б) Действия върху костите

Както казахме по-горе, разграждането на костен матрикс винаги се последва (с известно закъснение) от засилване на синтезата на остеоид. Остеокластите бързо издълбават малки кухини в костния матрикс (за 1-2 седмици). Запълването обаче на тези кухини е бавен процес – синтезата на нов остеоид не само започва по-късно, но и се извършва доста бавно (в течение на 2-3 месеца).

Ефектите на паратхормона върху костите зависят от продължителността на интервала от време, в който концентрацията му е повишена.

• 
  Ако плазмената концентрация на ПТХ остане висока продължително време, непрекъснато се активират нови остеокласти, които продължават да разграждат костното вещество. В този случай процесите на изграждане на остеоид винаги изостават и не могат да догонят разграждането му. В резултат на това костната маса започва да намалява (катаболен ефект на ПТХ) и в костите се оформят множество малки кухини. Това състояние се нарича остеопороза.
  
• 
  Ако концентрацията на ПТХ в плазмата се повиши за кратко време (например в резултат на еднократно инжектиране на паратхормон), се получава точно обратният краен резултат (анаболен ефект). Непосредствено след инжектирането на ПТХ се развива краткотрайно увеличаване на броя на остеокластите по описания по-горе механизъм. Тъй като остеокластите живеят само 1-2 седмици, усиленото разграждане на костен матрикс не продължава дълго. Както вече казахме, получените при това разграждане вещества стимулират деленето на преостеобластите и по този начин увеличават значително техния брой. Когато малко по-късно те се диференцират в активни остеобласти и започнат да синтезират нов остеоид, процесите на усилено разграждане вече са завършили. Тъй като остеобластите живеят значително по-дълго, през следващите 2-3 месеца те непрекъснато формират ново костно вещество. В крайна сметка количеството на новоизградения костен матрикс става по-голямо от това, което остеокластите първоначално са разградили – получава се увеличаване на костната маса, т. е. анаболен ефект.
  

Следователно, непосредствено след повишаването на концентрацията на ПТХ в кръвната плазма се получава индиректно стимулиране на остеокластите, засилено разграждане на костен матрикс и повишаване на плазмената концентрация на Са²⁺. Поради това ранният (началният) ефект от действието на ПТХ винаги има катаболен характер по отношение на костите (костната маса намалява). Късният резултат обаче може да има както катаболен, така и анаболен характер в зависимост от това, колко време остава повишена плазмената концентрация на паратхормона – ако повишението на концентрацията е продължително, се развива остеопороза, а ако е краткотрайно, се получава увеличаване на костната маса.

Фиг. 4.3. Отрицателна обратна връзка, която регулира секрецията на ПТХ. Знакът (+) означава, че паратхормонът повишава плазмената концентрация на Са²⁺, като действа на костите и на бъбрека. Знакът (-) показва, че при повишаване на концентрацията на Са²⁺ в плазмата, секрецията на паратхормон намалява поради свързване на Са²⁺ с СаR на главните клетки на паращитовидните жлези.

Описаният регулаторен механизъм, който работи по принципа на отрицателната обратна връзка, е много чувствителен и ефективен. От фиг. 4.4 се вижда, че промяната на плазмената концентрация на Са²⁺ само с 0,05 mmol/l води до значителна промяна (с около 30-40 %) на секрецията на ПТХ. Освен това тази регулация е доста бърза – от повишаването на плазмената концентрация на Са²⁺ до намаляването на секрецията на ПТХ изминават не повече от 1-2 min.

Хипокалциемията стимулира растежа и развитието на паращитовидните жлези – ако плазмената концентрация на Са²⁺ се задържи сравнително ниска продължително време, паращитовидните жлези хипертрофират.

Фиг. 4.4. Зависимост на секрецията на ПТХ от концентрацията на свободните калциеви йони (Са²⁺) в кръвната плазма. Максималната секреция на ПТХ е означена със 100 %. Вижда се, че дори при много висока концентрация на Са²⁺ секрецията не спира напълно. С прекъсната линия е маркирана нормалната стойност на калциевата концентрация. Тази линия пресича кривата в стръмната й част, което означава, че дори малките колебания на плазмената концентрация на Са²⁺ около нормалната стойност водят до значителни промени в секрецията на ПТХ.

Калциолът се връща по кръвен път в черния дроб, където към молекулата му се присъединява (на място 25) една хидроксилна група. Тази реакция се катализира от ензима 25-хидроксилаза. Полученото съединение се нарича калцидиол (25-хидрокси-холекалциферол), защото има 2 хидроксилни групи. Последният етап от синтезата на калцитриола протича в епителните клетки на проксималните извити каналчета на бъбрека. Тези клетки съдържат ензима 1-хидроксилаза, която катализира присъединяването на още една хидроксилна група към стероидното ядро (на място 1). Така се получава хормонът калцитриол (1,25-дихидрокси-холекалциферол), който има 3 хидроксилни групи. С увеличаването на броя на хидроксилните групи, се повишава активността на съединението по отношение на регулацията на калциево-фосфатната обмяна – най-силно е действието на калцитриола, многократно по-слабо е това на калцидиола и съвсем слабо – на калциола.

Хормонът калцитриол може да се образува и в кератиноцитите на кожата. Те притежават целия набор от ензими, необходими за превръщането на калциола в калцитриол. Освен това те притежават и рецептори за активния хормон, което означава, че той има значение за регулация на техните функции. Образуваният в кожата хормон може да бъде източник на витамин D₃ в случаите когато бъбречната му продукция е нарушена.

Съединението калциол (холекалциферол) се съдържа в редица храни от животински произход (най-много в рибеното масло). Поради това калциолът се разглежда не само като междинен продукт от синтезата на хормона калцитриол, но и като “витамин”. Нарича се витамин D₃. Постъпилият с храната калциол (т. е. витамин D₃) е идентичен с този, който се синтезира в кожата – той също минава през черния дроб и след това през бъбрека и се превръща в калцитриол. Когато кожата не се облъчва достатъчно с ултравиолетови лъчи, недостигът от калциол (а от там и на хормона калцитриол) може да се компенсира чрез приемането на подходяща храна или чрез даване на витамин D₃. Например бебетата не бива да се облъчват с ултравиолетови лъчи до края на третия месец, защото кожата им е много нежна. Те обаче се нуждаят от хормона калцитриол. Тъй като майчиното мляко не съдържа достатъчно калциол, на кърмачетата трябва да се дава всеки ден по една капка витамин D₃ или D₂ (виж по-долу). Ако след края на третия месец бебето редовно се излага на слънце, даването на витамин D₃ (D₂) може временно да бъде прекратено.

Фиг. 4.5. Синтеза на хормона калцитриол от холестерол и от витамин D₃ (холекалциферол), който се съдържа в храната от животински произход. Участието на витамин D₂ не е показано.

Част от калцидиола, който достига до бъбрека, се хидроксилира на място 24 (под действие на ензима 24-хидроксилаза), а не на място 1. В резултат на това се получава съединението 24,25-дихидрокси-холекалциферол, чиято физиологична роля не е достатъчно изяснена.

Фиг. 4.6. Структурни формули на някои от съединенията, споменати в текста.

Както останалите стероидни хормони, калциолът, калцидиолът и калцитриолът се транспортират с кръвта свързани с един -глобулин, наречен витамин D-свързващ протеин. Афинитетът му към съответните метаболити е в следния порядък: 25(ОН)D₃ = 24,25(ОН)₂D₃ > 1,25(ОН)₂D₃ > витамин D₃. Афинитетът му към съответните метаболити на витамин D₂ е от аналогичен порядък. Витамин D свързващият протеин се синтезира в черния дроб и циркулира в плазмата в концентрация 400 mg/l, която е много по-висока (около 20 пъти) от плазмената концентрация на витамин D метаболитите. Витамин D свързаните метаболити имат ограничен достъп до прицелните клетки. Само една малка фракция от несвързаните метаболити могат да навлезат в клетките за да осъществят физиологичния си ефект или да се метаболизират. Следователно чрез свързването се удължава полуживота на метаболитите в циркулацията. Освен тоза витамин D свързващият протеин буферира увеличената плазмена концентрация на калцитирол, като по този начин предпазва организма от проява на витамин D токсичност.

Свободният калцитриол минава през плазмалемата на прицелната клетка и подобно на кортизола се свързва с вътреклетъчен рецептор. След като се освободи от своя задръжен белтък, комплексът хормон-рецептор въздейства върху определен участък на ДНК и повлиява транскрипцията на специфични гени.

С оглед поддържане на постоянно, стабилно ниво на калцитриола в плазмата е необходимо прецизно да се регулира не само неговата синтеза, а и процесите на неговото инактивиране. Основният път на инактивиране се осъществява чрез въздействия върху страничната верига и превръщането на калцитриола в калцитроева киселина. В хепатоцитите и във всички таргентни клетки се съдържа ензима 24-хидроксилаза, която катализира серия от оксидационни реакции при С-24 и С-23. Тези реакции водят до откъсване на страничните вериги и инактивация.

24 хидроксилазата се регулира реципрочно на 1-хидроксилазата. Активността и експресията и се увеличават от фосфатите и калцитриола, а се потискат от паратхормона.

Метаболитите на калцитриола се подлагат на ентерохепатална циркулация. Следователно витамин Д недостатъчност може да се развие при някои гастро-интестинални заболявания, независимо достатъчната синтеза на холекалциферол в кожата.

Фиг. 4.7. Активна (трансцелуларна) абсорбция на Са²⁺ в дуоденума. Парацелуларната (пасивната) абсорбция не е показана. Калциевите йони, които се съдържат в чревното съдържимо, влизат в ентероцитите пасивно (през Са²⁺-каналчета), а излизат през базолатералната мембрана активно (предимно чрез Са²⁺-помпа).

Благодарение на калбиндина, интрацелуларната концентрация на свободните калциеви йони остава ниска (запазва се големият електрохимичен градиент на Са²⁺). Това улеснява пасивното навлизане на Са²⁺ през каналчетата. Излизането на Са²⁺ през базо-латералната мембрана на ентероцитите се извършва активно (срещу електрохимичния градиент). То се осъществява предимно от калциева помпа и в по-малка степен чрез 3Na⁺-1Ca²⁺-антипорт. Калцитриолът засилва активната абсорбция на Са²⁺ главно чрез увеличаване на броя на Са²⁺-каналчета на луменалната мембрана и на количеството на калбиндина в цитозола на ентероцитите. Увеличаването на броя на преносителите, осъществяващи активен транспорт през базо-латералната мембрана, е по-слабо изразено.
 Активната абсорбция на фосфатите (НРО₄^2- и Н₂РО₄^-) се извършва главно в йеюнума и по-малко в илеума. Фосфатите минават през луменалната мембрана на ентероцитите чрез Na⁺-котранспорт, а излизат през базо-латералната мембрана пасивно (посредством преносител, който не е достатъчно проучен). Калцитриолът увеличава броя на преносителите, които осъществяват Na⁺-котранспорт на фосфати и по този начин засилва тяхната активна абсорбция в тънкото черво.
Засилената абсорбция на Са²⁺ и фосфати в тънките черва води до повишаване на тяхната концентрация в кръвната плазма. За разлика от паратхормона, калцитриолът повишава плазмената концентрация не само на Са²⁺, но и на фосфатите. Както ще видим по-нататък, този факт има голямо значение за минерализацията на костите.
б) Действия върху бъбрека. Действията на калцитриола върху епителните клетки на бъбречните каналчета са подобни на действията му върху ентероцитите.

 Калцитриолът засилва реабсорбцията на Са²⁺ в дисталните каналчета, главно чрез увеличаване на броя на калциевите каналчета в луменалната мембрана и на количеството на калбиндина в цитозола. Активният транспорт през базо-латералната мембрана се повлиява по-слабо. В дисталните каналчета той се осъществява главно чрез 3Na⁺-1Ca²⁺-антипорт – за разлика от ентероцитите, тук калциевата помпа играе второстепенна роля.