2018 г. I. Дефиниция

Фиг. 1. Спектър на спондилоартропатиите

ПсА се среща най-вече сред бялата раса, а половото разпределение е 1:1 с изключение на някои подгрупи пациенти. Жените например по-често страдат от симетричен полиартрит, наподобяващ този при ревматоиден артрит (РА). Сред пациентите с предимно спондилит, съотношението мъже към жени е около 3:1.

Заболяването може да дебютира по всяко време, но най-често между 20 и 50-годишна възраст, като обикновено кожното засягане предхожда ставното. В по-редки случаи те съвпадат или артритът предхожда кожните прояви
III. Клинични прояви

1. 
   Поражения на ОДА
   

• 
  Артрит/артропатия на дистални интерфалангеални стави (наи-често малки стави на пръсти на ръце и стъпала, типично асиметричен) - 55-70%
  
• 
  Асиметричен олигоартрит (засягат се стави на всички крайници) – 30-50%
  
• 
  Симетричен полиартрит (клинично подобен на РА) – 15-70%
  
• 
  Спондилит (с/без сакроилиит и с/без поражение на периферните стави) - 5-33%
  
• 
  Инвалидизиращ (мутилиращ) артрит – 3-5%.
  

1. 
   Полиартрит (>5 стави)
   
2. 
   Олигоартрит (1-4 стави)
   
3. 
   Спондилит – при предимно аксиално засягане
   

• 
  ентезопатия/ентезит - възпаление на инсерцията към костта на сухожилие/лигамент/ставна капсула (напр. Ахилесово сухожилие, плантарна фасция) – 20-40% от болните;
  
• 
  теносиновит
  
• 
  дактилит (до 35% от болните).
  

2. 
   Клинични симптоми от кожа и нокти
   

• 
  плаката – еритематозни псориатични плаки с, обичайно, фино залющване, придаващо седефен цвят на плаката
  
• 
  гутата – гутатен псориазис
  
• 
  пустулоза – плаки с нагнояване
  
• 
  еритродермия (обичайно не се комбинира с артрит).
  

Пс може да се локализира по кожата на цялото тяло. Оглеждат се окосмената част на главата (Пс често погрешно е смятан за пърхут), перинеума, интерглутеалната цепка, областта на пъпа и др.

• 
  линии на Beau,
  
• 
  левконихия,
  
• 
  онихолиза,
  
• 
  жълтеникаво-розовото петнисто обезцветяване („oil-drop“ sign),
  
• 
  поднокътна хиперкератоза,
  
• 
  сплинтер хеморагии,
  
• 
  петниста лунула,
  
• 
  напречна набраздяване,
  
• 
  ронене на нокътя,
  
• 
  точковидни депресии.
  

3. 
   Извънставни прояви - симптоми от други органи и системи
   

• 
  конюнктивит (в 20%),
  
• 
  остър преден увеит (при 7%) – като при 43% от тях се открива сакроилиит.
  

0. 
   Сърдечни увреждания.
   
1. 
   Бъбречни увреждания.
   
2. 
   Възпалителни чревни поражения.
   
3. 
   Лимфедем на горни и долни крайници.
   
4. 
   Припокриващи заболявания – напр. синдром на SAPHO.
   

1. 
   Скрининг-въпросници
   

Табл.1. CASPAR класификационни критерии за псориатичен артрит

CASPAR-критериите откриват болните с ПсА с 98.7% специфичност и 91.4% чувствителност (по-добри са и по двата показателя в сравнение с преди използваните критерии на Мол и Райт). CASPAR-критериите са валидирани и за пациенти с ранен ПсA (времетраене на симптомите < 24 месеца).

2. 
   Лабораторни показатели
   

3. 
   Образни изследвания
   

Рентгенографската находка може да подпомогне разграничаването на ПсА от други олиго-/полиартрити (но късно в еволюцията на ПсА). Асиметричният олигоартрит и симетричният полиартрит обичайно протичат с картината на леко до умерено агресивен ерозивен артрит (клинични варианти на ПсА). Ранните костни ерозии са разположени маргинално на ставния хрущял – следователно в началните стадии хиалинния хрущял е съхранен (подобно на РА липсва стеснение на ставната цепка). Напредналите промени са с по-голяма специфичност. Някои късни в еволюцията на ПсА рентгенографски находки насочват към диагнозата:

• 
  деформация „рencil-in-cup“ („молив в предпазител “),
  
• 
  мутилиращ (инвалидизиращ) артрит – значима костна деструкция; най-често тежки деформации по типа „молив в предпазител“, които могат да са и множествени, с оформяне на т. нар. „телескопични пръсти“,
  
• 
  стесняване на ставното пространство в областта на интерфалангеалните стави (ИФС), евентуално с анкилоза,
  
• 
  „разширяване” на ставното пространство в областта на ИФС в резултат на деструкция,
  
• 
  периостити („мъхести“, с разрехавяване на периостта),
  
• 
  двустранен, асиметричен, вретеновиден оток на меките тъкани, едностранен или асиметричен сакроилиит,
  
• 
  в областта на гръбначния стълб:
  

• 
  големи, немаргинални, едностранни, асиметрични синдесмофити (понякога оформящи междупрешленни костни мостове’) в шиен, гръден или поясен отдел на гръбначния стълб; често се наблюдава непоследователно ангажиране на сегментите му,
  
• 
  по-фини, вертикални и симетрични синдесмофити паралелно със симетричен сакроилиит (вариант рентгенологично неразличим от засягането при АС).
  

КТ е значително по-чувсвителна от рутинната рентгенография. Предоставя по-детайлна информация от нея, а е с по-достъпна цена (от МРТ). Не предоставя данни за наличие/липса на костно-мозъчен едем и е в значителна степен лъченатоварващо.

МРТ е чувствителна за откриването сакроилиит, ентезит и/или ерозии. При използването на контраст (гадолиний) чувствителността й се повишава. Може да докаже възпаление на малките стави на ръцете, с участие на колатералните ставни връзки и меките тъкани около ставната капсула.

Навлезе рутинно в клиничната практика – достъпно е за изпълнение (обучени кадри и съвременна техника), не висока цена, добра възпроизводимост и бързина на реализиране. Високо информативна методика за наличие на синовит, теносиновит и ентезит/инсерционит, предоставя детайлна информация за костния контур.

Използват се някои от индексите, утвърдени за ревматоиден артрит и аксиален спондилоартрит, както и ПсА – специфични индекси (табл.2)

Ritchlin и сътр. (2009) предлагат следните критерии за оценка на тежестта на заболяването, представени в табл. 3:

Табл. 3. Оценка на тежестта на ПсА.

QoL – качество на живот; BSA – Body Surface Area; PASI – Psoriasis Activity Severity Index; DLQI - Dermatology Life Quality Index; BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Лечението на ПсА е нефармакологично и фармакологично. Към нефармакологичното лечение се отнасят физиотерапията, хирургичната интервенция когнитивно-поведенческата терапия, а към фармакологичното: лечението с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), кортикостероиди, болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ). Най-общо БМАРЛ могат да бъдат разделени в 3 основни групи: конвенционални синтетични БМАРЛ; биологични БМАРЛ; таргетирани синтетични БМАРЛ (тсБМАРЛ) – като инхибитори на фосфодиестеразата или JAK- инхибитори.

Последните препоръки (EULAR, 2015) за лечение на ПсА са положени в основата на Алгоритъма за повединие при пациенти с ПсА (фиг. 2).

В зависимост от прогностичните фактори при конкретния пациент се стартира с НСПВС/локални кортикостероиди или метотрексат, като при неовладяване на възпалителния процес в съображение влизат бБМАРЛ и тсБМАРЛ.

Фиг. 2. Алгоритъм за лечение на ПсА. [Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, et al European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 07 December 2015. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208337]

1. 
   Лечението трябва да се цели към ремисия или минимална/ниска болестна активност чрез редовно наблюдение и нагаждане на терапията.
   

2. 
   При пациентите с ПсА, НСПВС могат да се използват за облекчение на мускулоскелетните оплаквания.
   

3. 
   При пациенти с периферен артрит, особено при много подути стави, структурно увреждане, наличие на възпаление, високи СУЕ и С-реактивен протеин, могат да се имат предвид ксБМАРЛ, като МТХ е за предпочитание при тези със значимо кожно ангажиране.
   

Пациентите с периферен артрит и лоши прогностични фактори трябва веднага да бъдат включени на ксБМАРЛ. МТХ се препоръчва като препарат на пръв избор от тази група. Целева доза 15-25 мг подкожно или перорално с суплементация с фолиева киселина.

4. 
   Локалните ГКС инжекции трябва да се имат предвид като спомагателна терапия при ПсА. Системните КС могат да се използват с повишено внимание и в минимална ефективна доза.
   

5. 
   При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ препарат, трябва да се започне терапия с бБМАРЛ.
   

6. 
   При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ, при които не е подходяща употребата на анти-TNF, могат да се имат предвид бБМАРЛ, насочени към IL12/23 или IL-17 сигнализирането.
   

През последните години бБМАРЛ с нов механизъм на действие – анти-IL 12/13, анти-IL-17, демонстрират клинична ефективност при ПсА.

7. 
   При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ, при които не е подходяща употребата на бБМАРЛ, може да се имат предвид тсБМАРЛ - напр. PDE-4 инхибитор.
   

8. 
   При пациенти с активен ентезит/дактилит и незадоволителен отговор към НСПВС или локални КС, може да се започне терапия с бБМАРЛ Проучвания с анти IL-17, 12/23 сочат, че тези препарати имат сходна на TNF-инхибиторите ефективност върху ентезита и дактилита
   

9. 
   При пациенти с предимно аксиална болест, която е активна и не се повлиява достатъчно от НСПВС, може да се започне терапия с бБМАРЛ.
   

10. 
    При пациенти с персистираща болестна активност на фона на лечение с инхибитори на TNF- α, IL-17A или с IL12/23, да се обмисли преминаването към друг инхибитор на TNF-α или друг клас медикамент, ако такъв не е бил прилаган преди това.
    

11. 
    Инхибитори на TNF-α, IL12/23 или IL-17A се включват в терапевтичната схема при ПсА с много висока активност (с голям брой оточни стави, значима ставна увреда с клинични и лабораторни белези на възпаление и/или клинично значими извънставните прояви, вкл. Пс, обхващащ голям процент от кожната повърхност) дори при болни непровеждали до момента лечение със синтетични БМАРЛ.
    

12. 
    При определяне на терапевтичната схема под внимание се взимат и съпътстващите заболявания и фактори свързани с безопасността.
    

Ефективността на различните фармакологични и нефармакологични средства за лечение на ПсА са обобщени в таблица 4.

Селективни циклооксигеназа 2 инхибитори и неселективни НСПВС. Пациентите, лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства, са изложени на повишен риск от сърдечно-съдови и стомашно-чревни НЛР, поради което оценката на полза/риск е задължителна при определяне на терапевтичната схема, както и употребата на гастропротектори. Те не повлияват кожните лезии.

При лечение на моно- и олигоартикуларна форма, ентезит или дактилит, като допълваща терапия се препоръчва локално приложение на КС. Системното приложение на КС се избягва. Макар и рядко се налага такова лечение – в тези случаи се предпочитат ниски ежедневни дози (до 15 мг преднизолон-еквивалент, или 2-3 таблетки дневно).

Конвенционалните синтетични БМАРЛ са:

• 
  Метотрексат (МТХ) methotrexate - доза 15-30 мг ведвъж седмично,
  
• 
  Сулфасалазин (SSZ) sulfasalazine – доза 2-3 г/дневно,
  
• 
  Циклоспорин А (CsA) cyclosporine A (официално регистриран само за пациенти с Пс) – доза 2.5-5 мг/кг тегло/дн,
  
• 
  Лефлуномид (LEF) leflunomid – 10-20 мг/дн.
  

• 
  Инхибитори на JAK
  

• 
  Инхибитори на фосфодиестераза 4 (PDE4)
  

5. 
   Биологични БМАРЛ
   

Ефикасността на различните TNFi по отношение на мускулно-скелетните прояви е доста сходна, въпреки че няма преки сравнения. Има разлика в ефикасността по отношение на екстра-артикуларните прояви. Моноклоналните антитела (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб) са ефикасни при лечението на ВЧЗ и за предотвратяване на рецидивите на увеита (няма данни за голимумаб), докато етанерцепт показва противоречиви резултати за увеит и липсва ефикасност при ВЧЗ. Etanercept също е по-малко ефикасен за псориатичните кожни лезии отколкото другите TNFi, въпреки че няма директни сравненителни проучвания.

• 
  Adalimumab (Humira) 40 mg адалимумаб, прилагана през седмица като еднократна доза чрез подкожно инжектиране.
  
• 
  Etanercept (Enbrel, Erelzi, Benepali) 25 mg, прилагани два пъти седмично, или 50 mg, прилагани един път седмично чрез подкожно инжектиране.
  
• 
  Golimumab (Simponi) 50 mg приложен веднъж месечно, на една и съща дата чрез подкожно инжектиране.
  
• 
  Certolizumab pegol (Cimzia) Натоварваща доза: препоръчваната начална доза Cimzia при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмица 0, 2 и 4. Поддържаща доза: след началната доза, препоръчителната поддържаща доза Cimzia при възрастни пациенти 200 mg на всеки 2 седмици или 400 mg на всеки 4 седмици. Единственото биологично средство, одобрено за употреба при бременни и кърмещи жени. Cimzia е единствения пегилиран анти-TNF без Fc фрагмент. Препоръчваната начална доза Cimzia при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмици 0, 2 и 4. След началната доза, препоръчителната поддържаща доза Cimzia при възрастни пациенти с псориатичен артрит е 200 mg на всеки 2 седмици. След като е потвърден клиничен отговор, може да се обмисли алтернативна поддържаща доза от 400 mg на всеки 4 седмици. Cimzia може да се прилага в периода на кърмене. Cimzia трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост.
  
• 
  Infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra) – 5mg/kg под формата на интравенозна инфузия в продължение на 2 часа, последвана от допълнителни инфузии от 5mg/kg на 2 и 6 седмица след първата инфузия, след което на всеки 8 седмици.
  

Интерлевкин (IL) -12 и IL-23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген-представящи клетки, например макрофаги и дендритни клетки. И двата цитокина участват в имунни процеси. Интерлевкин (IL)-23 е ключов цитокин в процеса на активиране на Th17 клетки и производството на IL-17 и други про- възпалителни цитокини, а IL-12 - стимулира клетките естествени убийци (NK) и предизвиква диференциацията на CD4 + Т клетките към Т 1 хелперен (Th1) фенотип, т. е. и в Тh1-медиирания възпалителен път. Абнормната регулация на IL-12 и IL-23 се свързва с имунномедиирани болести като псориазис и псориатичен артрит.

• 
  Ustekinumab (Stelara): първоначална доза от 45 мг, приложена подкожно, последвана от доза от 45 мг 4 седмици по-късно и след това на всеки 12 седмици; участъците с изявен кожен псориазис трябва да се избягват като място за инжектиране (важи като препоръка за всички лекарствени форми за парентерално приложение); за пациенти с телесно тегло > 100 kg първоначалната доза е 90 мг, приложена подкожно, последвана от доза от 90 мг 4 седмици по-късно и след това на всеки 12 седмици; при тези пациенти дозата от 45 мг също е ефикасна, но по-голяма ефикасност има дозата от 90 мг;
  

IL-17A е проинфламаторен цитокин, който се секретира от различни клетки на вродения и придобития имунитет, основно от Th 17 клетките. IL-17A играе ключова роля в патогенезата на плакатния псориазис, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит и нивата му са повишени в засегнатата от лезии кожа за разлика от незасегнатата кожа при пациенти с плакатен псориазис и в синовиалната тъкан при пациентите с псориатичен артрит. Честотата на произвеждащите IL-17 клетки също така е по-висока в субхондралния костен мозък на фасетните стави при пациенти с анкилозиращ спондилит.

• 
  Secukinumab (Cosentyx) – прилага се при пациенти с ПсА с умерен до тежък плакатен псориазис или тези, които не са се повлияли адекватно от проведената анти-TNFα терапия. Препоръчителната дневна доза е 300 mg, под формата на подкожна инжекция, като първоначално се прилага насищаща доза на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Всяка доза от 300 mg се прилага като две подкожни инжекции от 150 mg.
  

Пълното преустановяване на бБМАРЛ е свързано с активиране на болестта в голям процент от случаите. Предвид високите разходи при дълготрайна употреба на бБМАРЛ, е подходящо бавното намаляване на биологичния агент при постигане на трайна ремисия. Под понятието “ремисия“ се има предвид неактивно заболяване съгласно MDA, DAS28/DAPSA/ASDAS, а под “трайна“ се има предвид продължителност поне 12 месеца. Принципно намалянето може да се осъществи или чрез редукция на дозата или чрез удължаване на интервалите на приложение. Вторият подход е по-практичен. Теоретично намаляването може да продължи до нула (прекратяване). Такъв опит може да се направи много бавно, при условие, че ремисията е в продължение на достатъчен период от време, след предшестващата стъпка на намаляване.

1. 
   Бременност и кърмене
   

Кърмачетата, изложени in utero на анти-TNF, IL12/23 и IL-17A препарати през първата половина на бременността, не трябва да бъдат ваксинирани с живи атенюирани ваксини през първите 6 месеца от живота.

Според препоръките на EULAR от 2011 г., пациентите, лекувани с анти-TNF, IL12/23 и IL-17A препарати не трябва да получават живи ваксини. Силно се препоръчва прилагането на антипневмококова и сезонна противогрипна ваксина. Могат да бъдат прилагани ваксини срещу тетанус, хемофилус, менингококи, HPV, VZV, HAV, HBV. За предпочитане е ваксинирането да става при стабилна болест

Пациентите с хронична хепатит В инфекция (HBsAg+) могат да бъдат лекувани с анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препарати под покритието на антивирусен препрат, стартиран преди, продължен по време и след края на биологичната терапия и консултация с гастроентеролог.

Пациентите с преживяна хепатит В инфекция (HBsAg-/anti-HBc+) могат да бъдат лекувани с анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препарати при проследяване на HBV DNA в серума и консултация с гастроентеролог.

3.2. Хепатит С

Серии случаии сочат, че анти-TNF препаратите са безопасни при хепатит С инфекция, като най-много данни има относно etanercept. Поради въвеждането на нови терапевтични агенти, водещи до излекуване в >90% от случаите, се препоръчва като първа стъпка - лечение на вирусния хепатит, след което да се включи биологична терапия за лечение на ПсА. Препоръчва консултация с гастроентеролог.

Пациентите с активна туберкулоза могат да бъдат лекувани с анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препарати след провеждане на комбинирана антитуберкулозна терапия след консултация и наблюдение от пулмолог.

Пациентите с латентна туберкулоза могат да бъдат лекувани с анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препарати след провеждането на антитуберкулозна профилактика след консултация и наблюдение от пулмолог.

4. Хирургични процедури

Анти-TNF, IL-12/23 и IL-17A препаратите модулират клетъчния имунен отговор и могат да повлияят на защитата на гостоприемника срещу инфекция. Това представлява риск за развитието на постоперативни инфекции и оздравяване на раните при пациентите с ревматологични заболявания, подложени на операция.

Табл. 7. Насоки за прекъсването на биологичната терапия при предстояща хирургична интервенция

• 
  ремисия при DAPSA ≤4;
  
• 
  ниска болестна активност при DAPSA >4 и ≤14;
  
• 
  умерена болестна активност при DAPSA >14 и ≤28; и
  
• 
  висока болестна активност при DAPSA >28
  

• 
  ремисия при CPDAI ≤2
  

• 
  висока болеснтна активност при DAS-28-CRP>5.1;
  
• 
  умерена болестна акивност при DAS-28-CRP >3.2 и <5.1;
  
• 
  ниска болестна активност при DAS-28-CRP >2.6 и <3.2
  
• 
  ремисия при DAS-28-CRP <2.6
  

ASDAS-CRP = 0.12*болка в гърба + 0.06*продължителност на сутр. скованост + 0.11*глобална оценка на пациента + 0.07*болка/подуване на периферни стави + 0.58*LN(CRP (mg/L) +1)

• 
  неактивна болест: <1.3
  
• 
  ниска болестна активност: <2.1
  
• 
  висока болестна активност: >2.1 и <3.5
  
• 
  много висока болестна активност >3.5
  

LEI включва 6 изследвани региона: инсерциите на Ахилесовото сухожилие в калканеуса, медиалните феморални кондили и латералните кондили на хумеруса. Върху ентезите се оказва натиск, достатъчен за побеляване на нокътя на изследващия. На хартиен или ектронен носител се обозначава с 0 или 1 болезнеността на посочените точки, като се получава оценка от 0 до 6.