3 Нестероидни противовъзпалителни лекарства1
Изтегляне 0.53 Mb.
|
3.5. Нестероидни противовъзпалителни лекарства1 
3.5.1. Неселективни COX-1/COX-2 инхибитори ▼Фармакодинамика. Основните ефекти на НСПВЛ са противовъзпалителен, аналгетичен и антипиретичен. Те са свързани главно с инхибиране на циклооксигеназите и потискане метаболизма на арахидонова киселина, респ. синтеза на простагландини и тромбоксани. Противовъзпалителен ефект. Възпалителната реакция се развива в кръвоснабдените тъкани в отговор на различни увреждания. Тя е част от неспеицифичен имунен отговор. При възпалението се активрат левкоцитите, мастните клетки, лимфоцитите. Посредством системното кръвобращение те мигрират в увредените тъкани, където се активират. Активираните левкоцити в огнището на възпаление освобождават цитокини (интерлевкини, интерферони, колони-стимулиращи и туморнекротизиращи фактори) и ейкозаноиди (простагландини, тромбоксани, левкотриени, липоксини). В комплексния възпалителен отговор всъщност участват много медиаторни субстанции: комплементни продукти, кинини (брадикинин), коагулационни фактори (XI, XII и др.), азотен оксид, вазоактивни биогенни амини (хистамин, серотонин, аденозин), активни форми на кислорода, тромбоцитен активиращ фактор, металопротеинази (колагенази, желатинази, протеингликинази) и др. Установени са три изоформи на циклооксигеназата – COX-1, COX-2 и COX-3. Първият изоензим (COX-1), известен като конститутивна циклооксигеназа, е постоянно експресиран в повечето тъкани, вкл. тромбоцитите (стимулира тяхната агрегация). COX-1 участва в регулацията на тъканната хомеостаза и неговата активност при възпаление се повишава едва от 2 до 4 пъти. Изoформата COX-2 (индуцируема циклооксигеназа) се индуцира само във възпалените клетки, когато те бъдат активирани от инфламаторните цитокини (IL-1, TNF-α). При възпаление нейната активност нараства много – от 10 до 20 пъти. COX-2 е отговорна за синтеза на инфламаторни простагландини (вкл. PGI2) и тромбоксани. Инхибицията на COX-2 е преди всичко време-зависима, поради което противовъзпалителният ефект на НСПВЛ нараства с времето. Противовъзпалителният ефект (по-силен антиексуда-тивен и сравнително по-слаб антипролиферативен ефект) на НСПВЛ се дължи главно на инхибиране COX-2 и намаляване на синтеза на съдоразширяващи простагландини (PGE2, PGI2) във възпалените тъкани. По този начин се намалява и отокът. Повечето НСПВЛ инхибират обратимо COX-1, но ацетилсалициловата киселина се свързва със серина в позиция 530 на COX-1, ацетилира и инхибира необратимо ензима. Съществуват и други механизми на противовъзпалителния ефект: напр. Sulindac проявява известна антиоксидантна активност и може да намали тъканните увреждания (профилактично антиалтеративно действие), а ацетилсалициловата киселина инхибира експресията на транскрипционния нуклеарен фактор NF-kB, играещ ключова роля при транскрипцията на гени за медиаторите на възпаление. COX-3 е локализиранa в мозъка (ненаркотичните аналгетици парацетамол, пропацетамол и метамизол инхибират предимно COX-3). НСПВЛ облекчават основните клинични симптоми на възпаление, но не прекратяват развитието на основнито заболяване (ревматоиден артрит, ревматизъм, остеоартрит). Аналгетичният ефект се обяснява с намаляване продукцията на простагландини, при което отслабва чувствителността на ноцицептивните нервни окончания към брадикинин, хистамин, 5-HТ и други медиатори на възпалението, чийто ексудативен и алгогенен ефект вазодилаторните простагландини потенцират. Облекчаването на главоболието вероятно е резултат на намаляването на простагландин-медиираната вазодилатация. Антипиретичният ефект на НСПВЛ се проявява в понижаване на повишената т.т. Това се дължи на потискане синтеза на PGE в хипоталамуса. Този простагландинов синтез е стимулиран от инфламаторния пироген IL-1, освобождаващ се от макрофагите под влияние на бактериалните ендотоксини. Подобно на СОХ-3 инхибиторите, неселективните СОХ инхибитори засилват топлоотдаването и не влияят върху термогенезата. ▼Показания. НСПВЛ се включват в комплексната терапия на много заболявания: ревматоиден полиартрит, остеоартрит, болест на Бехтерев, коксартроза, бурсит, тендинит, тендовагинит, в по-ниски дози – симптоматично при главоболие и зъбни болки. Под форма на гел, крем или унгвент някои НСПВЛ (диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, индометацин) се прилагат локално при радикулити, плексити, постоперативни едеми, контузии, тромбофлебити, лимфаденити, артропатичен псориазис. ▼Нежеланите улцерогенни, нефротоксични и бронхоспастични ефекти, както и известно повишаване на артериалнато налягане (по-често при предозиране) на НСПВЛ сe дължат на инхибиране на COX-1. Протекцията на СЧТ и реналната хомеостаза са свързани с нормалния синтез на PGE и PGI2 (простациклин). Комедикацията на НСПВЛ с антиулкусни лекарства (протонни инхибитори, H2-блокери, мизопростол) намалява в значителнa степен улцерогенния риск. 3.5.1.1. Производни на салициловата киселина (салицилати) ACETYLSALICYLIC ACID (Rec. INN) ATC: N02BA01 и B01AC06. DCI: Acidum acetylsalicylicum.
Фармакокинетика. Има рКа 3.5, предимно стомащна резорбция след p.o. приложение, СПП варира от 80 до 90%, t е от 2 до 4 h при ЕД до 600 mg, 5–6 h при ЕД 1 g и от 16 до 19 h при доза > 3 g. Лизиновата сол на ацетилсалициловата киселина (Aspegic) се разтваря веднага и изцяло във вода, като нейната аборбция е бърза и пълна. След абсорбция Aspegic се разгражда до ацетилсалицилова киселина. Под влияне на естеразите в стомашно-чревната мукоза, кръвта и синовиалната течност ацетилсалициловата киселина се хидролизира до активен метаболит. Елиминира се с урината. Фармакодинамика. Ацетилсалициловата киселина има противовъзпалително, аналгетично и антипиретично действие, свързани с инхибиране на COX. В ниски дози потиска тромбоцитната агрегация. Показания: Симптоматично – при лека до умерено проявена болка (вкл. главоболие, зъбобол), повишена температура, ревматизъм, ревматоиден артрит, остеоартрит; за профилактика на ИБС, ОМИ, МСБ, тромбози, антифосфолипиден синдром (наблюдаван понякога у жени с рецидивиращи аборти). Бременност. Салицилатите се конкурират с билирубина за свързващите места на плазмените албумини и могат да причинят фетален керниктер. Високите дози ацетилсалицилова киселина могат да забавят началото на раждането и да станат причина за преждевременно затваряне на ductus arteriosus у плода. Препаратът може да причини още неонатално кръвотечение, а също и хеморагична диатеза у майката по време на перинаталния период. При необходимост от обезболяване през време на бременността се препоръчва парацетамол. Ако се налага провеждане на системна противовъзпалителна терапия (напр. при бременни с ревматоиден артрит), се препоръчва ибупрофен. Рискова категория за бременност: C (в ниски дози); D (в антиревматични дози през третия триместър). Рискова категория за кърмене: L3. Приложение: Ацетилсалициловата киселина се прилага p.o след хранене. (1) При невралгии, миалгии, главоболие, мигрена, зъбобол, висока температура у възрастни тя се назначава от 300 до 500 mg 3–4 пъти на ден. (2) Симптоматично като аналгетик и антипиретик на деца препаратът се предписва в доза 10–15 mg/kg/6 h. (3) При остър ставен ревматизъм, ревматичен ендо- и миокардит на възрастни лечението започва с ДД от 2,4 до 3,6 g, разделени в 4 приема (най-често в комбинация с пеницилини). Обикновено поддържащата ДД за възрастни варира от 3,6 до 5,4 g. (4) При деца с остър ревматичен пристъп лечението започва с ДД 60 до 90 mg/kg. ДД се разделя 3–4 еднакви ЕД, приети след хранене. ПД в този случай е от 80 до 100 mg/kg/24 h. МДД за деца е 3,6 g. (5) За потискане на тромбоцитната агрегация на базата на резултатите от няколко многоцентрови клинични изследвания се препоръчват ниски ДД ацетилсалицилова киселина – от 75 до 100 mg в един орален прием непосредствено след вечеря, при които улцерогенният риск е най-нисък. В Русия препоръчваната ДД е 125 mg, а в САЩ – 80 mg. Прилагането на ацетилсалицоловата киселина в доза от 160 до 325 mg/48 h с цел намаляване на НЛР не намира широко разпространение и нейната ефективност се нуждае от проверка при продължителни добре контролирани изследвания. (6) При данни или съмнение за започващ ОМИ се препоръчва пациентът да сдъвче 1 таблетка ацетилсалицилова киселина от 300–325 mg и да я задържи под езика 2–3 min, след което да я погълне със 150–200 ml вода. Така се предотвратяват до 30% от тромботичните сърдечно-съдови усложнения. (7) За профилактика и лечение на усложнения при исхемични нарушения на мозъчното кръобращение ацетилсалициловата киселина се прилага в комбинация с дипиридамол (вж. препарата Aggrenox® 200/25). Антиагрегантният ефект на двата препарата се сумира и с тази комбинация се намалява значително рискът от развитие на мозъчно-съдови инциденти. Взаимодействия. Натриевият хидрокарбонат намалява резорбцията на ацетилсалицилова киселина поради промени в pH на стомаха. Тя и другите салицилати потенцират антикоагулантния ефект на кумариновите производни поради конкурентен антагонизъм с витамин К по отношение синтеза на протромбин и проконвертин в черния дроб, както и поради изместване на кумарините от плазмените протеини. Салицилатите изместват пеницилините, СУП и метотрексата от плазмените протеини, което се дължи на ацетилиране на албумина с последващо намаляване афинитета на свързващите места в неговата молекула към тези лекарства. Ацетилсалициловата киселина конкурира билирубина за свързващите места с плазмените албумини, което повишава концентрацията на свободен билирубин в кръвта и крие риск от развитие на енцефалопатия (ядрен иктер) у новороденото. Ацетилсалициловата киселина намалява чревната резорбция на индометацин и при комедикация с него не се получава адитивен антиексудативен ефект, а се потенцира улцерогенният ефект. Тя повишава плазменото ниво на витамин С, тъй като пречи на неговото навлизане в левкоцитите. Алкохолът засилва стомашно-чревните хеморагии, предизвикани от салицилати. Улцерогенната активност на ацетилсалициловата киселина нараства, ако се приложи при портална хипертензия и венозен застой поради намаляване резистентността на стомашната лигавица. Предупреждение и предпазни мерки. Алкохолът засилва стомашно-чревните хеморагии, предизвикани от салицилати. Улцерогенната активност на ацетилсалициловата киселина нараства, ако се приложи при портална хипертензия и венозен застой поради намаляване резистентността на стомашната лигавица. Ацетилсалициловата киселина не се препоръчва при деца под 12 г. (освен ако има специфични индикации, напр. ювенилен артрит), а според някои клиницисти дори под 15 г. поради риск от предизвикване на синдрома на Рей. При прилагане на ацетилсалициловата киселина като антиревматично средство във високи дози е необходимо да се мониторират нейните плазмени концентрации. Съществува корелация между плазмените нива на салицилатите с техните желани и НЛР (табл. 3.9 – вж. в оригинала). Нежелани реакции: Повдигане, повръщане, увреждане на стомашно-чревната лигавица (улцерогенен ефект), хипопротромбинемия със стомашно-чревни кръвоизливи и хематемеза (в тези случаи е показан фитоменадион); хиперкапнея (от високи дозипри плазмено ниво 3040 mg%); бронхоспазъм; анемия, тератогенен ефект. Наблюдавано е развитие на хемолитична анемия у лица с дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназата, лекувани с ацетилсалицилова киселина, както и различни алергични реакциикожни обриви, анафилактичен шок, синдром на StevensJohnson и Lyell. Ефервесцентните и микрокристалните форми на ацетилсалициловата киселина имат по-добра поносимост във връзка с по-слаба локална токсичност, но поради по-високата си стомашно-чревна резорбция те също имат улцерогенна активност. Т. нар. синдром на Рей е наблюдаван при деца <3 години и протича като остра невъзпалителна енцефалопатия, съчетана с дегенеративни промени във вътрешните органи. В част от случаите заболяването се е предхождало от остри вирусни инфекции на дихателните пътища, като ретроспективно е установено, че децата са приемали аспирин. При предозиране на ацетилсалицилова киселина се наблюдават симптомите на т. нар. салицилово пиянствоглавоболие, шум в ушите, световъртеж. Развива се метаболитна ацидоза (силно податливи са малките деца). Противопоказания: Язвена болест, колит, хеморагична диатеза, менструация, чернодробно увреждане, бременност, деца под 3 г., поради риск от развитие на метаболитна ацидоза (ацетилсалициловата киселина не се препоръчва при деца под 16 г., поради риск от предизвикване на синдрома на Рей), субфебрилитет при вирусни инфекции (поради намаляване продукцията на интерферон). 3.5.1.2. Производни на индолоцетната киселина (индолацетати) ETODOLAC (Rec. INN)
Фармакокинетика. Етодолак се абсорбира добре в СЧТ и неговата орална бионаличност не се влияе съществено от храна и антиациди. Има t1/2 7 h и СПП над 95%. Фармакодинамика. Етодолак е неселективен COX-1/COX-2 инхибитор с противовъзпалително, аналгетично, антипиретично и известно урикозурично действие. Показания: Ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, артроза с болка и ограничения в движението, миалгия, артрталгия, главоболие, зъбобол, постоперативни стоматологични интервенции, дисменорея. Рискова категория за бременност: C. Рискова категория за кърмене: L3. Приложение. Препоръчителната ДД етодолак варира от 400 до 800 mg p.o. след хранене. Тя се разделя в два приема (сутрин и вечер). МДД е 1,2 g. При пациенти с т.м. до 60 kg ДД не трябва да е по-голяма от 20 mg/kg. Не е необходима корекция на ДД при ПНВ. Взаимодействия: Етодолак може да потенцира ефектите на оралните антикоагуланти, СУП, тиклопидина и лития. Той засилва хематологичната токсичност на метотрексата. Понижава действието на диуретиците. Нежелани реакции: Гадене, епигастралгия, метеоризъм, констипация; обриви, сърбеж, алергичен ринит; преходни повишения на серумните трансаминази; главоболие, замаяност, лесна уморяемост; рядко – повишен риск от артериални тромботични събития, отоци, АХ. Противоказания: Свръхчувстителност към основното или към някое от помощните вещества (оцветителите E 171 и E 172, лактоза, поливинилпиролидин, магнезиев стеарат), анамнеза за язвена болест, анамнестични данни за аспириноподобна астма, деца под 16 г. INDOMETACIN (Rec. INN) АТС: M01AB01и M02AA23.
Фармакокинетика. Индометацинът има t1/2 4–12 h и СПП 92–99%. Фармакодинамика. В сравнение със салицилатите и фенилбутазона индометацинът проявява по-силен противовъзпалителен ефект. Притежава още аналгетичен и антипиретичен ефект. Тези ефекти се дължат на неселективно инхибиране на СОХ, инхибиране на фосфолипаза А и С, намаляване на неутрофилната миграция и потискане на Т- и В-клетъчната пролиферация. Показания: Ревматоиден полиартрит, остеоартрит, болест на Бехтерев, коксартроза, бурсит, тендовагинит, остри пристъпи на подагра, тризмус, перикардит (вкл. след кардиохирургични операции), i.v. на новородени с отворен ductus arteriosus; локално – при дископатии, радикулити, плексити, тендинити, тендовагинити, болезнена скованост в раменната става, дегенеративни ставни заболявания (остеортрит, засягащ коленните и малките стави), постоперативни едеми, спортни и битови травми (изкълчавания, контузии, разтягания), тромбофлебити, лимфаденити, артропатичен псориазис. Рискова категория за бременност: B; D – ако се приема по-дълго от 48 h или след 34-та гестационна седмица. Рискова категория за кърмене: L3. Приложение: (1) На възрастни индометацинът се предписва по 25–50 mg орално 2–3 пъти на ден по време на хранене или непосредствено след него или по 1 свещичка 2 пъти на ден. МДД за възрастни е 200 mg p.o. (2) На деца индометацинът се прилага орално след хранене или ректално в ДД от 1 до 2 mg/kg, разделена на 2 до 4 ЕД. (3) Новородени. Простагландините, чиято продукция индометацинът инхибира, поддържат отворен ducuts arteriosus. Ако се проведе лечение с индометацин, което може да започне още в първите 48 h след раждането, ductus arteriosus може да се затвори и да се избегне кардиохирургическа операция. В този случай идометацинът (Indocin® – сухи ампули по 1 mg, USA) се въвежда венозно под форма на натриевотрихидратна сол. Начaлната доза е 0,2 mg/kg. (4) Индодметациновият унгвент и гел се намазват 2–3 пъти на ден върху участък от кожата при дископатии, радикулити, контузии, тромбофлебити и др. (5) Дермалният спрей Elmetacin се прилага за симптоматично лечение на болка, възпаление и оток при тендинит, тендовагинит, остеоартрит, изкълчвания, разтягания, контузии. Достатъчно количество от спрея се напръсква върху кожата на болното място 3 до 5 пъти на ден. МДД Elmetacin е 25 ml, респ. 200 mg. Не се препоръчва приложение под оклузия. Продължителността на лечението е от 14 до 21 дни. (6) Индометациновият 0,1% колир се прилага в следните случаи: а) За инхибиране на миозата в деня преди офталмологичната операция се накапват 4 к. Още 4 к 3 h се накапват преди операцията. б) За инхибиране на миозата с цел профилактика на възпаление, последващо оперативното лечение на катаракта или след операции на предната очна камера – по 1 к 4 до 6 пъти на ден до пълно отзвучаване на симптомите, като терапията стартира 24 h преди операцията. в) За лечение на болка в окото след фоторефракционна кератектомия по време на първите няколко постоперативни дни – по 1 к в долния конюнктивален сак на оперираното око 4 пъти на ден. Нежелани реакции (в 1–10% от наблюдаваните случаи: Повдигане, повръщане, болки в епигастриума, разязвяване на стомашната лигавица, диария; главоболие, световъртеж; депресия, халюцинации; зрителни смущения; по-рядко – левкопения, агранулоцитоза, тромбоцитопения, хемолитична анемия; хепатит; жълтеница; хематурия; застойна сърдечна недостатъчност, тахикардия, хипертензия, аримии. Противопоказания: Кръвни заболявания; язвена болест; паркинсонизъм, епилепсия, шизофрения и други психически заболявания; бременност, кърмене; “аспиринова астма”, нарушения в кръвотворенето. 3.5.1.3. Производни на фенилоцетната киселина (фенилацетати) АCECLOFENAC (Rec. INN) ATC: M01AB16.
Фармакокинетика. След рално приложение ацеклофенакът се резорбира бързо и напълно в СЧТ. Храната забавя скоростта на неговта резорбцията, без да повлиява нейната степен. Продуктът има tmax 1,25 до 3 h, Vd 25 l, СПП 97%; концентрация в синовиналната течност 57% от тази в плазмата и t1/2 4 h. Фармакодинамика. Ацеклофенакът е НСПВЛ – фенилоцетно производно, подобно на диклофенака, с анaлгетичен и противовъзпалителен ефект, дължащи се на COX инхибиция. Показания: Симптоматично леение на възпалението и болките при ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, хумероскапуларен периартрит, извънставен ревматизъм, лумбалгия, зъбобол. Каталог: files -> DIR%204 DIR%204 -> Закона за лечебните растения DIR%204 -> По-често използвани съкращения1 DIR%204 -> Водещ: д-р Е. Милев, Мед факултет Варна DIR%204 -> Водещ: д-р Е. Милев, Мед факултет Варна DIR%204 -> Хомеопатична селекция доц д-р Р. Радев, доц д-р Ив. Ламбев (2015) Хомеопатията DIR%204 -> Класификация на основните лекарства и списък на разрешените за употреба у нас лекарствени продукти DIR%204 -> Лекарства за лечение на невро-дегенеративни заболявания1 Антипаркинсонови лекарства DIR%204 -> Справочник VII издание. Под ред на Ив. Ламбев. Медицинско издателство „арсо, София DIR%204 -> Профилактично пред- и следоперативно приложение на антибактериални лекарства1 DIR%204 -> Лекарства с определена рискова категория за кърмене Изтегляне 0.53 Mb. Сподели с приятели:
|