Антидиабетични лекарства1



Дата28.10.2018
Размер205.98 Kb.
Антидиабетични лекарства1

Кръвната захар (глюкоза) заема централно място в метаболима като основен енергиен източник. На гладно нейните стойности варират от 3,8 до 6,1 mmol/l. Захарният диабет (ЗД) е социално значимо хронично заболяване, което се характеризира с хиперликемия (повишени плазмени нива на глюкоза). Най-общо това е свързано с отслабена реакция на клетките на организма към хормона инсулин и/или на намаления му биосинтез от задстомашната жлеза.

Към предразполагащите фактори за развитие на ЗД се отнасят: нездравословно хранене, намалена физическа активност, затлъстяване (obesitas), стрес, генетична предиспозиция, автоимунна деструкция на бета-клетките на панкреаса, различните ендокринопатии, вирози (заушка, коксаки вируси, вродена рубеола, аденовируси), атеросклероза, АХ, продължителна терапия с някои лекарства (пентамидин, статини, ГКС), заболявания на панкреаса (травми, панкреатит, рак) и др.

От ЗД страдат > 360 млн. души в целия свят. СЗО предвижда към 2030 г. техният брой да достигне 500 млн. У нас от ЗД страдат над 720 000 души, като 90% от тях имат ЗД тип 2. Съществуват няколко клинични форми на ЗД, но най-разпространените са:


  • ЗД тип 1 (наричан още инсулино-зависисим захарен диабет – ИЗЗД или диабет, развиващ се обикновено у подрастващите). Той се среща се при около 10% от всички случаи на ЗД. Свързан е с автоимунна деструкция на бета-клетките на панкреаса, която може да обхване до 80% от тях. Обикновено по-бързо развитие на ЗД се наблюдава при деца, но то е възможно и при възрастни. Бавно развиваща се форма на ИЗЗД се среща най-често при възрастни и тя се описва като късен автоимунен ЗД.

  • ЗД тип 2. Той е главно инсулино-резистeнтен с относителен дефицит (обикновено до 50%) на инсулин или с увредена инсулинова секреция, със или без инсулинова резистентност. Тази клинична форма се описва още като неинсулино-зависим захарен диабет (НИЗЗД, респ. диабет на възрастните). Повече от 80% от пациентите със захарен диабет страдат от тип 2 и много често показват резистентност към действието на инсулина.

  • Гестационен ЗД. Той включва свързани с предишни бременности нарушения на глюкозния толеранс (поносимост) и обикновено отзвучава след раждането.

Всички видове ЗД могат да бъдат успешно контролирани чрез инжектиране на инсулин (хормоно заместителна терапия). ЗД тип 2 в значителна степен може да се контролира и с помощта на други лекарства. При ЗД тип 1 са правени опити с трансплантация на задстомашна жлеза, но с ограничен успех.

Оставен без лечение ЗД води до тежкки усложнения, свързани с развитие на микроангипатия (ретинопатия, нефропатия, невропатия, кожни услцерации), макроангиопатия (АХ, ИБС, диабетично стъпало), кетотоацидоза, микотични и други инфекции.



При правилен диетичен, терапевтичен и двигателен режим и при адекватен и постоянен къмплаянс (съучастие) пациентите със ЗД, вкл. тези с тип 1, работят пълноценно и доживяват до дълбоки старини.
1. Фармакокинетика и фармакодинамика на инсулина
За 24 h у възрастен човек бета-клетките на задстомашната жлеза секретират около 50 IU (= 2 mg) инсулин, от който в черния дроб се задържат 95%. Останалите 5% постъпват в системното кръвообращение. Чернодробната инсулиназа инактивира инсулина бързо и неговият t1/2 е 56 min. Наличието на пепсин, трипсин и други протеолитични ензими в СЧТ прави невъзможна чревната резорбция на инсулин поради хидролитичното му разграждане.

Метаболизмът на глюкозата започва с нейното фосфорилиране при участие на глюкокиназата, концентрирана изключително в хепатоцитите и β-клетките на Лангерхансовите острови в панкреаса. Това предизвиква промени в съотношението ATP/ADP, водещи до блокиране на ATP-зависимите калиеви канали и деполяризация на β-клетките. Нарушената мембранна проводимост, свързана с блокиране на калиевите канали, предизвиква компенсаторен инфлукс на калциеви йони в β-клетките чрез потенциал-зависимите калциеви канали. Калциeвите йони активират фосфолипаза C. Получава се инозитол-3-фосфат, който извлича калциеви йони от ендоплазматичния ретикулум и повишава още повече вътреклетъчната концентрация на тези йони. Повишената вътреклетъчна концентрация на свободни калциеви йони в бета-клетките действа секретогонно за инсулина.

Основният физиологичен и терапевтичен ефект на инсулина е хипогликемичният. Инсулинът повишава пермеабилитета на клетъчните мембрани за глюкоза, аминокиселини и йони (особено К+) чрез свързване със специфични тирозинкиназни рецептори. Те инкорпорират в интрацелуларния си домен тирозинкиназата и с тях са свързани биохимичните реакции на фосфорилиране и контрол на клетъчния растеж и диференциация.

Инсулинът увеличава глюкозния инфлукс (навлизането на глюкоза) по пътя на улеснената дифузия през клетъчните мембрани на скелетните мускули, мастната тъкан, сърдечния мускул, матката. Той не повлиява трансмембранния транспорт на глюкоза в мозъка, чревната лигавица и епитела на бъбречните каналчета. Благоприятства използването на глюкозата като енергиен източник или резерв (под форма на гликоген и мазнини). Инхибира глюкозо-6-фосфатазата и намалява освобождаването на глюкоза от хепатоцитите.

Нормализирането на кръвната захар под влияние на инсулина води до премахване на глюкозурията, полиурията и полидипсията. Изчезват кетоновите тела. Глюкозурията при ЗД е предразполагащ фактор за развитие на Candida инфекции, особено у жени. При физиологични условия хипогликемизиращият ефект на инсулина се балансира от хипергликемизиращите ефекти на глюкагона, ГКС, катехоламините, растежния хормон, панкреатичния соматостатин и амилина.



Амилинът е полипептиден хормон, който се секретира заедно с инсулин от β-клетките на панктреаса в съотношение ≈ 100:1. Той участва в гликемичната регулация като забавя изпразването на стомаха и повишава усещането за ситост. По този начин амилинът предотвратява резките промени в нивата на кръвната захар пост-прандиално (т.е. след хранене).

Инсулинът засилва синтеза на нуклеинови киселини и белтъци и стимулира растежа на организма (анаболен ефект). Той потиска мобилизирането на мазнини от мастните депа и отслабва липолизата. Това е свързано с инактивиране на липазите (чрез стимулиране на тяхното дефосфорилиране) и понижаване на вътреклетъчните нива на цАМФ посредством инхибиране на езнима аденилатциклаза.

Потискането на липолизата понижава нивата на плазмения холестерол (хипохолестеролемичен и атеропротективен ефект). По тази причина при инсулинов дефицит, респ. нелекуван ЗД, се наблюдава хиперлипидемия с ускорено развитие на атеросклероза и ангиопатия.


2. Инсулинови препарати
Инсулиновите препарати се пречистват чрез екстрахиране на белтъчните примеси в тях до образуване на кристален продукт, който след това може да се подложи на гелна филтрация или на йонообменна хроматография до получаване само на един пик (връх). Така се получават монокомпонентни (MC) инсулини със слаби имуногенни свойства, които много рядко предизвикват алергични реакции. Хроматографски пречистените инсулини се означават още с буквите PP (пречистен препарат).

Свинският инсулин се означава с буквата S (swine), говеждият с B (bovine), а неутралният инсулин с N (респ. Inutral). Свинският инсулин е по-близък по структура до този на човека в сравнение с говеждия.

В повечето държави, вкл. у нас, се използват човешки инсулини или техни аналози, които представляват всъщност биоподобни лекарствени продукти. Човешкият инсулин (получен чрез ДНК рекомбинантна технология при in vitro условия) се означава с буквата H, а също с представката Hum- или наставката -man. Инсулиновите препарати съдържат по 100 UI/ml инсулин (съхраняват се в картриджи по 1,5 или 3 ml) или 40 UI/ml (отпускат се най-често във флакони по 10 ml).

Различават се инсулинови препарати с бързо действие и кратък ефект и депо-инсулини (интермедиерни и пролонгирани). При препаратите с интермедиерно действие е включен протамин или цинк, а при тези с пролонгирано двете съставки (протамин и цинк), които освобождават инсулинa бавно в подкожната тъкан.

Съвременните депо-инсулини са комбинирани, защото в известен процент (вариращ от 10 до 50%) съдържат и краткотрайно действащ инсулин. Така се постига по-добър контрол на хипергликемията. Инсулиновите препарати се съхраняват на тъмно място в хладилник при температура 2–8 °C, като те не трябва да замръзват.



Картриджите (контейнери, патрони, пълнители), съдържащи инсулин, са предназнaчени за индивидуална употреба. Те се поставят в писалки (pen-injectors). След първото инжектиране картриджите имат годност 4 седмици, ако се съхраняват при стайна температура (<25 ºC).

Приложението на инсулиновите препарати (а също и на оралните антидиабетични лекарства) е строго индивидуално и хронофармакологично. То се определя по резултатите от кръвнозахарния и уринозахарния профил на пациента, а също от инсулино-глюкозния еквивалент. Последният e съотношение между инсулина в единици и намаляването под негово действие на глюкозата в урината в грамове. Инсулино-глюкозният еквивалент е средно 2–3.

Важен показател за контрола върху гликемията през предшестващите 2 до 3 месесеца е концентрацията на свързания с глюкозата хемоглобин – гликиран хемоглобин (HbA1c), чиято нормални стойности са ≤ 6%). Всяко редуциране на HbA1c с 1% намалява сърдечно-съдовите усложнения у пациентите със ЗД с 20%. Стойности на гликирания хемоглобин ≥ 7% са сигнал за спешна промяна на лечението.

ФДН инсулин варират от 0,5 до 1 UI/kg. Съпътстващо заболяване, особено инфекции и фебрилни състояния, обикновено повишава инсулиновите нужди. Бъбречни или чернодробни нарушения могат да намалят нуждите от инсулин. Корекция на ДД може да се наложи по време на бременност, силен стрес, остър миокарден унфаркт, мозъчен инсулт, пневмония, травми, изгаряния, хирургична операция, промяна на физическата активност или обичайната диета, преминаване от един инсулинов препарат на друг.

Пациентите трябва да бъдат обучени в асептичното подкожно инжектиране и правилното дозиране на инсулин със съответните писалки (DiaPen, Humaject, NovoLet, NovoPen I, II и III, OptiPen, OptiSet, PenFill), обикновено дописани като част от търговското наименование на препарата.

Инсулиновите препарати се инжектират подкожно аспетично в продължение най-малко на 6 секунди в следните области: предмишници, бедра, корем, седалище или областта на делтовидния мускул. При всяко инжектиране местата трябва да се сменят. Съучастието на пациента е жизнено необходимо. Нужни са дисциплина, воля и постоянство по отношение спазване на лечебния, диетичния и двигателния режим, а също режима на сън и здравословен начин на живот от страна на пациента. Много важно е избягването на стресови ситуации и изработване на психохигиенни и хигиенни навици. Избягването на механични и други травми и наранявания и носенето на удобни обувки има също съществено значение.

Взаимодействия. Някои лекарства повлияват глюкозния метаболизъм и могат да променят ФДН от инсулин. В случай на комедикация с тях кръвната захар трябва да се мониторира по-често, а дозировката на инсулина съответно да се прецизира.

Хипогликемия може да предизвикат: орални антидиабетични лекарства, ACE инхибитори, дизопирамид, фибрати, флуоксетин, МАО инхибитори, пропоксифен, салицилати, октреотид. Хипергликемия може да предизвикат: ГКС, даназол, повечето диуретици, адреномиметици (адреналин, салбутамол, тербуталин), изониазид, фенотиазини, соматотропин, тироксин, трийодтиронин, естрогени, диазоксид.

Фенитонинът инхибира ендогенната инсулинова секреция и може да предизвика хипергликемия при болни от ЗД. Бета-блокерите (главно неселективните), клонидинът, литиевите соли и алкохолът могат да засилят хипогликемичния ефект на инсулина и да затруднят контрола на ЗД. Под влияние на симпатолитици (β-блокери, клонидин, метилдопа, гуанфацин, резерпин) симптомите на хипогликемия могат да бъдат силно отсабени и дори маскирани, което затруднява лечението на ЗД.

Физическата работа, заболяванията, бременността, хирургичните операции, травмите и стресът може да повишат инсулиновите нужди. При използване на инсулиновите препарати при пътувания следва да се отчитат физиологичните промени на организма, свързани с пресичането на времевите пояси. Преди пътуване между различни часови зони пациентът трябва да се консултира с лекар, тъй като може да се наложи прилагане на инсулин и приемане на храна в различно време.

Главните НЛР на инсулиновите препарати са: алергични прояви и преходна пресбиопия1. Инсулиновите препарати от животински произход (особено по-старите) водят до образуване на циркулиращи антитела. Това може да се прояви с намаляване на инсулиновата ефективност (респ. развитие на инсулинова резистентност) и локални реакции в мястото на инжектиране (липодистрофия, еритем, оток, мастни тумори). Актрапид-инсулините съдържат метакрезол, който може да доведе до появата на алергични реакции. При предозиране на инсулина се развива хипогликемия. Признаците на хипогликемия обикновено възникват внезапно. Те включват студена пот, хладна бледа кожа, отпадналост, нервност или тремор, чувство на безпокойство, необичайна уморяемост или слабост, обърканост, трудно концентриране, сънливост, извънредно силен глад, зрителни нарушения, главоболие, гадене и сърцебиене. Тежката хипогликемия може да причини загуба на съзнание и/или гърчове със или без временно или трайно нарушение на мозъчната функция или дори смърт. Обичайните предупредителни симптоми обаче могат да липсват при пациенти с дългогодишен ЗД.

Хипогликемична кома се наблюдава по-често при преминаване от животински на хуманен инсулин, който има по-бърз и по-силен хипогликемичен ефект, както и при предозиране на антидиабетични лекарства. В по-леки случаи това състояние се преодолява с приемане на няколко грама захар, сладки, бисквити или плодов сок, които пациентите трябва да носят винаги.

Тежка хипогликемия, дефинирана като нужда от помощ по време на лечението, възниква при 20% от добре контролираните пациенти. При хипогликемична кома се прилагат глюкоза (i.v.), адреналин (s.c.), глюкагон. В САЩ като антихипогликемичен агент се използва и оралната форма на диазоксида (Proglycem®). В резултат на хипогликемия способността на пациента за концентрация и реакционното време може да се влошат. Това представлява риск в ситуации, при които тези способности са от особено значение (напр. шофиране или работа с машини). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки за предотвратяване на хипогликемия по време на шофиране. Това е особено важно за тези от тях, които имат чести хипогликемии или намален или липсващ усет за предупредителните белези. В такива случаи трябва внимателно да се прецени необходимостта от шофиране.

При удължаване интервала на инжектиране или рязко понижаване на ДД инсулин се развива хипергликемия. Първите симптоми на хипергликемията обикновено настъпват постепенно, за период от няколко часа или дни. Те включват жажда, често уриниране, гадене, повръщане, сънливост, зачервена суха кожа, ксеростомия, безапетитие, ацетонов дъх. При диабет тип 1 (ИЗЗД) нелекуваната хипергликемия може да доведе до диабетична кетоацидоза, която е с потенциално летален изход.



Инсулиновите препарати са противопоказани при хипогликемия, свръхчувствителност към човешки инсулин или към някое от помощните вещества в тях.
2.1. Бързо действащи инсулини и техни аналози с краткотрайно действие
Препаратите Actrapid® и Humulin R® са биологични лекарствени продукти, съдържащи човешки инсулин с бързо действие, произведени чрез рекомбинантна ДНК технология от Saccharomyces cerevisiae. Техният хипогликемичен и антихипергликемичен ефект се проявяват 20–30 min след подкожно инжектиране, достигат максимум след 1,5–3,5 h и продължава около 7 h. Инсулините с бързо действие най-често се инжектират подкожно 1520 min преди хранене, за да съвпадне предизвиканата от тях хипогликемия с алиментарната (постпрандиалната) хипергликемия. Мускулно се прилагат при необходимост от достигане на високи плазмени концентрации, а венозно се въвеждат само при диабетична (хипергликемична) кома. ДД инсулин се разпределя в 4 еднократни дози. Съобразно биоритмите и хранителните навици се препоръчва разделяне на ДД на 4 части в съотношение 4:3:2:1, като първото инжектиране се прави сутрин.

Insulin aspart (NovoRapid® PenfFill) e биоподобен лекарствен продукт – аналог на човекия инсулин. Произведен е по рекомбинантна ДНК технология от Saccharomyces cerevisiae. Аминокиселината пролин в позиция 28 на B-веригата на инсулиновата молекула, е заменена с аспартат. Хипогликемичният му ефект се проявява 10–20 min след s.c. инжектиране, а максималният ефект се равива след 1–3 h. Действието на препарата продължава до 5 h. Поради кинетичните особености на бързо действащите инсулинови аналози е налице вероятност по-рано да се развие хипогликемия след инжектирането им. Затова Insulin aspart се инжектира непосредствено преди хранене, а в някои случаи – и непосредствено след него. Той сe прилага в комбинация с интермедиерен или дълго действащ депо-инсулин, който трябва да се инжектира s.c. най-малко 1 път на ден.

Insulin glulisine (Apidra®) e биоподобен лекарствен продуктаналог на човешкия инсулин, получен по рекомбинантна ДНК технология от E. coli. Аминокиселината аспарагин в позиция 3 на B-веригата на инсулиновата молекула е заменена с лизин, а също аминокиселината лизин в същата верига в позиция 29 е заменена с глутаминова киселина. Това е причина за по-бързата му подкожна абсорбция, по-бързо начало на действие и по-кратък хипогликемичен ефект в сравнение с обикновения човешки инсулин. Показан е за субституиращо лечение на ЗД у възрастни, подрастващи и деца над 6 г. Apidra сеинжектира подкожно (0–15 min) преди или възможно най-скоро след хранене или чрез непрекъсната подкожна инфузия в коремната стена с инфузионна помпа.
2.2. Интермедиерни инсулини и техни аналози
Интермедиерните инсулини представляват комбинация от дълго-действащ и бързо-действащ инсулин (респ. негов аналог). Инжектират се подкожно два пъти на ден 2030 min преди хранене. У нас са регистрирани препаратите Humulin M®, Humulin N®, Mixtard, NovoMix®, Ryzodeg® и др.
2.3. Пролонгирани инсулиниви аналози
Insulin glargine (Lantus® for OptiSet) е рекомбинантен аналог на човешкия инсулин. Той се отличава с ниска водноразтворимост при неутрално pH и с пълна водноразтворимост при pH 4. След подкожно инжектиране на Lantus киселият изходен разтвор се неутрализра с образуване на микропреципитати, от които регулярно се освобождават малки количества инсулин, поддържайки относително постоянни плазмени концентрации без пикове в продължение на 24 h. Това позвoлявa ДД да се инжектира подкожно един път на на ден.

Други пролонгирани инсулини са: Insulin degludec (Tresiba®) и Insulin detemir (Levemir®).


2.4. Терапевтични подходи при използване на инсулинови препарати
Многократното подкожно инжектиране (3–4 пъти на ден) се използва при по-млади, активни пациенти с ИЗЗД, проявяващи повече гъвкавост и променливост в начина си на живот. Най-общо в тези случи е показан инсулинов препарат с кратко действие, инжектиран 1520 min преди всяко хранене. Рационално е вечер да се инжектира определена доза дълго действащ препарат, за да се осигури “фонов ефект” на инсулина през цялото денонощие. Този метод е известен още като основен bolus режим (“basal-bolus” regimen).

Инсулинови помпи. Те позволяват програмирано и строго индивидуализирано подкожно въвеждане през малък катетър на бързо действащ инсулин без флуктуации. Те са много удобни, но засега са скъпи.

Венозната инфузия на инсулин (капково или с инфузионна помпа) е подходяща при хипергликемични кризи, по време на раждане, по време и след хирургична операция, в острата фаза на тежки инфекциозни заболявания и в случаите, когато рутинното подкожно инжектиране на инсулин не дава резултат. Влива се краткотрайно действащ инсулин, разреден с 5% глюкоза.

Подкожното инжектиране един път на ден на препарат с пролонгирано действие се използва главно при възрастни пациенти с НИЗЗД, при които не са се развили още дълготрайни диабетични усложнения. Оптимален контрол на хипергликемията обикновено се постига, ако депо-препаратът съдържа и краткотрайно действащ инсулин.

Подкожното инжектиране два пъти на ден на препарат с интермедиерно действие е показано при болни с НИЗЗД с относително стабилна двигателна активност и стабилни хранителни навици.

Интраперитонеалното инжектиране на инсулин се прилага при пациенти с ХБН, подлагани амбулаторно и периодично на продължителна перитонеална диализа. Инсулин с кратко действие може да бъде прибавен в диализната течност. Това е единственият случай, при който инсулинът постъпва директно в порталното кръвообращение.

Няма ограничения по отношение на инсулиновата терапия по време на бременност, тъй като инсулинът не преминава диаплацентарно. Както хипогликемията, така и хипергликемията, които могат да възникнат при пациентки с незадоволителен контрол на ЗД, увеличават риска от малформации и смърт in utero. Препоръчва се засилен контрол на пациентки със ЗД при планирането на бременност и по време на самата бременност. Обикновено през първия триместър инсулиновите нужди намаляват, а през II и III триместър се повишават. След раждането инсулиновите нужди бързо се възвръщат до нивата преди забременяването. Кърменето по време на инсулиново лечение на майката не е свързано с никакъв риск за бебето. Може да се наложи коригиране на ДД бързо действащ инсулин. СУП и други орални хипогликемични средства обаче са противопоказани, защото те не могат да контролират адекватно ЗД по време на бременност. Освен това преминават диаплацентарно и могат да причинят хипогликемия у новороденото.


3. Антидиабетични лекарства за лечение на ЗД тип 2

3.1. Бигваниди
Metformin (Glucofage®, Metfogamma®, Sophamet®) – таблетки по 500, 850 и 1000 mg. Метформин не повлиява нивото на кръвната захар у нормални индивиди. Неговият антихипергликемичен ефект е свързан с намаляване чревната резорбция на глюкоза, улесняване навлизането ѝ в тъканите и инхибиране на чернодробната глюконеогенеза. Той притежава също анорексигенен ефект. Има данни, според които намалява канцерогенния риск.

Показан е при ЗД тип 2 у възрастни пациенти с наднормена т.м. като монотерапия, респ. комбинирана терапия с други орални антидиабетични средства или инсулин, а също за лечение на затлъстяване (с подходящ диетичен и двигателен режим)

Обикновено терапията започва с 500 mg метформин 2 до 3 пъти на ден, по време на хранене или след него. През интервал от 2 седмици ДД може да се повиши постепенно до достигане на нормогликемия. Постепенното повишаване на ДД е необходимо и за преодоляване на НЛР от страна на СЧТ (гадне, диария). МДД метформин за възрастни е 3 g.

При лечение с метформин са наблюдвани следните НЛР: гадене, повръщане, диария, коремна болка, безапетитие; промяна във вкусовите усещания; еритем, сърбеж, уртикария; много рядко – повишаване на серумните нива на чернодробните ензими (обратимо след прекратяване на лечението). При продължителна многогодишна употреба на метформин може да се развие дефицит на витамин В12, поради влошаване на чревната му резорбция. Развива се симетрична парестезия на долните крайници, загуба на вибрационно усещане и нарушено равновесие. При установяване на дефицит на цианокобаламин, той трябва да бъде компенсиран с допълнителното внасяне на витамин В12, най-добре парентерално, за да се попълнят чернодробните запаси.

Метформин потиска окислението на глюкозата и засилва анаеробната гликолиза. При продължително приложение на метформин във високи дози може да се очаква повишаване на плазмените нива на лактат и пируват и развитие на лактатна ацидоза, която често е животозастрашаваща. Придружаващите рискови заболявания, при които склонността към лактатна ацидоза е много висока, са: хроничен алкохолизъм, бъбречни заболявания (метформин се екскретира изключително с урината) и чернодробни увреждания, сърдечна недостатъчност, вътресъдово прилагане на йодсъдържащи рентгеноконтрастни средства. Ефективен метод за отстраняване на лактата и на метформина е хемодиализата.
3.2. Инкретиномиметици
 Към инкретините принадлежат хормоните глюкагонoподобен пептид (GLР-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (GIР). Те се секретират от тънкото черво през деня, като нивата им се повишават при хранене. При нормо- или хипергликемия GLР-1 и GIР повишават синтеза и освобождаването на инсулин от панкреатичните бета-клетки чрез вътреклетъчни сигнални вериги, включващи cAMP.

GLP-1 има по-силен ефект в сравнение с GIР. Освен това той понижава секрецията на глюкагон, забавя стомашното изпразване и отслабва апетита. Основните ефекти на GLP-1 са редукция на постпрандиалното повишение на глюкозата и намаляване на т.м. Циркулиращият в кръвта GLP-1 само за 1–2 min се разгражда от ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP-4).


ИНКРЕТИНОВАТА ФУНКЦИЯ МОЖЕ ДА БЪДЕ ПОВЛИЯНА ОТ:

преки инкретиномиметици (аналози-агонисти на GLP-1 (Albiglutide, Dulaglutide, Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide)

непреки инкретиномиметици (инхибитори на ензима DPP-4 – Alogliptin, Linagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin).

Тези две групи лекарства повишават серумните нива на ендогенния GLP-1, който повишава инсулиновия синтез и секреция. Преките инкретиномиметици се прилагат подкожно, а непреките (наричани още глиптини) орално.


Глиптините се приемат от пациенти със ЗД тип 2 като монотерапия, комбинирана терапия с метформин или и комбинирана терапия с инсулин (със или без метформин).

Преките инкретиномиметици Albiglutide, Dulaglutide и Exenatide са селективни дълго-действащи агонистi на GLP-1 рецепторите. Те се инжектират подкожно 1 път седмично в областта на корема, бедрото или горната част на ръката. Препаратите Liraglutide (Victoza®) и Lixisenatide се прилгат също подкожно, но през интервали от 24 h. Те намаляват стойностите на гликирания хемоглобин и ИТМ. Подходящи са за лечение на възрастни пациенти със ЗД тип 2, ако самостоятелният прием на максимално поносимата доза метформин и/или СУП е недостатъчна да контролира гликемията.


3.3. Сулфанилурейните препарати от II поколение
Сулфанилурейните препарати (СУП) увеличават вътреклетъчната концентрация на свободни калциеви йони в β-клетките и стимулират инсулиновата секреция. Освен това повишават чувствителността на β-клетките към глюкоза и понижават нейната чернодробна продукция. Имат известен антихиперлидемичен ефект. Показани са при НИЗЗД. Прилагат се орално.

Салицилатите и сулфонамидите изместват СУП от плазмените протеини и потенцират тяхното действие. Бета-блокерите (особено неселективните) засилват хипогликемичния им ефект. Ензимните индуктори (карбамазепин, фенитоин) отслабват ефекта на СУП, а циметидинът и други ензимни инхибитори го засилват. Алопуринолът и салицилатите забавят бъбречната екскреция на СУП. Основните странични ефекти на СУП са: кожни алергични реакции и стомашно-чревни нарушения. СУП са противопоказани при бременност.



Glibenclamid (Maninil® – таблетки по и 5 mg). Има t1/2 10–16 h и СПП 99%. Покаан е при Зд тип 2 при пациенти, резистентни на други СУП. Лечението започва с ниски начални дози глибенкламид (1 до 2,5 mg/24 h), които постепенно се увеличават през интервали от 7 дни в зависимост от стойностите на глюкозурията и хипергликемията. ДД се назначава в 1–2 приема 20–30 min преди хранене. В последния случай сутрин се приема по-голямата доза. МДД глибенкламид е 15 mg.

Gliclazide (Diaprel MR®, Normodiab MR®) стимулира секрецията на инсулин от β-клетките на панкреаса. Повишава чувствителността на периферните тъкани към инсулин. Възстановява физиологичния тип инсулинова секреция, без да предизвиква хиперинсулинизъм при минимална честота на хипогликемиите. Притежава специфична антиоксидантна активност. Намалява тромбоцитната адхезия и агрегация и забавя образуването на пристенни тромби. Нормализира съдовата пропускливост и предотвратява развитието на атеросклероза и микроангиотромбози. Подобрява микроциркулацията. Благоприятно повлиява диабетичната ретинопатия. Препаратите Diaprel MR® и Normodiab MR® са депо-форми със забавено и равномерно освобождаване на гликлазид. Те намаляват концентрацията на гликирания хемоглобин.

Glipizide (Glucotrol XL® – таблетки по 5 и 10 mg) има добре изразен хипогликемичен ефект, който се проявява 30 min се оралното му приемане. Препаратът Glucotrol XL® e съвременна гастроинтестинална форма с удължено освобождаване на активната субстанция, предназначена за 1 денонощен прием. Предписва се в ДД 5–20 mg. Той не увеличава хипогликемичния риск при физическо натоварване, дори у пациенти, които са пропуснали закуска, и повишава инсулиновата чувствителност.
3.4. Метиглиниди
Repaglinide стимулират освобождаването на инсулин от панкреаса чрез затваряне на ATP-зависимите калиеви канали в мембраната на бета-клетките на панкреаса. Хипогликемичният му ефект е бърз, но продължава около 4 h. Предписва се орално 15 до 30 min преди хранене при НИЗЗД 3 пъти на ден. Начланата еднократна доза е 0,5 mg, а МДД 16 mg. Определянето на нивата на HbA1c има важно значение при мониториране на отговора на пациента към лечението. Може да предизвика слабо изразена хипогликемия, преходни зрителни смущения, гадене, диария и преходно повишаване плазмените концентрации на аминотрансферазите.
3.5. Инхибитори на чревната алфа-глюкозидаза
Acarbose (Glucobay® – таблетки по 100 mg). Чревната резорбция на акарбозата е едва 2%. По-голямата част oт нея се разгражда още в червата. Акарбозата инхибира чревната алфа-глюкозидаза, забавя и намалява чревната резорбция на глюкоза. След приемане на акарбоза постпрандиалното (след нахранване) плазмено ниво на глюкоза не се повишава и нейните серумни концентрации остават сравнително стабилни през денонощието. Секрециятата и действието на инсулина не се повлияват. Акарбозата е подходяща за пациенти с НИЗЗД, при които диетата и СУП, респ. бигвaнидите, са недостатъчни за контролиране на заболяването. Тя се приема орално преди хранене. Потенцира действието на инсулина и оралните антидиабетични средства. Антиацидите намаляват нейния ефект. Главните ù НЛР са флатуленция и диария, свързани с ферментация на нерезорбираните въглехидрати в червата.
3.6. Инхибитори на реабсорбцията на глюкоза (SGLT2 инхибитори, глифлозини)
На нивото на в проксималните бъбречни тубули глифлозините (Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin) блокират натрий/глюкоза котранспортерния протеин 2 (SGLT2), който реабсорбира 90% от филтрираната през гломерулите глюкоза. В резултат се повишава глюкозурията, а плазмените нива на глюкозата се понижават. Приемат се под форма на таблетки един път на ден, за предпочитане сутрин преди първото хранене. В хода на терапията са въможни НЛР: Дехидратация (особено при ПНВ), хипогликемия, вулвовагинална кандидоза, кандидоза на кожата около члена, бактериални уроинфекции, полиурия, често уриниране.
3.7. Тиазолидиндиони (глитазони)
Глитазоните се предписват орално. Те намаляват инсулиновта резистентност, но могат да предизвикват тежки НЛР. В много страни те не се използват. У нас е регистриран препарата Pioglitazone като втора или трета линия на лечение при пациенти с ИНЗЗД, самостоятелно и в комбинация с метформин или СУП. Основните му НЛР включват задръжка на течности (което би могло да влоши развитието на сърдечна недостатъчност), леко повишен риск от карцином на пикочния мехур, повишение на серумните аминотранферази, понижение на хемоглобининовите нива, хипогликемия, макулен едем с намаление на зрителната острота, повишена честотата на костни фрактури при жени.


1 © Ламбев, Ив. В кн. Принципи на медицинската фармакология – 2ро изд. Под ред. на Ив. Ламбев. Мед. и физк., С., 2010, 176–181 (Актуализация: 2017 г.).

1 Пресбиопия (presbyopia – гр.) – неясно виждане на близките предмети, свързано с акомодационни смущения поради намаляване еластичността на лещата и m. ciliaris





База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница