Антагонизиране на действието на бензодияазепините – Flumazenil – представлява конкурентен антагонист с висок афинитет към бензодиазепиновиет рецептори.. Намалява възбуденоста, хипертензията и тахикардията след прекратяване действието на бензодиазепините (слаб агонис). Прилага се основно за възстановяване от действието на бензодиазепините следоперативно и за лечение на отравяне с бензодиазепини. Дозиповка: 0.2мг. венозно за 30 сек., при липса на ефект се повтаря до максимална доза 3 мг.
-
Опиоиди – в йонизираната си, лево форма, се свързват с анионни опиоидни рецептори (табл.6). Инхибират аденилатциклазата в неврона. Предизвикват невронна хиперполаризация. Аналгетичната им ефективност корелират с афинитета им към опиоидните рецептори. Опиоидни рецептори са открити на различни места в ЦНС - супраспинални рецептори, които модулират активирането на немиелинизираните, бавно провеждащи С-влакна в substantia gelatinosa; рецептори на ниво гръбначен мозък, които инхибират пресинаптичното освобождаване на субстанция, осъществяват редукция на аферентната ноцицептивна трансмисия. Могат да повлияят на когнитивната обработка на аферентни ноцицептивни стимули (на лимбично и кортикално ниво)
Таблица 5. Фармакокинетика на най-често използвани опиоидни агонисти и антагонисти.
Опиоид
| Метаболизъм |
ОР
L/kg
|
Т1/2
min
|
Клирънс
ml/kg/min
|
Белт.
%
|
Morphine
|
Чернодробна конюгация до морфин-6-глюкуронид.
Екскреция: 10% в фецеса.
|
3.2-3.4
|
120-240
|
15-23
|
30
|
Fentanyl
|
Чернодробна трансформация (висок “first-pass” клирънс)
|
4
|
180-219
|
10-20
|
80
|
Sufentanil
|
Черен дроб, тънко черво
|
2.86
|
148-164
|
13
|
92.5
|
Alfentanil
|
Черен дроб
|
0.4-1
|
90-111
|
5
|
92
|
Meperidine
|
Черен дроб
90% деметилиран до normeperidine*
|
3-4.5
|
180-264
за * 15-40 ч.
|
5-6.5
|
70
|
Naloxone
|
Черен дроб
|
1.8
|
Възрастни: 30-81,
Новородени 2.6-3.6 ч
|
30
|
40
|
Naltrexone
|
Черен дроб (висок “first-pass” клирънс).
Активен метаболит: 6-β-naltrexol#
|
16
|
3.9 ч
за # 12.9 ч
|
20
|
20
|
ОР: обем на разпределение; Белт.: свързване с белтъци
Таблица 6. Опиоидни рецептори, агонисти, антагонисти и клинични ефекти.
Рецептор
|
Ефект
|
Агонисти
|
Антагонисти
|
μ1
|
Супраспинална аналгезия, седация, освобождаване на пролактин
|
β-ендорфин*
Met-енкефалин*
Morphine
|
Naloxone
Nalbuphine
Pentazocine
|
μ2
|
Спинална аналгезия, хиповентилация, брадикардия, илеус, гадене, повръщане, еуфория, физиологична зависимост, пруритус, миоза, задръжка на урината
|
Meperidine
Fentanyl
Sufentanil
Alfentanil
|
|
κ
|
Аналгезия, седация, дисфория, психомиметични реакции (халюцинации, делириум), ↑диуреза
|
Pentazocine, butorphanol, nalorphine, nalbuphine, buprenorphine
|
Naloxone
|
δ
|
Спинална аналгезия, хиповентилация, пруритус
|
Leu-енкефалин
β-ендорфин
|
Naloxone
|
σ
|
Дисфория, психомиметични реакции (халюцинации, делириум), хипертензия, мидриаза, тахикардия, тахипнея
|
Pentazocine, nalorphine, ketamine?
|
Naloxone
|
* Ендорфините, енкефалините и динорфините са ендогенни опиоиди (пептиди, които се свързват с някои опиоидни рецептори).
|
Антагонизиране действието на опиоидите – Naloxone - антагонизира действието на ендогенните и екзогенните опиоиди. При пациенти с дихателна депресия причинена от опиоиди, налоксона се прилага интравенозно (концентрация 0.04 mg/ml) в отделни доза от 0.5-1 μg/kg през 3-5 min до постигане на адекватна вентилация и ниво на съзнание. Ефекта настъпва бързо – след 1-2 min и продължава 30-45 min. За постигане на по-продължителен ефект и намаляване опасността от ренаркотизация, той се прилага интрамускулно в доза два пъти по-голяма от интравенозната или в постоянна инфузия (4-5 μg/kg/h).
-
Кетамин – Ефекта му след венозно приложение настъпва до 30-60 сек. Може да се прилага и мускулно (при деца), с ефект след около 5 –10 мин. Предполага се, че взаимодейства с N-метил-D-аспартатни (NMDA) рецептори. Вероятно е и взаимодействие с опиоидни и холинергични рецептори. Води до дисоциация между лимбичната и таламокортикалната системи (дисоциативна анестезия). Метаболизира се в черния дроб. Дозировка: 1-2 мг/кг. i.v.; 5-10 мг/кг. i.m.
-
Етомидат - упражнява депресивно действие върху ретикуларната активираща система; наподобява действието на GABA. Странични ефекти - болка при инжектиране (дължи се на пропилен гликола). Намалява се с предварително приложение на лидокаин 20 mg IV и използване на по-голяма вена. Миоклонални движения при увода. Гадене/повръщане. Дозировка 0.2-0.5 mg/kg IV
-
Пропофол – Използва се за уовд и поддържане на анестезията, както и за седация на интензивно болни. Механизмът му на действие е недоизяснен (предполага се въздействие върху GABA рецепторите). Странични ефекти - да се прилага внимателно при анамнеза за алергия към яйца.Не съдържа консерватор – възможна е контаминация на разтвора. Болка при инжектиране. Доза - увод: 1-2.5 mg/kg IV; поддържаща инфузия: 3-12 mg/kg/h IV
ІІІ. Мускулни релаксанти
Релаксация на скелетната мускулатура може да бъде предизвикана чрез дълбока инхалационна анестезия, регионален нервен блок или прилагането на медикаменти, блокиращи нервно-мускулното съединение (мускулни релаксанти). Мускулните релаксанти предизвикват парализа на скелетната мускулатура, но не и анестезия (не водят до обратима загуба на съзнание, амнезия или аналгезия). Според механизма на действието си, те се разделят на две групи: деполяризиращи и недеполяризиращи.
1. Деполяризиращите релаксанти физично наподобяват ацетилхолина (АCh) и следователно са способни да се свързват с ACh рецептори, като предизвикват мускулен акционен потенциал. За разлика от ACh обаче, те не се метаболизират от ацетилхолинестеразата (специфична или истинска холинестераза), концентрацията им в синаптичната цепка не намалява така бързо и това води до продължителна деполяризация на моторната плочка. Електричен потенциал с достатъчна сила в областта на нервно-мускулното съединение води до генерирането на акционен потенциал в съседнита на съединението мускулна мембрана. Последващото отваряне на перисинаптичните натриеви канали е ограничено във времето и след началното възбуждение и отварянето им, те се затварят. Отварянето им отново изисква настъпване на реполяризация на моторната плочка, което не е възможно докато деполяризиращия агент е свързан с ACh-те рецептори. След затварянето на перисинаптичните йонни канали, акционния потенциал изчезва и мембраната се връща в състояние на покой, което има за резултат мускулна релаксация (phase I block). При приложение на големи или повтарящи се дози деполяризиращ мускулен релаксант, качеството на блока се променя и придобива характеристиките на недеполяризиращ блок. Този така наречен phase II block се предизвиква от йонни и конформационни промени които съпътстват продължителната деполяризация на мускулната мембрана. Този блок се развива по-често при новородени, при наличие на атипична плазмена холинестераза, миастениа гравис. Той е обратим от антихолинестеразите. Поради това, че деполяризиращите релаксанти не се метаболизират от ацетилхолинестеразата, те дифундират извън нервно-мускулното съединение и биват хидролизирани в плазмата и черния дроб от друг ензим: псевдохолинестеразата (неспецифична холинестераза, плазмена холинестераза). За щастие, този процес е сравнително бърз, тъй като няма специфични медикаменти, които да способстват за възстановяване от деполяризираща блокада.
Предсавители: Myorelaxin, Lysthenon Дозировка за интубация – 1-2 мг/кг.
2. Недеполяризиращи мускулни релаксанти - Свързват се с ACh-ите рецептори, но не водят до конформационните промени, необходими за отваряне на йонните канали. Тъй като ACh-а е възпрепятстван да се свърже с рецепторите си, не се развива акционен потенциал в моторната плочка, т.е. настъпва мускулна релаксация. С изключение на mivacurium, недеполяризиращите релаксанти не се метаболизират съществено от ацетилхолинестеразата и псевдохолинестеразата. Обратимостта на техния блок зависи от преразпределението, постепенното метаболизиране и екскрецията им от тялото или прилагането на реверсивни медикаменти. Тези медикаменти инхибират ацетилхолинестеразната активност. Това води до увеличаване на количеството на ACh в синапсите, който конкурира недеполяризиращите релаксанти. Става ясно, че холинестеразните инхибитори, не само, че не антагонизират действието на деполяризиращите релаксанти, но го и удължават.
Таблица 7. Фармакология на недеполяризиращите мускулни релаксанти.
Релаксант |
Метаболизъм
|
Първична екскреция
|
Нача
ло
|
Продъл
жител
ност
|
Хистами
нолиберация
|
Вагусова блокада
|
Сравнителна ефектив
ност 1
|
Tubocurarin
|
Н
|
бъбречна
|
+ +
|
+ + +
|
+ + +
|
0
|
1
|
Metocurin
|
Н
|
бъбречна
|
+ +
|
+ + +
|
+ +
|
0
|
2
|
Atracurium
|
+ + +
|
Н
|
+ +
|
+ +
|
+
|
0
|
1
|
Mivacurium
|
+ + +
|
Н
|
+ +
|
+
|
+
|
0
|
2.5
|
Doxacurium
|
Н
|
бъбречна
|
+
|
+ + +
|
0
|
0
|
10
|
Pancuronium
|
+
|
бъбречна
|
+ +
|
+ + +
|
0
|
+
|
5
|
Pipecuronium
|
+
|
бъбречна
|
+ +
|
+ + +
|
0
|
0
|
6
|
Vecuronium
|
+
|
жлъчна
|
+ +
|
+ +
|
0
|
0
|
5
|
1 Например панкурониум и жекурониум са 5 пъти по-ефективни от тубокурарин или атракуриум.
Н = незначителен
ІV. Холинестеразни инхибитори
Основната клинична употреба на холинестеразните инхибитори (антихолинестеразни средства) е възстановяването от недеполяризиращата мускулна блокада (антагонизиране на действието на недеполяризиращите мускулни релаксанти). Тази група медикаменти има ефект и върху холинергичните рецетори, разположени извън невромускулното съединение (моторна плочка). Холинергичните рецептори (рецептори за невротрансмитера ацетилхолин) се разделят на две главни групи: никотинови и мускаринови (Таблица 8). Възстановяването от невромускулната блокада зависи или от постепенната дифузия, метаболизъм и екскреция от тялото на недеполяризиращите релаксанти, или от специфични антагонисти на тяхното действие. Холинестеразните инхибитори индиректно увеличават количеството на ацетилхолин в синапсите, който конкурентно измества релаксанта от рецепторите и по този начин се възобновява невромускулното предаване. Антихолинестеразните средства обратимо инактивират ензима чрез обратимото си свързване с него (edrophonium, neostigmine, pyridostigmine, nivalin). Стабилността на тази връзка определя продължителността на действието им. Основната цел на възстановяването от мускулната релаксация е да се засилването на никотиновото предаване, като в същото време се минимизират мускариновите странични ефекти.
Таблица 8. Характеристики на холинергичните рецептори.
|
Никотинови
|
Мускаринови
|
Локализация
|
Автономни ганглии
Симпатикусови
Парасимпатикусови
Скелетни мускули
|
Жлези
Слъзна
Слюнчени
Стомашни
Гладки мускули
Бронхиални
Гастроинтестинални
Пикочен мехур
Кръвоносни съдове
Сърце
SA възел
AV възел
|
Агонисти
|
Ацетилхолин
Никотин
|
Ацетилхолин
Мускарин
|
Антагонисти
|
Недеполяризиращи релаксанти
|
Антимускаринови средства
Atropin
Scopolamine
Glycopyrrolate
|
Мускаринови странични ефекти:
-
1. Сърдечносъдови:
|
↓СЧ, дисритмии
|
2. Белодробни:
|
Бронхоспазъм, увеличена бронхиална секреция
|
3. Мозъчни:
|
Дифузно възбуждение (само при physostigmine)
|
4. Гастроинтестинални:
|
Интестинален спазъм, увеличена саливация
|
5. Отделителна:
|
Увеличен тонус на пикочния мехур
|
6. Офталмологични:
|
Миоза
|
Таблица 9. Дозировка на холинестеразните инхибитори
Холинестеразен инхибитор
|
Доза
(mg/kg)
|
Антихолинергично средство
|
Доза на холинолитика за mg от холинестеразния инхибитор
(mg)
|
Neostigmine
|
0.04-0.08
|
Glycopyrrolate1
|
0.2
|
Pyridostigmine
|
0.1-0.4
|
Glycopyrrolate1
|
0.05
|
Edrophonium
|
0.5-1
|
Atropin2
|
0.014 (10-15 μg/kg)
|
Physostigmine
|
0.01-0.03
|
Обикновено не е необходимо
|
-
|
Сподели с приятели: |
