4. ендокринна регулация на калциево-фосфатната обмяна



страница1/3
Дата15.01.2018
Размер365.87 Kb.
  1   2   3
4.ЕНДОКРИННА РЕГУЛАЦИЯ НА

КАЛЦИЕВО-ФОСФАТНАТА ОБМЯНА
Обмяната на калция е тясно свързана с тази на фосфатите. Така наречените калцитропни хормони, които регулират обмяната калция (паратхормон, калцитриол и калцитонин), участват в регулацията и на фосфатната обмяна. Ето защо двете регулации (на калциевата и на фосфатната обмяна) се разглеждат заедно.

В литературата (както на български, така и на английски език) се среща и названието калциево-фосфорна обмяна. Тъй като фосфорът в организма е съставна част на фосфатите (свободни или свързани), по-точният термин е калциево-фосфатна обмяна или още по-добре, обмяна на калция и на фосфатите.

Преди да разгледаме подробно синтезата, секрецията и физиологичните ефекти на паратхормона, калцитриола и калцитонина, ще се спрем накратко на разпределението на калция и фосфатите в организма и на някои въпроси от физиологията на костите.
1. Калций. В тялото на средно едър възрастен човек има около 1200-1300 g калций (30-33 mol). Над 99 % от това количество се намира в костите под формата на хидрокси-апатитни кристали. Химичната формула на хидроксиапатита е Са10(РО4)6(ОН)2. Малка част от калция на костите (около 100 mmol) не участва в образуването на кристали, а е отложен като аморфна субстанция от СаНРО4. Той се нарича “бързо обменящ се калциев резервоар” (накратко “обменен калций”) и играе важна роля в поддържането на калциевата хомеостаза (виж по-долу). Останалият калций (под 1 % от общото количество) се намира в ЕЦТ и в клетките.

Около половината от калция на кръвната плазма е свободен катион (Са2+), а другата половина е свързан главно с протеините (40 %) и по-малко (10 %) с нискомолекулните аниони на плазмата (сулфатни, фосфатни, хидрогенкарбонатни, цитратни и др.), които могат да се филтрират в бъбречните гломерули, както когато са свободни аниони, така и когато са свързани с Са2+. Концентрацията на общия калций в плазмата е 2,15-2,65 mmol/l (най-често 2,4-2,5 mmol/l), а на свободните калциеви катиони – около 1,2-1,25 mmol/l. Биологично активен е само свободният калций (Са2+). Тъй като Са2+ участва в регулацията на редица физиологични процеси, неговата плазмена концентрация е един от най-прецизно регулираните параметри на телесната хомеостаза. Концентрацията на Са2+ в интерстициалната течност е малко по-ниска, в сравнение с тази на плазмата.

Вътреклетъчният калций е локализиран главно в някои клетъчни органели (ендоплазмен ретикулум, митохондрии и др.). Тъй като в клетките има много белтъци, значителна част от калция е свързана с тях – концентрацията на свободния Са2+ в цитозола е незначителна (около 10 000 пъти по-ниска от тази в ЕЦТ).

Фиг.4.1. Обмяна на калция в организма. Означени са количествата калций, които човек приема с храната (25 mmol), абсорбира в тънкото черво (дадена е само чистата абсорбция) и екскретира с урината за едно денонощие.

При нормален хранителен режим, човек приема с храната за едно денонощие около 25 mmol (1 g) калций. В тънките черва Са2+ едновременно се абсорбира (резорбира) и секретира, като абсорбираното количество превишава секретираното с около 2,5 mmol за 24 часа. Тази разлика от 2,5 mmol (абсорбирано – секретирано количество) се нарича чиста (нето) абсорбция. Различаваме два вида абсорбция на Са2+ в червата: трансцелуларна, при която Са2+ се пренася през ентероцитите1 чрез активен транспорт, и парацелуларна, при която Са2+ минава пасивно през междуклетъчните съединения между ентероцитите (виж “Храносмилане”). Пасивната (парацелуларната) абсорбция се извършва в цялото тънко черво, когато в храната има достатъчно Са2+. Трансцелуларната абсорбция се осъществява главно в дуоденума. Нейното значение нараства при приемането на храна, която съдържа сравнително малко Са2+. Активният транспорт на Са2+ през ентероцитите се стимулира от калцитриола.

Плазменият калций, който не е свързан с белтъците, се филтрира в бъбречните гломерули. Близо 99 % от филтрираното количество се реабсорбира в тубулите. За едно денонощие с урината се екскретират около 2,5 mmol Са2+ (фиг. 4.1).

Между ЕЦТ и костите съществува интензивна обмяна на Са2+. Меките тъкани (миоцити, неврони, епителни клетки и др.) също непрекъснато обменят Са2+ с ЕЦТ. Например по време на АП в кардиомиоцитите навлиза Са2+, който след това (при покой) се връща обратно към интерстициалната течност.
2. Калциеви рецептори (СаR). Са2+ трудно влиза в клетките, защото пропускливостта на плазмалемата за този йон е много ниска – Са2+ може да навлезе в цитозола само когато се отворят Са2+-каналчета. Ето защо действието на Са2+ върху ендокринните клетки, които секретират калцитропни хормони, се осъществява по друг начин – той се свързва с мембранни рецептори. Калциевите мембранни рецептори (CaR) са големи трансмембранни протеини, които преминават 7 пъти през двойния липиден слой на плазмалемата. Когато тяхната екстрацелуларна част се свърже с Са2+, те търпят конформационни промени (активират се) и тяхната цитозолна част се свързва с тримерен G-протеин. Характерно за калциевите рецептори е, че техните вътреклетъчни участъци притежават няколко залавни места, които могат да активират различни G-протеини. Например СаR на паращитовидните жлези активира едновременно Gq-протеин и Gi –протеин.
Важна особеност на регулацията на калциево-фосфатната обмяна е наличието на СаR не само по повърхността на клетките, които секретират калцитропни хормони, но и в клетъчните мембрани на прицелните клетки на тези хормони. Например редица клетки на бъбречните каналчета имат мембранни рецептори както за паратхормона, така и за Са2+. Свързването на паратхормона с рецепторите, предназначени за него, води до засилване на реабсорбцията на Са2+ в бъбречните каналчета, а свързването на Са2+ с СаR на същите клетки, предизвиква намаляване на реабсорбцията на Са2+ (фиг. 4.2). В случая Са2+ се проявява не само като субстрат, чиято концентрация подлежи на регулация, но и като сигнално вещество – той се свързва със специфичен мембранен рецептор и посредством съответен G-протеин променя функцията на клетката.


Фиг. 4.2. Директно и индиректно действие на Са2+ върху епителните клетки на бъбречните каналчета (тубулните клетки).

Калциеви рецептори (СаR) имат всички клетки, които участват по някакъв начин в регулацията на калциево-фосфатната обмяна: ендокринните клетки, които секретират калцитропни хормони, повечето епителни клетки на бъбречните каналчета, клетките на костите (остеобласти и остеокласти) и ентероцитите на тънкото черво. Са2+ регулира функцията на тези клетки както директно (чрез техните CaR), така и индиректно (посредством калцитропните хормони), като двата вида въздействия върху прицелните клетки са синергични, в смисъл че водят до еднопосочни промени в плазмената концентрация на Са2+.
Някои клетки на кожата, мозъка, панкреаса, млечните жлези и др. също имат калциеви рецептори. Тези клетки не участват пряко в поддържането на калциево-фосфатната хомеостаза и значението на техните калциеви рецептори засега не е достатъчно изяснено.
3. Фосфати. Тялото на възрастен човек съдържа около 650-700 g фосфор (21-23 mol), който е съставна част на фосфатите (Н2РО4-, НРО42-, РО43-). Близо 86 % от това количество участва в изграждането на костите.

Около 14 % от фосфатите се намират в клетките. Повечето от тях са свързани ковалентно с органичните съединения и са важна съставна част на фосфолипидите, фосфопротеините, нуклеиновите киселини (ДНК и РНК), макроергичните съединения (АТФ и креатинфосфат) и т. н. Те се наричат “органичен фосфат (фосфор)”. В цитозола има и свободни фосфатни аниони (“неорганичен фосфат”), чиято концентрация е многократно по-висока от тази на Са2+ – фосфатите (за разлика от Са2+) са типични интрацелуларни йони. Част от тях са свързани обратимо с катионите (главно с К+) и белтъците на цитозола. Неорганичните фосфати често се означават с Рi (от inorganic P).

Малко количество фосфати (под 0,1 %) се намира в ЕЦТ. Над две трети от фосфатите на кръвната плазма са вградени в молекулите на фосфолипидите. Те представляват “органичния фосфат” на плазмата. Останалата част от плазмените фосфати се обединяват под названието “неорганичен фосфат (фосфор)”. Половината от тях са свободни фосфатни аниони. При рН на плазмата 7,4, концентрацията на НРО42- е 4 пъти по-висока от тази на Н2РО4-, а количеството на РО43- е пренебрежимо малко. Другата половина от неорганичните фосфати са свързани обратимо главно с катионите на плазмата (предимно с Na+) и по-малко с плазмените белтъци. В гломерулите на бъбрека се филтрират само свободните фосфатни аниони и тези, които са свързани с катионите.

В клиничната лаборатория се определя концентрацията само на “неорганичния фосфор (фосфат)” в кръвната плазма. Нейната нормална стойност е 0,8-1,4 mmol/l. Тя варира в по-широки граници, в сравнение с концентрацията на свободния Са2+.


Понятията “фосфат” и “фосфор” често се използват като взаимозаменяеми. Това е допустимо, само когато измерваме количеството вещество с мерната единица mol – 1 mol фосфати съдържа 1 mol фосфор, тъй като всеки фосфатен анион съдържа един атом фосфор. Ако обаче използваме мерните единици за маса (g или mg), нещата стоят по съвсем друг начин – 1g фосфати (например НРО4-) съдържа само около 0,32 g фосфор. Когато разглеждаме моларните концентрации на разтворите (мерна единица mmol/l, а не mg/l), няма значение кое от двете названия (фосфат или фосфор) ще използваме – моларната концентрация на фосфатите е равна на тази на фосфора. В този случай и двата израза – “плазмена концентрация на неорганичния фосфор” и “плазмена концентрация на неорганичния фосфат” – са еднакво правилни.
Фосфатите, които се приемат с храната за едно денонощие, съдържат около 1,4 g фосфор (45 mmol). Подобно на калция, фосфатите се абсорбират в тънкото черво както пасивно, така и чрез активен транспорт. Движението на фосфатите в организма също напомня това на калция – фосфатите се обменят между ЕЦТ от една страна и костите и клетките на меките тъкани от друга страна. Обаче количеството на фосфатите, които се абсорбират в червата и след това се екскретират с урината, е около 10 пъти по-голямо от това на калция – за едно денонощие се абсорбират и екскретират над 25 mmol фосфати.
4. Участие на костите в калциево-фосфатната обмяна.

Костната тъкан се състои от костни клетки и костен матрикс. Матриксът е изграден от големи органични молекули, неорганични соли и малко вода. Органичният компонент на матрикса се нарича остеоид. Той съдържа главно снопчета от колагенови влакна (колаген тип I) и малко протеогликани и гликопротеини. Неорганичната (минералната) част на костния матрикс се състои от хидроксиапатитни кристали, които са изградени предимно от Са2+ и фосфати. Срещат се и някои други йони (Na+, Mg2+, СО32-), но тяхното количество е значително по-малко. Кристалчетата от хидроксиапатит са продълговати миниатюрни плочки, чиято дължина варира от 20 до 40 nm. Те се прикрепват към колагенови те влакна и по този начин уплътняват колагеновите снопчета. Както е известно, колагеновите влакна са много издържливи на разтягане (на опън). Импрегнирането на колагеновите снопчета с хидроксиапатит ги втвърдява и им придава здравина и на натиск. Ето защо добре минерализираният костен матрикс е достатъчно устойчив не само на опън, но и на натиск и огъване.



а) Костни клетки. Различаваме 4 вида костни клетки: остеобласти, остеоцити, покривни клетки и остеокласти. Те произхождат от клетки-предшественици, които се намират в периоста, ендоста и костния мозък. Вътре в костното вещество има само остеоцити. Останалите три вида клетки са разположени по повърхността на костите (в периоста, ендоста и Хаверсовите канали). Остеобластите са видоизменени фибробласти. Остеоцитите и покривните клетки се получават от остеобластите, след като последните загубят своята способност да синтезират костен матрикс. Поради това тези три вида клетки (остеобласти, остеоцити и покривни клетки) имат някои общи хистохимични свойства и се обединяват в една група. Остеокластите спадат към мононуклеарно-макрофагеалната система. Те са големи многоядрени клетки (с около 40-50 ядра). Получават се в резултат на сливането на множество едноядрени клетки (преостеокласти), произхождащи от костния мозък.

Само остеобластите могат да продуцират нов костен матрикс и само остеокластите могат да го разграждат. Остеоцитите и покривните клетки имат други функции. Например остеоцитите дават информация за механичните натоварвания на костите и за наличието на микротравми в костния матрикс.

Всички костни клетки участват, в една или друга степен, в регулацията на калциево-фосфатната обмяна. Активирането на остеокластите води до разграждане на част от костния матрикс и навлизане на Са2+ и фосфати в кръвната плазма. Обратно, остеобластите изграждат ново костно вещество, за чията минерализация се използват фосфатите и Са2+, които се доставят от кръвта. Въпреки че остеоцитите и покривните клетки нито изграждат, нито разграждат костен матрикс, те също участват в обмяната на Са2+ и фосфати между костите и плазмата. Например при хипокалциемия остеоцитите улесняват пренасянето на Са2+ от аморфния СаНРО4 (бързо обменящия се калций) към кръвта.
б) Бързо обменящ се калций. Концентрациите на Са2+ и НРО42- в плазмата е достатъчно висока, за да започне преципитация и отлагане на СаНРО4. Нормално това не става, защото във всички тъкани има пирофосфат2, който пречи на преципитацията. Костните клетки (най-вероятно остеобластите) секретират инхибитор на пирофосфата. Освен това самите колагенови влакна на остеоида също улесняват преципитацията. Ето защо Са2+ и НРО42- започват да се отлагат в костния матрикс като аморфен СаНРО4. Част от това съединение постепенно се превръща в хидроксиапатитни кристали, но този процес е доста бавен (продължава седмици и дори месеци).

Има съществена разлика между аморфния СаНРО4 и хидроксиапатитните кристали. Аморфният СаНРО4 бързо се отлага в костите и също така бързо се разгражда до Са2+ и НРО42-. Той се намира в динамично равновесие с Са2+ и НРО42- на плазмата – ако плазмената концентрация на някой от тези йони се повиши, отлагането на СаНРО4 в костите веднага се засилва. Ето защо аморфният СаНРО4 се нарича още “бързо обменящ се калций” или накратко “обменен калций”. Бързо обменящият се калций играе ролята на буфер, който значително намалява колебанията на плазмените концентрации на Са2+ и НРО42-. Този буфер действа бързо (нормализира плазмените концентрации за половин до един час), но капацитетът му е ограничен.


в) Ремоделиране на костите. Подобно на редица други тъкани, костната тъкан непрекъснато се обновява. Отделни участъци от костта се разграждат (резорбират) и на тяхно място се формира нова костна тъкан. През периода на растеж преобладава формирането на ново костно вещество. При индивиди на средна възраст (до 40 години) процесите на формиране и разграждане се намират в равновесие. В следващия възрастов период резорбцията преобладава над формирането и това води до бавно намаляване на костната маса.

Обновяването на костната тъкан носи названието ремоделиране. Всяка година се извършва ремоделиране на около 10 % от костната тъкан. Гъбестото костно вещество (трабекуларната кост) се обновява с по-бързи темпове, в сравнение с плътното костно вещество. Най-често се ремоделират тези костни участъци, в които има микротравми, получени в резултат на големи механични натоварвания.

Ремоделирането започва с разграждане на старата кост от остеокластите. Тези клетки секретират ензими и Н+, чрез които могат да разграждат както органичната, така и неорганичната съставна част на костния матрикс. В резултат на тяхната дейност се получава малка кухина в костното вещество. Част от фосфатите и Са2+, които се освобождават при разграждането на хидроксиапатитните кристали, попадат в кръвта. Остеокластите живеят около 2 седмици, след което умират (апоптоза). На тяхно място идват остеобластите, които започват да синтезират остеоид. В течение на няколко месеца те запълват с нов остеоид кухината, издълбана от остеокластите. При този процес някои остеобласти се ограждат отвсякъде с остеоид и остават затворени (“зазидани”) в новия костен матрикс. Те се превръщат в остеоцити и живеят дълго време (около 20 години). Остеобластите, които остават на костната повърхност, живеят не повече от 3 месеца. След това някои от тях умират (апоптоза), а останалите се превръщат в покривни клетки. Минерализацията на новия остеоид започва 10 дни след формирането му и продължава дълго време – окончателна минерализация се получава едва след 1-2 години.

Въпреки че остеокластите и остеобластите имат противоположни действия върху костите (едните разграждат, а другите изграждат костен матрикс), тези два вида клетки си помагат взаимно при ремоделирането на костите. Остеокласти не могат да се получат без съдействието на остеобластите. Последните синтезират и изваждат на своята повърхност големи белтъчни молекули, наречени RANK-лиганди. Този процес се регулира от редица локални и циркулиращи хормони (например паратхормон). Както казахме, остеокластите се получават от едноядрени клетки-предшественици, наречени преостеокласти. Те имат мембранни RANK-рецептори. Когато преостеокластите влязат в контакт с остеобластите, RANK-рецепторите се свързват с RANK-лигандите. В резултат на това преостеокластите се активират и започват да се сливат. Така се получават големи, многоядрени остеокласти, които са способни да разграждат костния матрикс. Малко по-късно, когато разграждането на костта напредне, се проявява и въздействието на остеокластите върху броя на остеобластите. При разграждането на костния матрикс се получават редица вещества (фактори), които стимулират деленето на преостеобластите и по този начин увеличават броя на тези клетки-предшественици. Когато разграждането на костния матрикс завърши, от тях се получават множество активни остеобласти, които започват да синтезират остеоид. Ето защо винаги когато в даден костен участък се извърши разграждане на костен матрикс от остеокластите, следва (с известно закъснение) увеличаване на броя на остеобластите и усилено формиране на нов остеоид.


Съществуват данни, че покривните клетки също могат да се активират и да изваждат на повърхността си RANK-лиганди. Например при наличието на микротравми в костния матрикс, остеоцитите в засегнатия участък започват да секретират простагландини (PGE2). През каналикулите, в които са разположени израстъците на остеоцитите, PGE2 достигат до костната повърхност и активират покривните клетки, в резултат на което последните вграждат в своята плазмалема RANK-лиганди. Те се свързват с RANK-рецепторите на съседните преостеокласти и получените по този начин остеокласти започват да разграждат увредения костен участък.
ПАРАТИРЕОИДЕН ХОРМОН
Паратиреоидният хормон (паратхормон, паратирин) се секретира от паращитовидните жлези. Те са четири на брой и са разположени зад горния и долния полюс на левия и десния лоб на щитовидната жлеза. Размерите им са сравнително малки (дължина около 6 mm и дебелина 3-4 mm). Паращитовидните жлези са изградени от три вида клетки: главни, оксифилни и мастни. Главните клетки имат добре развит апарат на Голджи и ендоплазмен ретикулум. Те синтезират и секретират паратхормона. Функцията на оксифилните клетки не е добре изяснена.

Паратиреоидният хормон (ПТХ) представлява едноверижен полипептид, изграден от 84 аминокиселини. Той се получава от съответен препрохормон и се складира в секреторни гранули. Вътре в главните клетки паратхормонът непрекъснато се разгражда и отново се синтезира. Поради това количеството на секретирания хормон зависи както от скоростта на синтезата, така и от скоростта на разграждането му.



Подобно на другите пептидни хормони, ПТХ се свързва със специфични мембранни рецептори на прицелните клетки. Посредством тримерен Gs-протеин, комплексът хормон-рецептор активира аденилилциклазата, в резултат на което концентрацията на цАМФ в цитозола се повишава. При някои прицелни клетки ПТХ активира не само аденилилциклазата, но и фосфолипаза С (посредством Gq-протеин), в резултат на което се получава ИТФ и ДАГ. За да се активира обаче фосфолипаза С, са необходими значително по-високи плазмени концентрации на паратхормона, в сравнение с тези, които са достатъчни за активирането на аденилилциклазата.
1. Физиологични действия на паратхормона. ПТХ е главният регулатор на калциево-фосфатната обмяна. Неговите прицелни клетки се намират в бъбрека и в костите. Всички действия на ПТХ целят: 1) Повишаване на концентрацията на Са2+ и понижаване на концентрацията на фосфатите (НРО42- и Н2РО4-) в кръвната плазма; 2) Усилване на синтезата на калцитриол; 3) Ускоряване на ремоделирането на костите. Най-важната задача на паратхормона е да поддържа концентрацията на плазмения Са2+ в границите на нормата, тъй като дори малките промени на тази величина водят до смущения във функциите на организма.
а) Действия върху бъбрека. Паратхормонът действа върху епителните клетки на бъбречните каналчета и повлиява йонния транспорт и синтезата на калцитриол (D-хормон).
 Паратхормонът стимулира реабсорбцията на Са2+ в дисталните каналчета и в дебелата част на бримката на Хенле, която лежи в кората на бъбрека. Той увеличава броя на Са2+-каналчета на луменалната мембрана3 и на преносителите, които осъществяват активен транспорт на Са2+ през базо-латералната мембрана4 на тубулните клетки (Са2+-АТФаза и 3Na+-1Са2+-антипорт). През каналчетата Са2+ влиза от урината в клетките, а след това активните транспортни механизми го пренасят от тубулните клетки към перитубулните капиляри. По този начин паратхормонът намалява загубата на Са2+ с урината. Това действие е една от основните причини за повишаването на плазмената концентрация на Са2+, което се наблюдава при усилена секреция на ПТХ.
 Паратхормонът потиска реабсорбцията на фосфати в проксималните каналчета, като намалява броя на преносителите, които вкарват фосфатите чрез Na+-котранспорт от урината в тубулните клетки. В резултат на това екскрецията на фосфати с урината се увеличава и тяхната концентрация в плазмата спада. Понижаването на концентрацията на фосфатите в плазмата улеснява преминаването на Са2+ от костите към кръвта и намалява опасността от отлагане на СаНРО4 в тъканите.
Освен Na+-симпорт на фосфатите, паратхормонът потиска и Na++-антипорт в проксималните каналчета. В резултат на това намалява реабсорбцията на НСО3-. По този начин паратхормонът противодейства на алкализирането на кръвта, което се получава вследствие разграждането на костния матрикс. Естествено потискането на споменатите два вида Na+-котранспорт в проксималните каналчета води до намаляване на реабсорбцията и на Na+.
 Паратхормонът повишава активността на ензима 1-хидроксилаза в епителните клетки на проксималните извити каналчета и по този начин стимулира синтезата на хормона калцитриол (виж по-долу).
  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница