кожните и нокътните поражения обичайно предхождат клиничната изява на артрита, поради което в световен мащаб дерматолозите са на предните линии за скрининг на ПсА. Затова голям процент от въпросниците за скрининг на ПсА са разработени и валидирани за ползване от контигента пациенти насочвани за консултация към тях - Торонто скринингов въпросник за ПсА (ToPAS, Toronto Psoriatic Arthritis Screen), епидемиологичен посриазис- скринингов въпросник (PEST, Psoriasis Epidemiology Screening Tool), въпросник за скриниране и оценка на ПсА (PASE, Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation), PASQ,/ Patient safety and quality of care/ както и въпросник за скрининг за ранен артрит при пациенти с Пс (EARP, Early ARthritis for Psoriatic patients). Въпросниците отдиференцират с относително добра чувствителност и специфичност болните с ПсА в голямата група на пациенти с Пс.
Приблизително 70% от болните с Пс биха оценили здравето си с помощта на въпросник, а половината от тях биха се доверили на оценката и биха се консултирали с ревматолог при положителен резултат. Процентът на новодиагностицираните въз основа на тази стратерия нараства пропорционално на броя въпросници с положителен резултат: при един - 19.1%, два - 34.0%, и три въпросника - 46.8%. Въпросниците за самооценка са лесноизпълним и достъпен за рутинната практика тест.
Няма изработени диагностични критерии за ПсА. В клиничната практика често се използват т.нар CASPAR класификационни критерии (табл.1)

Табл.1. CASPAR класификационни критерии за псориатичен артрит



Възпалително ставно заболяване (стави, гръбнак, ентези)

+ поне 3 точки от следните характеристики:

  • Псориазис (2 точки), лична анамнеза за псориазис (1 точка), фамилна анамнеза за псориазис (1 точка).




  • Типична дистрофия на ноктите (1 точка): онихолиза, точковидни депресии, хиперкератоза.




  • Отрицателен ревматоиден фактор (1 точка): предпочита се по методите ELISA или нефелометрия.




  • Дактилит (1 точка): наличие на дактилит в момента или предходен епизод, документиран от ревматолог.




  • Периставно костно формиране (1 точка): на рентгенографиите на длани и стъпала.

CASPAR-критериите откриват болните с ПсА с 98.7% специфичност и 91.4% чувствителност (по-добри са и по двата показателя в сравнение с преди използваните критерии на Мол и Райт). CASPAR-критериите са валидирани и за пациенти с ранен ПсA (времетраене на симптомите < 24 месеца).



  1. Лабораторни показатели

Няма утвърдени ПсА-специфични лабораторни диагностични тестове оценяващи активност. Много често при активно заболяване се повишават провъзпалителните показатели като скорост н утаяване на еритроцитите (СУЕ) и C-реактивен протеин (CRP), особено при полиартикуларно засягане. Може да се наблюдава анемия. Положителен ревматоиден фактор е докладван при 5-10% от пациентите, положителни антитела срещу циклични цитрулинирани пептиди (анти-ССР) – при 6-10% [35-38], антинуклеарни антитела – при 10-14%. Позитивитетът за HLA-B27 се свързва с аксиално засягане се движи около 50-60%.



  1. Образни изследвания

3.1. Конвенционално рентгенографско изследване

Рентгенографската находка може да подпомогне разграничаването на ПсА от други олиго-/полиартрити (но късно в еволюцията на ПсА). Асиметричният олигоартрит и симетричният полиартрит обичайно протичат с картината на леко до умерено агресивен ерозивен артрит (клинични варианти на ПсА). Ранните костни ерозии са разположени маргинално на ставния хрущял – следователно в началните стадии хиалинния хрущял е съхранен (подобно на РА липсва стеснение на ставната цепка). Напредналите промени са с по-голяма специфичност. Някои късни в еволюцията на ПсА рентгенографски находки насочват към диагнозата:



  • деформация „рencil-in-cup“ („молив в предпазител “),

  • мутилиращ (инвалидизиращ) артрит – значима костна деструкция; най-често тежки деформации по типа „молив в предпазител“, които могат да са и множествени, с оформяне на т. нар. „телескопични пръсти“,

  • стесняване на ставното пространство в областта на интерфалангеалните стави (ИФС), евентуално с анкилоза,

  • „разширяване” на ставното пространство в областта на ИФС в резултат на деструкция,

  • периостити („мъхести“, с разрехавяване на периостта),

  • двустранен, асиметричен, вретеновиден оток на меките тъкани, едностранен или асиметричен сакроилиит,

  • в областта на гръбначния стълб:

    • големи, немаргинални, едностранни, асиметрични синдесмофити (понякога оформящи междупрешленни костни мостове’) в шиен, гръден или поясен отдел на гръбначния стълб; често се наблюдава непоследователно ангажиране на сегментите му,

    • по-фини, вертикални и симетрични синдесмофити паралелно със симетричен сакроилиит (вариант рентгенологично неразличим от засягането при АС).

3.2. Компютърно-томографско изследване на ОДА (КТ)

КТ е значително по-чувсвителна от рутинната рентгенография. Предоставя по-детайлна информация от нея, а е с по-достъпна цена (от МРТ). Не предоставя данни за наличие/липса на костно-мозъчен едем и е в значителна степен лъченатоварващо.



3.3. Магнитно резонансна томография (МРТ)

МРТ е чувствителна за откриването сакроилиит, ентезит и/или ерозии. При използването на контраст (гадолиний) чувствителността й се повишава. Може да докаже възпаление на малките стави на ръцете, с участие на колатералните ставни връзки и меките тъкани около ставната капсула.



3.4. Ултразвуково изследване на стави

Навлезе рутинно в клиничната практика – достъпно е за изпълнение (обучени кадри и съвременна техника), не висока цена, добра възпроизводимост и бързина на реализиране. Високо информативна методика за наличие на синовит, теносиновит и ентезит/инсерционит, предоставя детайлна информация за костния контур.



IV. Активност, тежест, критерии за ниска болестна активност и ремисия

Използват се някои от индексите, утвърдени за ревматоиден артрит и аксиален спондилоартрит, както и ПсА – специфични индекси (табл.2)



Табл. 2. Клинични инструменти за оценка на активността на ПсА

Периферен артрит

Спондилит

Дактилит

Ентезит

Кожа и нокти

АКТИВНОСТ

Индекси и точкови системи за окенка на активността

  • DAPSA (Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis)

  • DAS28 (Disease Activity Score 28)




  • BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

  • ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score)

  • LDI (Leeds Dactylitis Index)

  • Брой оточни пръсти

  • LEI (Leeds Enthesitis index)

  • PASI (Psoriasis Area Severity Index)

  • BSA (Body Surface Area)

  • mNAPSI (Modified Nail Psoriasis Severity Index

Композитни индекси за активност

  • Composite Psoriatic Disease Activity Index (CPDAI)

  • Psoriatic Arthritis Disease Activity Score (PASDAS)

Пациентски въпросници и скали

  • Оценка на болката чрез 100-мм визуална аналогова скала (VAS)

  • Глобална оценка на пациента за болестната активност чрез 100-мм VAS

  • Health assessment questionnaire disability index (HAQ-DI)

  • Dermatology Quality of Life Index (DLQI)

  • Psoriatic Arthritis Quality of Life (PsAQoL)

Критерии за ремисия и ниска болестна активност

Минимална болестна активност (MDA)

(трябва да бъдат изпълнени поне 5 от следните 7 критерии:)

  • брой на болезнените стави ≤1,

  • брой на оточните стави ≤1;

  • PASI≤1 или BSA≤3;

  • Оценка на болката от пациента по VAS ≤15; Оценка на глобалната активност на заболяването от пациента ≤ 20,

  • HAQ ≤0.5,

  • болезнени ентезни точки ≤1.




DAPSA

  • ремисия при DAPSA ≤4;

  • ниска болестна активност при DAPSA >4 и ≤14


CPDAI

  • Ремисия: ≤ 2


ASDAS

  • неактивна болест: <1.3

  • ниска болестна активност: <2.1


DAS 28

Ritchlin и сътр. (2009) предлагат следните критерии за оценка на тежестта на заболяването, представени в табл. 3:

Табл. 3. Оценка на тежестта на ПсА.

QoL – качество на живот; BSA – Body Surface Area; PASI – Psoriasis Activity Severity Index; DLQI - Dermatology Life Quality Index; BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index


V. Лечение на ПсА

Лечението на ПсА е нефармакологично и фармакологично. Към нефармакологичното лечение се отнасят физиотерапията, хирургичната интервенция когнитивно-поведенческата терапия, а към фармакологичното: лечението с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), кортикостероиди, болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ). Най-общо БМАРЛ могат да бъдат разделени в 3 основни групи: конвенционални синтетични БМАРЛ; биологични БМАРЛ; таргетирани синтетични БМАРЛ (тсБМАРЛ) – като инхибитори на фосфодиестеразата или JAK- инхибитори.

Последните препоръки (EULAR, 2015) за лечение на ПсА са положени в основата на Алгоритъма за повединие при пациенти с ПсА (фиг. 2).

В зависимост от прогностичните фактори при конкретния пациент се стартира с НСПВС/локални кортикостероиди или метотрексат, като при неовладяване на възпалителния процес в съображение влизат бБМАРЛ и тсБМАРЛ.






Фиг. 2. Алгоритъм за лечение на ПсА. [Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, et al European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 07 December 2015. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208337]


НСПВС – нестероидни противовъзпалителни средства; MTX – метотрексат; SSZ – сулфасалазин; LEF – лефлуномид; CsA – циклоспорин А;

Активна болест: една или повече болезнени и оточни стави, ентезит, дактилит, възпалителна болка в гърба.

Неблагоприятни прогностични фактори: 5 или повече болезнени и оточни стави, радиографско увреждане, повишени провъзпалителни показатели, извънставни прояви, особено дактилит.
Общи принции при лечение на ПсА на ЕULAR/БДР

А. ПсА е хетерогенно и потенциално тежко заболяване, което изисква мултидисциплинарно лечение.

Б. Лечението на пациентите с ПсА трябва да се провежда по най-висок стандарт и да се базира на споделени решения между ревматолог и пациент.

В. Мускулоскелетните прояви на болестта трябва да се лекуват от ревматолог, а при клинично значимо кожно заболяване в лечението трябва да се включи дерматолог.

Д. Първичната цел при лечението на пациентите с ПсА е подобряване на здраве-обусловеното качество на живот чрез контрол на симптомите, превенция на структурното увреждане, нормализиране на физическата и социалната функция; редукцията на възпалението е важен компонент за постигане на тези цели.

Е. При лечение на пациентите с ПсА трябва да се имат предвид извънставните манифестации, метаболитният синдром, сърдечно-съдовите заболявания и др.
Препоръки за лечение на ПсА на БДР,

базирани на препоръките на EULAR от 2015 г.


  1. Лечението трябва да се цели към ремисия или минимална/ниска болестна активност чрез редовно наблюдение и нагаждане на терапията.

Ремисията се дефинира като липса на клинични и лабораторни данни за възпаление на ставите, липса на ентезит и дактилит. Могат да се използват критериите за ремисия и ниска болестна активност по DAPSA, особено при пациентите с предимно ставен компонент, и ASDAS при пациенти с предимно аксиално засягане. При някои пациенти стриктната ремисия е трудна за постигане и може да се използва минимална болестна активност (MDA), която включва мускулоскелетни и кожни показатели. Пациентите, постигнали MDA, имат редукция на структурното увреждане. Пациентите с активна болест трябва да се проследяват на 1- до 3-месечен интервал.


  1. При пациентите с ПсА, НСПВС могат да се използват за облекчение на мускулоскелетните оплаквания.

НСПВС са ефикасни при ставните симптоми, особено при леко заболяване, но нямат ефект върху кожното засягане. Не трябва да са единствената терапия, ако се изисква продължителност > 3 месеца.


  1. При пациенти с периферен артрит, особено при много подути стави, структурно увреждане, наличие на възпаление, високи СУЕ и С-реактивен протеин, могат да се имат предвид ксБМАРЛ, като МТХ е за предпочитание при тези със значимо кожно ангажиране.

Пациентите с периферен артрит и лоши прогностични фактори трябва веднага да бъдат включени на ксБМАРЛ. МТХ се препоръчва като препарат на пръв избор от тази група. Целева доза 15-25 мг подкожно или перорално с суплементация с фолиева киселина.




  1. Локалните ГКС инжекции трябва да се имат предвид като спомагателна терапия при ПсА. Системните КС могат да се използват с повишено внимание и в минимална ефективна доза.

Локалните КС имат значение при пациентите с олиго/моноартрит, както при дактилит и ентезит. Страхът от реактивация на Пс при употреба на системни КС като цяло не се оправдава от клиничната практика, но трябва да се избягва дългосрочната употреба на КС.


  1. При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ препарат, трябва да се започне терапия с бБМАРЛ.

Анти-TNFα, IL-12/23 и IL-17A са ефективни при переферен артрит. Най-дългосрочнен опит и добре установено съотношение полза/риск има с анти-TNFα групата. Всички анти-TNFα са ефективни при ПсА. Препоръчва се продължаване на съпътстващата терапия с ксБМАРЛ.


  1. При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ, при които не е подходяща употребата на анти-TNF, могат да се имат предвид бБМАРЛ, насочени към IL12/23 или IL-17 сигнализирането.

През последните години бБМАРЛ с нов механизъм на действие – анти-IL 12/13, анти-IL-17, демонстрират клинична ефективност при ПсА.





  1. При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ, при които не е подходяща употребата на бБМАРЛ, може да се имат предвид тсБМАРЛ - напр. PDE-4 инхибитор.

Апремиласт е тсБМАРЛ – инхибитор на PDE-4 и е умерено ефикасен при ПсА. Мястото му е при пациентите, които не постигат терапевтичните цели с ксБМАРЛ и при които бБМАРЛ не са подходящи.


  1. При пациенти с активен ентезит/дактилит и незадоволителен отговор към НСПВС или локални КС, може да се започне терапия с бБМАРЛ Проучвания с анти IL-17, 12/23 сочат, че тези препарати имат сходна на TNF-инхибиторите ефективност върху ентезита и дактилита




  1. При пациенти с предимно аксиална болест, която е активна и не се повлиява достатъчно от НСПВС, може да се започне терапия с бБМАРЛ.




  1. При пациенти с персистираща болестна активност на фона на лечение с инхибитори на TNF- α, IL-17A или с IL12/23, да се обмисли преминаването към друг инхибитор на TNF-α или друг клас медикамент, ако такъв не е бил прилаган преди това.




  1. Инхибитори на TNF-α, IL12/23 или IL-17A се включват в терапевтичната схема при ПсА с много висока активност (с голям брой оточни стави, значима ставна увреда с клинични и лабораторни белези на възпаление и/или клинично значими извънставните прояви, вкл. Пс, обхващащ голям процент от кожната повърхност) дори при болни непровеждали до момента лечение със синтетични БМАРЛ.



  1. При определяне на терапевтичната схема под внимание се взимат и съпътстващите заболявания и фактори свързани с безопасността.

Ефективността на различните фармакологични и нефармакологични средства за лечение на ПсА са обобщени в таблица 4.


Табл. 4. Ефективност на различните фармакологични средства при проявите на ПсА.

Лечение

Артрит

Кожа

Спондилит

Дактилит

Ентезит

НСПВС

Х




Х

Х

Х

Вътреставно/локално приложение на КС

Х







Х

Х

Локално лечение (външно)




Х










Физиотерапия







Х







Псорален UVA/UVB




X










Конвенционални синтетични БМАРЛ (метотрексат, циклоспорин А, сулфасалазин)

Х

Х










Биологични БМАРЛ (инхибитори на TNF a, IL-12/23, IL-17)

X

X

X

X

X

Таргетирани синтентични БМАРЛ – инхибитори на PDE4

X

X

X

X

X

Табл. 5. Критерии на БДР за започване на биологична терапия при ПсА.


Критерии за започване на биологична терапия според БДР

(поне една област от изброените)

Умерен или тежък периферен артрит въпреки терапията с ксБМАРЛ*

  • DAPSA >14 или

  • DAS-28 >3.2

Активна аксиална болест въпреки терапията с НСПВС**

  • ASDAS >2.1 или

  • BASDAI>4

Активен ентезит

  • LEI>3, HAQ-DI>0.5

въпреки провжданата терапия с НСПВС и локални КС**

Активен дактилит

  • >3 пръста и HAQ-DI >0.5 или




  • дактилит с ерозивни промени и/или загуба на функция

въпреки терапията с НСПВС и локални КС**

Тежко кожно поражение въпреки локалната терапия и терапията с ксБМАРЛ.*




  • PASI>10 или

  • BSA>10 или


* поне 3-6 месеца

** поне 1 месец


Фармакологичното лечение - групи лекарствени продукти

1. НСПВС

Селективни циклооксигеназа 2 инхибитори и неселективни НСПВС. Пациентите, лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства, са изложени на повишен риск от сърдечно-съдови и стомашно-чревни НЛР, поради което оценката на полза/риск е задължителна при определяне на терапевтичната схема, както и употребата на гастропротектори. Те не повлияват кожните лезии.



Препарати: diclofenac, aceclofenac, meloxicam, piroxicam, ketoprofen, dexketoprofen, celecoxib, etoricoxib, naproxen, etodolac и др.

2. Глюкокортикоиди

При лечение на моно- и олигоартикуларна форма, ентезит или дактилит, като допълваща терапия се препоръчва локално приложение на КС. Системното приложение на КС се избягва. Макар и рядко се налага такова лечение – в тези случаи се предпочитат ниски ежедневни дози (до 15 мг преднизолон-еквивалент, или 2-3 таблетки дневно).



Препарати: methylprednisolone, prednisolone, bethamethasone, dexamethasone, triamcinolone и др.

3. Ковенционални синтетични БМАРЛ

Конвенционалните синтетични БМАРЛ са:



  • Метотрексат (МТХ) methotrexate - доза 15-30 мг ведвъж седмично,

  • Сулфасалазин (SSZ) sulfasalazine – доза 2-3 г/дневно,

  • Циклоспорин А (CsA) cyclosporine A (официално регистриран само за пациенти с Пс) – доза 2.5-5 мг/кг тегло/дн,

  • Лефлуномид (LEF) leflunomid – 10-20 мг/дн.

Най-често прилаганият имуномодулиращ медикамент за лечение на ПсА към момента е МТХ. Сравнен със SSZ и LEF, МТХ се приема по-дълго (по-добър комплайънс) от болните. МТХ се препоръчва за пациенти с активен ПсА. Въпреки това доказателствата за неговата ефективност са ограничени. По данни от клинични проучвания MTX не модифицира хода на болестта, а само гранично повлиява ставите и кожни симптоми (възможно е да е следствие на недостатъчната агресивност при повишаване на дозата на МТХ в тях). Комплексна оценка на ефективността на МТХ за лечение на болните с ПсА не може да бъде дадена, но МТХ остава най-често прилаганото синтетично средство.

4. Таргет-насочени синтетични БМАРЛ

  • Инхибитори на JAK

Те са инхибитори на вътреклетъчното предаване на провъзпалителния сигнал пренесен от една до друга клетка с помощта на различни цитокини за перорално приложение.

Препарати: Tofacitinib (Xeljanz). Одобрен е за лечение на ПсА от FDA в доза 2х5 мг/дн.

  • Инхибитори на фосфодиестераза 4 (PDE4)

Те мoдулират метаболизма на цикличния аденозин монофосфат. В клетките на възпалението тази модулация води до понижен синтез на провъзпалителни цитокини (TNF-α, IL-17 и IL–23) и увеличаване на противовъзпалителните медиатори (IL-10).

Препарати: Apremilast (Otezla). Одобрен е за лечение на ПсА. Стартова доза 10 мг сутрин с постепенно ескалиране до 2х30 мг/дн.

  1. Биологични БМАРЛ

Трите класа биологични агенти TNFi, IL-12/23i и IL-17i са реимбурсирани от НЗОК с ниво на заплащане в приложение 1 от 75%. Необходими изследвания при започване на лечението с биологични агенти са: СУЕ, С-реактивен протеин, ПКК, биохимия с чернодробни ензими, HLA-B27, тест QuantiFeron TB или проба на Mantoux, рентгенография на бели дробове, рентгенография на засегнати стави, DAS-28, BASDAI или ASDAS, в зависимост от фенотипа удостоверяващи болестна активност.

5.1. TNF-инхибитори: адалимумаб, етанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, цертолизумаб (Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Certolizumab)

TNF-α е ключов цитокин в патогенезата на ПсА: индуцира синтез на провъзпалителни цитокини; стимулира експресия на адхезионни молекули върху повърхността на ендотелни и други клетки; повишава синтеза на матриксни металопротеинази; потиска синтеза на протеогликани в ставния хрущял; стимулира остеокластната активност. Инхибирането биологичната ефективност на TNF-α потиска в различна степен всеки един от изброените по-горе ефекти.

Ефикасността на различните TNFi по отношение на мускулно-скелетните прояви е доста сходна, въпреки че няма преки сравнения. Има разлика в ефикасността по отношение на екстра-артикуларните прояви. Моноклоналните антитела (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб) са ефикасни при лечението на ВЧЗ и за предотвратяване на рецидивите на увеита (няма данни за голимумаб), докато етанерцепт показва противоречиви резултати за увеит и липсва ефикасност при ВЧЗ. Etanercept също е по-малко ефикасен за псориатичните кожни лезии отколкото другите TNFi, въпреки че няма директни сравненителни проучвания.



Препарати:

  • Adalimumab (Humira) 40 mg адалимумаб, прилагана през седмица като еднократна доза чрез подкожно инжектиране.

  • Etanercept (Enbrel, Erelzi, Benepali) 25 mg, прилагани два пъти седмично, или 50 mg, прилагани един път седмично чрез подкожно инжектиране.

  • Golimumab (Simponi) 50 mg приложен веднъж месечно, на една и съща дата чрез подкожно инжектиране.

  • Certolizumab pegol (Cimzia) Натоварваща доза: препоръчваната начална доза Cimzia при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмица 0, 2 и 4. Поддържаща доза: след началната доза, препоръчителната поддържаща доза Cimzia при възрастни пациенти 200 mg на всеки 2 седмици или 400 mg на всеки 4 седмици. Единственото биологично средство, одобрено за употреба при бременни и кърмещи жени. Cimzia е единствения пегилиран анти-TNF без Fc фрагмент. Препоръчваната начална доза Cimzia при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмици 0, 2 и 4. След началната доза, препоръчителната поддържаща доза Cimzia при възрастни пациенти с псориатичен артрит е 200 mg на всеки 2 седмици. След като е потвърден клиничен отговор, може да се обмисли алтернативна поддържаща доза от 400 mg на всеки 4 седмици. Cimzia може да се прилага в периода на кърмене. Cimzia трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост.

  • Infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra) – 5mg/kg под формата на интравенозна инфузия в продължение на 2 часа, последвана от допълнителни инфузии от 5mg/kg на 2 и 6 седмица след първата инфузия, след което на всеки 8 седмици.

5.2. IL-12/23 инхибитори

Интерлевкин (IL) -12 и IL-23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген-представящи клетки, например макрофаги и дендритни клетки. И двата цитокина участват в имунни процеси. Интерлевкин (IL)-23 е ключов цитокин в процеса на активиране на Th17 клетки и производството на IL-17 и други про- възпалителни цитокини, а IL-12 - стимулира клетките естествени убийци (NK) и предизвиква диференциацията на CD4 + Т клетките към Т 1 хелперен (Th1) фенотип, т. е. и в Тh1-медиирания възпалителен път. Абнормната регулация на IL-12 и IL-23 се свързва с имунномедиирани болести като псориазис и псориатичен артрит.



Препарати:

  • Ustekinumab (Stelara): първоначална доза от 45 мг, приложена подкожно, последвана от доза от 45 мг 4 седмици по-късно и след това на всеки 12 седмици; участъците с изявен кожен псориазис трябва да се избягват като място за инжектиране (важи като препоръка за всички лекарствени форми за парентерално приложение); за пациенти с телесно тегло > 100 kg първоначалната доза е 90 мг, приложена подкожно, последвана от доза от 90 мг 4 седмици по-късно и след това на всеки 12 седмици; при тези пациенти дозата от 45 мг също е ефикасна, но по-голяма ефикасност има дозата от 90 мг;

5.3. IL-17A инхибитори

IL-17A е проинфламаторен цитокин, който се секретира от различни клетки на вродения и придобития имунитет, основно от Th 17 клетките. IL-17A играе ключова роля в патогенезата на плакатния псориазис, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит и нивата му са повишени в засегнатата от лезии кожа за разлика от незасегнатата кожа при пациенти с плакатен псориазис и в синовиалната тъкан при пациентите с псориатичен артрит. Честотата на произвеждащите IL-17 клетки също така е по-висока в субхондралния костен мозък на фасетните стави при пациенти с анкилозиращ спондилит.



Препарати:

  • Secukinumab (Cosentyx) – прилага се при пациенти с ПсА с умерен до тежък плакатен псориазис или тези, които не са се повлияли адекватно от проведената анти-TNFα терапия. Препоръчителната дневна доза е 300 mg, под формата на подкожна инжекция, като първоначално се прилага насищаща доза на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Всяка доза от 300 mg се прилага като две подкожни инжекции от 150 mg.

При останалите пациенти препоръчителната доза е 150 mg, приложена като подкожна инжекция, като първоначално се прилага насищаща доза на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза.

Пълното преустановяване на бБМАРЛ е свързано с активиране на болестта в голям процент от случаите. Предвид високите разходи при дълготрайна употреба на бБМАРЛ, е подходящо бавното намаляване на биологичния агент при постигане на трайна ремисия. Под понятието “ремисия“ се има предвид неактивно заболяване съгласно MDA, DAS28/DAPSA/ASDAS, а под “трайна“ се има предвид продължителност поне 12 месеца. Принципно намалянето може да се осъществи или чрез редукция на дозата или чрез удължаване на интервалите на приложение. Вторият подход е по-практичен. Теоретично намаляването може да продължи до нула (прекратяване). Такъв опит може да се направи много бавно, при условие, че ремисията е в продължение на достатъчен период от време, след предшестващата стъпка на намаляване.


Специални групи пациенти

    1. Бременност и кърмене

Табл. 6. Насоки за използване на биологични болест-модифициращи антиревматични средства при бременност и кърмене и влиянието им върху фертилитета (базирани на консенсус на EULAR от 2016 г. и КХП на продуктите)






Бременност

Кърмене

Фертилитет

Infliximab

Няма данни за повишена честота на вродени малформации, при необходимост може да бъде продължен до 20 г.с.

Съвместим с кърмене

Предклиничните данни не са достатъчни, за да се направят заключения за влиянието на Infliximab върху фертилитета и общата репродуктивна функция.


Adalimumab

Няма данни за повишена честота на вродени малформации, при необходимост може да бъде продължен до 20 г.с.

Съвместим с кърмене

Не са налични предклинични данни за ефекта на Adalimumab върху фертилитета.


Etanercept

Няма данни за повишена честота на вродени малформации, при необходимост може да бъде продължен до 30-32 г.с.

Съвместим с кърмене

Липсват предклинични данни за пери- и постнаталната токсичност на Etanercept и за ефектите му върху фертилитета и репродуктивната способност.

Certolizumab pegol

Няма данни за повишена честота на вродени малформации, при необходимост може да бъде продължен през цялата бременност.

Съвместим с кърмене

При клинично изпитване, оценяващо ефекта на Certolizumab pegol върху качествените параметри на спермата, 20 здрави мъже са били рандомизирани да получават подкожно единична доза от 400 mg Certolizumab pegol или плацебо. По време на 14-седмичното проследяване не са наблюдавани ефекти на Certolizumab pegol върху качествените параметри на семенната течност, в сравнение с плацебо.


Golimumab

Няма данни за повишена честота на вродени малформации; поради оскъдните данни, при необходимост от биологична терапия, се препоръчва алтернатвен препарат.

Съвместим с кърмене

Не са провеждани проучвания с Golimumab върху фертилитета при животни. Проучване при мишки, с използване на аналогично антитяло, което избирателно инхибира функционалната активност на мишия TNFα, не показва значими ефекти върху фертилитета.


Ustekinumab

Няма данни за повишена честота на вродени малформации; поради оскъдните данни, при необходимост от биологична терапия, се препоръчва алтернатвен препарат.

Недостатъчно данни, кърменето трябва да се избягва

Ефектът на устекинумаб върху фертилитета при хора не е оценен


Secukinumab

Няма данни за повишена честота на вродени малформации; поради оскъдните данни, при необходимост от биологична терапия, се препоръчва алтернатвен препарат.

Недостатъчно данни, кърменето трябва да се избягва

Ефектът на секукинумаб върху фертилитета при хора не е оценен. Изпитванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на фертилитета.

Кърмачетата, изложени in utero на анти-TNF, IL12/23 и IL-17A препарати през първата половина на бременността, не трябва да бъдат ваксинирани с живи атенюирани ваксини през първите 6 месеца от живота.


2. Ваксинация

Според препоръките на EULAR от 2011 г., пациентите, лекувани с анти-TNF, IL12/23 и IL-17A препарати не трябва да получават живи ваксини. Силно се препоръчва прилагането на антипневмококова и сезонна противогрипна ваксина. Могат да бъдат прилагани ваксини срещу тетанус, хемофилус, менингококи, HPV, VZV, HAV, HBV. За предпочитане е ваксинирането да става при стабилна болест



3. Инфекции

3.1. Хепатит В

Пациентите с хронична хепатит В инфекция (HBsAg+) могат да бъдат лекувани с анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препарати под покритието на антивирусен препрат, стартиран преди, продължен по време и след края на биологичната терапия и консултация с гастроентеролог.

Пациентите с преживяна хепатит В инфекция (HBsAg-/anti-HBc+) могат да бъдат лекувани с анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препарати при проследяване на HBV DNA в серума и консултация с гастроентеролог.

3.2. Хепатит С

Серии случаии сочат, че анти-TNF препаратите са безопасни при хепатит С инфекция, като най-много данни има относно etanercept. Поради въвеждането на нови терапевтични агенти, водещи до излекуване в >90% от случаите, се препоръчва като първа стъпка - лечение на вирусния хепатит, след което да се включи биологична терапия за лечение на ПсА. Препоръчва консултация с гастроентеролог.



3.3. Туберкулоза

Пациентите с активна туберкулоза могат да бъдат лекувани с анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препарати след провеждане на комбинирана антитуберкулозна терапия след консултация и наблюдение от пулмолог.

Пациентите с латентна туберкулоза могат да бъдат лекувани с анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препарати след провеждането на антитуберкулозна профилактика след консултация и наблюдение от пулмолог.

4. Хирургични процедури

Анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препаратите модулират клетъчния имунен отговор и могат да повлияят на защитата на гостоприемника срещу инфекция. Това представлява риск за развитието на постоперативни инфекции и оздравяване на раните при пациентите с ревматологични заболявания, подложени на операция.


Прекъсване на биологичната терапия при предстояща хирургична интервенция

Табл. 7. Насоки за прекъсването на биологичната терапия при предстояща хирургична интервенция



Медикамент

Нисък риск от инфекция

Висок риск от инфекция

Etanercept/Biosimilar

1 седмица

2 седмици

Adalimumab

6 седмици

11 седмици

Infliximab/Biosimilar

4 седмици

7 седмици

Certolozumab

6 седмици

10 седмици

Golimumab

5 седмици

9 седмици

Secukinumab

12 седмици

20 седмици

Ustekinumab

13 седмици

21 седмици


Приложения

Изчисляване на някои индекси за оценка на активността при ПсА

Приложение 1

Изчисляване на DAPSA



  • ремисия при DAPSA ≤4;

  • ниска болестна активност при DAPSA >4 и ≤14;

  • умерена болестна активност при DAPSA >14 и ≤28; и

  • висока болестна активност при DAPSA >28



Приложение 2

Изчисляване на CPDAI



  • ремисия при CPDAI ≤2


Приложение 3

Изчисляване на DAS 28




  • висока болеснтна активност при DAS-28-CRP>5.1;

  • умерена болестна акивност при DAS-28-CRP >3.2 и <5.1;

  • ниска болестна активност при DAS-28-CRP >2.6 и <3.2

  • ремисия при DAS-28-CRP <2.6


Приложение 4

Изчисляване на ASDAS

ASDAS-CRP = 0.12*болка в гърба + 0.06*продължителност на сутр. скованост + 0.11*глобална оценка на пациента + 0.07*болка/подуване на периферни стави + 0.58*LN(CRP (mg/L) +1)




  • неактивна болест: <1.3

  • ниска болестна активност: <2.1

  • висока болестна активност: >2.1 и <3.5

  • много висока болестна активност >3.5


Приложение 5

Leeds Enthesitis Index (LEI)

LEI включва 6 изследвани региона: инсерциите на Ахилесовото сухожилие в калканеуса, медиалните феморални кондили и латералните кондили на хумеруса. Върху ентезите се оказва натиск, достатъчен за побеляване на нокътя на изследващия. На хартиен или ектронен носител се обозначава с 0 или 1 болезнеността на посочените точки, като се получава оценка от 0 до 6.



Приложение 6

Leeds Dactylitis Index (LDI)
Използва се дактилометърът на Leeds. Измерва се обиколката на засегнатите пръсти и обиколката на контралтералните пръсти. Допълнително се оценява болезнеността при стискане на засегнатите пръсти (0-3 или 0-1), като накрая се получава една обща оценка. Крайната оценка за всеки пръст се изчислява по формулата: [{(обиколка на засегнатия пръст/обиколка на колатералния пръст)-1}x100]x оценка на болезнеността (0-3). Необходима е 10% разлика между циркумференциите, за да се дефинира даден пръст с дактилит.



База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница