Антиинфекциозни лекарства1 Химиотерапевтиците
ТЕСНОСПЕКТЪРНИ ПЕНИЦИЛИНИ
Изтегляне 395.3 Kb.
|
- Навигация на страницата:
- ШИРОКОСПЕКТЪРНИ ПЕНИЦИЛИНИ
ТЕСНОСПЕКТЪРНИ ПЕНИЦИЛИНИ Биосинтетични киселинонеустойчиви пеницилини: Benzylpenicillin (Penicillin G® – сухи флакони по 500 000 и 2 млн. UI), Benzathine Benzylpenicillin (Benzacillin – сухи флакони 1,2 млн. UI), Combicillin® (procаine penicilin/benzylpenicillin), Procaine Penicilline Биосинтетични киселиноустойчиви пеницилини: Phenoxymethylpenicillin (Ospen – film-tab. 1 млн. UI), Benzathine phenoxymethylpenicillin β-лактамазоустойчиви изоксазолилпеницилини: Cloxacillin (caps. 250 mg), Dicloxacillin, Flucloxacillin, Oxacillin (caps. 250 mg) Други β-лактамазоустойчиви пеницилини: Methicillin, Nafcillin ШИРОКОСПЕКТЪРНИ ПЕНИЦИЛИНИ Аминопеницилини (киселиноустойчиви): Amoxicillin (Amopen – caps. 500 mg и гранули, съдържащи 3 g субстанция; Duomox – диспергиращи се таблетки 1 g; Ospamox – film-tab. 1 g), Ampicillin (сухи флакони 1 g) Карбеницилини (киселинонеустойчиви): Carbenicillin (сухи флакони 1 g) Уреидопеницилини (киселинонеустойчиви): Azlocillin (сухи флакони 1 g), Mezlocillin, Piperacillin ПРОТЕКТИРАНИ С β-ЛАКТАМАЗЕН ИНХИБИТОР ШИРОКОСПЕКТЪРНИ ПЕНИЦИЛИНИ: Ampisulcillin (ampicillin/sulbactam), Co-Аmoxiclav (amoxicillin/acidum clavulanicum; AugmentinTM), Tazocin® (piperacillin/tazobactam) При 3–5% от пациентите, лекувани с пеницилини, се наблюдават алергични реакции – морбилиформени обриви, ринит, астматичен пристъп, ангионевротичен оток, анафилактичен шок (с честота 1:100 000 инжектирания), серумна болест, хемолитична анемия. Затова всеки нов курс с β-лактами трябва да започва след отрицателна скарификационна проба. При много големи ДД бензилпеницилин (над 40 млн. UI i.v. и над 10 000 UI ендолумбално) е възможно да се проявят невротоксични ефекти (менингеално дразнене, гърчове). Рискът е по-висок при менингит, епилепсия и нарушена бъбречна функция. Ако бензилпеницилинът се прилага във високи дози под форма на калиева сол, може да се развие хиперкалиемия. При необходимост от инжектиране на бензилпеницилин във високи дози трябва да се използва само неговата натриева сол, която единствено може да се въвежда и венозно. При лечение на луес и коклюш с пеницилини могат да се освободят големи количества ендотоксини, водещи до развитие на ендотоксичен шок (реакция на Jarisch–Herxheimer). Понякога при продължителна орална терапия с широкоспектърни пеницилини се развиват ендогенни суперинфекции (предизвикани от кандиди, стафилококи, анаероби) и/или хиповитаминози (B-complex, K2). Мускулното инжектиране на метицилин и бензатин-бензилпеницилин е болезнено. Поради своята слаба разтворимост главно попадналият във вена бензатин-бензилпеницилин предизвиква микроемболии в капилярите на мозъка и белия с дроб с кашлица, стенокардни пристъпи, световъртеж, халюцинации (синдром на Hoigné), а в артерия – артериална емболия с исхемия в областта, разположена дистално от мястото на инжектиране (синдром на Nicolau). Карбоксипеницилините могат да предизвикат нарушения във функциите на тромбоцитите с удължаване времето на кървене и нарушаване на тромбоцитната агрегация, особено при аномалии в коагулацията и бъбречна недостатъчност. Препаратът ко-амоксиклав може да има флебитогенен ефект при i.v. инжектиране. При предозиране на метицилин се наблюдава нефротоксичност, а на оксицилин – хепатотоксичност. Kарбоксипеницилините могат да инактивират аминогликозидите in vitro. In vivo е наблюдаван антагонизъм между бензилпеницилин (респ. други пеницилини) и хлорамфеникол при пневмококов менингит и инфекции, причинени от стрептококи от група А, както и между пеницилини и еритромицин при същата стрептококова инфекция. В терапевтични дози пеницилините са безвредни за плода. Някои микроорганизми (напр. ентерококите) притежават естествена резистентност към някои β-лактами. За терапевтичната практика значение има развитието на придобита резистентност, свързана с продукцията на β-лактамази (пеницилиназа и др.). Тези ензими отварят хидролитично β-лактамния пръстен и инактивират β-лактамите още преди тяхното достигане до PBPs (фиг. 16.1). Синтезът на β-лактамази се кодира хромозомно и екстрахромозомно чрез плазмиди или транспозоми, които пренасят резистентността от един щам на друг. Най-често придобитата резистентност на микроорганизмите (S. aureus, S. epidermidis, E. coli, гонококи) се дължи на продуциране на пеницилиназа. Резистентността на пеницилините може да се дължи също на промяна в пòрите (респ. пориновите канали) на стената на Грам-отрицателните бактерии и намаляване на пенетрацията на антибиотиците или промяна в структурата на PBPs при метицилин-резистентни стафилококи и пневмококи. Сравнително малко микроорганизми (актиномицети, нишковидни гъби, някои дрожди) инактивират пеницилините чрез пенициламидаза. ТЕСНОСПЕКТЪРНИ ПЕНИЦИЛИНИ. Бактерицидният спектър на биосинтетичните пеницилини обхваща Грам-положителни микроорганизми – стрептококи (без ентерококи), пневмококи, непродуциращи пеницилиназа стафилококи (до 10–15% от щамовете), дифтериен бактерий, листерии, B. anthracis, клостридии (C. perfringens, C. tetani), актиномицети; Грам-отрицателни микроорганизми (менингококи, непродуциращи пеницилиназа гонококи, Bacteroides с изключение на B. fragilis; спирохети (Tr. pallidum, Leptospira, Borrelia). ▼Benzylpenicillin (Penicillin G®) е първият антибиотик, изолиран от плесента Penicillium notatum от A. Fleming (вж. фиг. 1.6). Сега се получава от високопродуктивни щамове на плесента Penicillium chrysogenicum. В 1 млн. UI се съдържат 600 mg бензилпеницилин и 38,6 mg натрий, респ. 65,6 mg калий. Бензилпеницилинът има t1/2 40 min, СПП 65% и денонощна уринна екскреция в непроменен вид 58–85%. В ликвора дифундира слабо, като концентрациите му дори при възпаление са 3–5% от тези в плазмата. Показан е за лечение на стрептококови инфекции (сепсис, перитонит, скарлатина, ревматизъм, ендокардит, еризипел), менингококов менингит, гонококови инфекции, уроинфекции, пневмонии, дифтерия, Lyme-борелиоза, луес, тетанус, антракс, актиномикоза, профилактично предоперативно при газова гангрена, кариозни лезии (причинени от S. viridans et mutans), големи лицевочелюстни увреждания, за профилактика на бактериален ендокардит при зъбна екстракция. Бензилпеницилинът се инжектира мускулно през интервали от 4–8 h. ДД за възрастни варира от 2 до 24 млн. UI. Разтворите за мускулно инжектиране трябва да имат концентрация от 50 000 до 200 000 UI/ml. Те се приготвят ex tempore със стерилен физиологичен разтвор или апирогенна вода за инжекции. При сепсис и менингит у възрастни натриевата сол на бензилпеницилина може да се въвежда i.v. капково. ▼Combicillin® 3:1, 3:2 и 4:1 (procаine penicilin/benzylpenicillin) – fl. 1 млн. UI. Произвежда се като три различни лекарствени продукта, съдържащи слабо разтворимата (но с 12-часов ефект) прокаинова сол на бензилпенцилина и неговата лесно разтворима калиева, респ. натриева сол в съотношение съответно 3:1, 3:2 и 4:1. Комбицилиновите препарати притежават бактерицидната активност на бензилпеницилина. Инжектират се i.m. два пъти на ден, като ДД варира от 1 до 4 млн. UI. Показани са за лечение на оториноларингологични инфекции, рематизъм, скарлатина, еризипел, дифтерия, луес, гонорея, антракс. ▼Benzathine benzylpenicillin (Benzacillin) – дибензилетилендиаминова комплексна сол на бензилпеницилина с ниски плазмени концентрации, недостатъчни за лечение на тежки остри инфекции. Инжектира се i.m. в доза 1,2 до 2,4 млн./2 седмици за профилактика на ревматични пристъпи или за лечение на гонорея, луес и пневмококови инфекции. Поради своята слаба разтворимост попадналият във вена бензатин-бензилпеницилин предизвиква микроемболии в капилярите на мозъка и белия с дроб с кашлица, стенокардни пристъпи, световъртеж, халюцинации (синдром на Hoigné), а в артерия – артериална емболия с исхемия в областта, разположена дистално от мястото на инжектиране (синдром на Nicolau). Това изисква задължително аспириране (за да се избегне попадане в кръвносен съд) преди самото инжектиране на препарата. ▼Phenoxymethylpenicillin (Ospen). При еднакви еднократни дози плазмените му концентрации при p.o. приложение са около два пъти по-ниски в сравнение с тези на бензилпеницилина, инжектиран мускулно. Феноксиметилпеницилинът е показан при стрептококови инфекции на ушите, носа, гърлото (ангина, тонзилит, фарингит, отит, синузит), гингивит, скарлатина, ревматизъм, еризипел, пиодермия, фурункули, абсцес; ангина на Plaut–Vinsent (причинена от фузобактерии) и други анаеробни стоматоинфекции. Той се назнчава орално 30 до 60 min преди или 120 min след хранене в доза 1 млн. UI (= 625 mg) през 6 h. В молекулата на изоксазолилпеницилините е присъединена ”пречеща странична верига” с полярен характер. Тя осигурява стерична защита на β-лактамния пръстен спрямо бета-лактамазите. Изоксазилпеницилините обикновено се комбинират с аминопеницилини. ▼Оксацилинът има слаба чревна резорбция (33%). Ефективен е при инфекции, причинени от β-лактамазопродуциращи стафилококи, стрептококи и пневмококи. Прилага се p.o, i.m. или i.v. в доза 0,5–1 g/6 h. ▼Клоксацилинът има 50% чревна резорбция. Показан е за лечение на инфекции, причинени от пеницилиназопродуциращи стафилококи, стрептококи и пневмококи. ШИРОКОСПЕКТЪРНИТЕ ПЕНИЦИЛИНИ действат бактерицидно спрямо много Грам-положителни и Грам-отрицателни микроорганизми. В сравнение с тях бензилпеницилинът е по-активен по отношение на Грам-положителните микроорганизми. Висока антипсевдомонадна активност е характерна за карбeницилина, азлоцилина и тикарцилина. ▼Aмоксицилинът (Amopen, Duomox, Ospamox) е киселиноустойчив аминопеницилин с висока (до 90%) чревна резорбция, която превишава близо два пъти тази на ампицилина. Има слабо СПП (около 20%). Прониква в пурулентни и мукоидни храчки, в синусите и средното ухо. В мозъка прониква само при менингит (≈ 8%). Има бактерицидно действие спрямо непродуциращи бета-лактамаза Грам-положителни аеробни коки (стафилококи, стрептококи), Грам-отрицателни аеробни коки (менингококи, гонококи), Грам-отрицателни аеробни бактерии (E. coli, Salmonella spp., Klebsiella spp.). Притежава антихеликобактерна активност. Показан е за лечение на дихателни, стомашно-чревни, жлъчни, урогенитални, оториноларингологични и периодонтални смесени инфекции; менингеални инфекции, септицемия, ендокардит; язвена бoлест. При язвена болест амоксицилинът се комбинира с метронидазол и/или кларитромицин. На възрастни се предписва в ДД 2–4 g, разделенa в 2–4 приема. Оралната ДД амоксицилин за деца е 50–100 mg/kg, разделена на 3 приема. Гранулите Amopen, съдържащи 1,5 или 3 g субстнция имат обем 20 ml. Te се суспензират с 40 ml преварена вода. Получава се 60 ml суспензия, съответно с концентрация 25 или 50 mg/ml. Дозирането се извършва с мерителна чашка, от която 1 деление е 1 ml. ▼Ампицилинът е киселиноустойчив аминопеницилин с около 50% резорбция след p.o. приложение и СПП 20%. Концентрацията му в ликвора при възпалени менинги представлява 5–10% от тази в плазмата. Освен уринна притежава и значителна жлъчна екскреция. Има подобни на амоксицилина показания. Орално, мускулно или венозно се прилага в доза от 500 до 2000 mg/6 h. При менингит или сепсис ампицилинът се инжектира мускулно или венозно в ДД до 12 g, разделена на 4–6 апликации. ▼Карбеницилинът е киселинонеустойчив широкоспектърен пеницилин. Наличието на карбоксигрупа в молекулата му го прави активен по отношение на P. aeruginosa, индол-позитивни протеуси (Morganella morganii, P. rettgeri, P. vulgaris), Providentia, Citrobacter, Serratia, салмонели, E. coli, H. influenzae, гонококи. За избягване развитието на резистентност при Pseudomonas инфекции той се комбинира с гентамицин, но поради възможна in vitro несъвместимост двата антибиотика се инжектират с отделни спринцовки. Карбеницилинът се инжектира i.m./i.v. в доза 2 g/6 h. ▼Азлоцилинът е уреидопеницилин. Въвежда се бавно i.v. или под форма на 30-минутни инфузии при урогенитални инфекции, сепсис; менингит, ендокардит, дихателни, жлъчни и стомашно-чревни инфекции. При инфекции, причинени от Pseudomonas, Klebsiella, Serratia и Proteus, се комбинира с аминозиди. ДД азлоцилин е 8–12 g, разделена на 3–4 еднакви апликациии. ПРОТЕКТИРАНИ с β-лактамазен инхибитор широкоспектърни пеницилини. ▼Co-Аmoxiclav (amoxicillin/acidum clavulanicum; Augmentin™). Клавулановата киселина е аналог на пеницилините с ниска антибактериална активност и много силен инхибиращ ефект върху β-лактамазите. Co-amoxiclav е ефективен при инфекции на горните дихателни пътища (тонзилити, синузити) и otitis media, причинени от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis и Streptococcus pyogenes); инфекции на долните дихателни пътища (бронхити, лобарна пневмония и бронхопневмония, причинени от S. pneumoniae, H. influenzae и Branhamella catarrhalis); урогенитални инфекции (причинени от E. coil, S. saprophyticus и Enterococcus); костни и ставни инфекции (напр. остеомиелити, причинени от S. aureus); септичен аборт, следродов или интраабдоминален сепсис. Прилага се p.o. и i.v. (струйно или инфузионно). Таблетките AugmentinTM 625 съдържат 500 mg амоксицилин и 125 mg клавуланова киселина. Орално се предписват по 1 таблетка/8 h в продължение на 5–10 дни. Към терапията се включват Vitamin B-complex и Nystatin. 16.1.2. Цефалоспорини
Цефалоспорините са полусинтетични производни на 7-аминоцефалоспорановата киселина с близка на пеницилините структура и сходен бактерициден механизъм на действие. За разлика от пеницилините всички цефалоспорини са широкоспектърни и по-слабо чувствителни към β-лактамази (вж. фиг. 16.1). Екскретират се предимно с урината, но някои от тях (цефазолин, цефамандол, цефоперазон, цефтриаксон) имат значителна жлъчна екскреция. Цефоперазонът и цефтазидимът имат значителна антипсевдомонадна активност. Мускулното инжектиране на цефалоспорини е болезнено, а при i.v. въвеждане те могат да проявят флебитогенен ефект. Наблюдават се кожни обриви и други алергични реакции (по-рядко в сравнение с пеницилините), стомашно-чревни смущения (дисбиоза; псевдомембранозен колит, предизвикан от Clostridium difficile), хиповитаминоза B-complex и К, нефротоксичност, преходно повишаване на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза в серума. При терапия с цефоперазон и цефамандол е наблюдавана алкохолна непоносимост (дисулфирам-реакция) и склонност към кръвоизливи. Последната е свързана с инхибиране синтеза на витамин K-зависимите фактори на кръвосъсирването поради потискане на витамин K2-продуциращата чревна флора (Bacteroides fragilis, E. coli) и нарушаване функцията на тромбоцитите. Подобно на пеницилините преди всеки нов курс с цефалоспорини се прави скарификационна проба за чувствителност. При намалена бъбречна функция уринната екскреция на цефалоспорините се забавя и те се прилагат през по-дълги интервали от време в зависимост от стойностите на КК. ЦЕФАЛОСПОРИНИТЕ ОТ ПЪРВО ПОКОЛЕНИЕ не проникват в ликвора, окото и простатата. ▼Cefalexin (Cephalexin, Ospexin) е показан при дихателни, дермато- уро- и други инфекции, причинени от Грам-положителни (вкл. пеницилиназопродуциращи стафилококи) и Грам-отрицателни бактерии (E. coli, P. mirabilis, Haemophilus, Klebsiella) бактерии. Предписва се орaлно по 0,5 до 1 g/6 h. ▼Cefazolin има t1/2 > 90–120 min (при анурия – 20 h), СПП 70–85% и денонощна уринна екскреция 80%. Повлиява стафилококи, стрептококи, пневмококи, дифтериен бактерий, менингококи, гонококи, салмонели. E. coli, клебсиели, спирохети и лептоспири. Прилага се парентерално при урогенитални, дихателни и жлъчни инфекции, остеомиелит, мастит, раневи инфекции, инфектирани изгаряния, постоперативни инфекции, гонорея и сифилис. ЦЕФАЛОСПОРИНИТЕ ОТ ВТОРО ПОКОЛЕНИЕ имат добро разпределене в тъканите и по-широк противомикробен спектър. Установена e резистентност на повечето щамове на Shigella и Salmonella към цефалоспорините от I и II поколение. ▼Cefaclor (Razicef) е силно активен срещу Грам-отрицателни микроорганизми (E. coli, H. influenzae, клебсиели, P. mirabilis, гонококи). Повлиява също стафило- и стрептококи. Показан е за лечение на оtitis media acuta и sinuitis acuta, причинени от H. influenzae и Branhamella catarrhalis. Ефективен е при умерено тежки инфекции на кожата, дихателната и отделителната система. Приема се орално по 250–500 mg/8 h. ▼Cefuroxime (Zinacef® i.v., Zinnat® p.o.) е ефективен при респираторни, уро- и отоинфекции; инфекции на меките тъкани, костите и ставите; пуерперални и гинекологични тазови инфекции, гонорея; сепсис и менингит. Използва се също за профилактика на бактериални инфекции в коремната, тазовата, ортопедичната, сърдечно-съдовата, белодробната и езофагусната хирургия. Прилага се i.v. (Zinacef®) или p.o. (Zinnat® – 500 mg/12 h). Аминозидите и цефуроксимът допълват и потенцират противомикробното си действие. ЦЕФАЛОСПОРИНИТЕ ОТ ТРЕТО ПОКОЛЕНИЕ имат добро разпределене в тъканите и висока ефективност при вътреболнични инфекции, причинени от ентеробактерии, а също при сепсис (вкл. одонтогенен), дифузен гноен перитонит, уроинфекции и пневмонии, причинени от Грам-отрицателни бактерии – H. influenzae, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia; менингит, предизвикан от ампицилин-резистентни Haemophilus щамове; посттравматичен менингит и ентерококов менингит у новородени. ▼Cefoperazone достига терапевтични концентрации в плеврата, асцитната течност, ликвора, жлъчката, урината, белите дробове, храчките, тонзилите, околоносните синуси, матката. Поради значителна жлъчна екскреция дозировката му не се повлиява съществено от КК. ▼Ceftibuten (Cedax®) е ефективен при респираторни, стомашно-чревни и уроинфекции. На възрастни и деца над 12 години с т. м. над 45 kg се прилага орално в ДД 400 mg в 1 прием. Лечението продължава 10 дни (обикновено в комбинация с нистатин и витамин B-комплекс). ▼Ceftriaxone (Rocephin, Tercef). Двата алтернативни пътя на екскреция (с урината и жлъчката) и сравнително дългият t1/2 (8 h) позволяват ДД цефтриаксон да се инжектира 1 път на ден дори при хронични заболявания на бъбреците и черния дроб. Показан е при урогенитални, дихателни, жлъчни, ставни, мекотъкании и други инфекции. Ефективен е при сепсис, менингит, перитонит. Инжектира се i.m. по 1 g/24 h. ДД над 1 g се въвежда i.v. ЦЕФАЛОСПОРИНИ ОТ ЧЕТВЪРТО ПОКОЛЕНИЕ. Активността им по отношение на Грам-отрицателните микроорганизми е равна на тази на цефалоспорините от III поколение, но за разлика от тях действат по-силно бактерицидно на Грам-положителни микроорганизми, особено на произвеждащите β-лактамази). ▼Cefepime (Мaxipime) има 100% уринна екскреция в непроменен вид. Концентрацията му във възпалените тъкани достига 80% от плазмената, а в бронхиалната мукоза – 60%. Ефективен е при пневмонии, бронхити, уроинфекции, кожни и мекотъканни инфекции. Въвежда се i.v. (500 до 2 g/12 h). 16.1.3. Карбапенеми Карбапенемите са аналози на пеницилините, но серният атом от тиазолидиновия пръстен е заменен с въглерод (откъдето произлиза наименованието карбапенеми – вж. фиг. 16.1). Те по-лесно проникват в Грам-отрицателните бактерии. Към карбапенемите се отнасят: Ertapenem, Imipenem и Meropenem, притежаващи широк бактерициден спектър. ▼Tienam® . Съдържа имипенем (един от най-широкоспектърните β-лактами) и циластатин в отношение 1:1. Циластатинът инхибира дехидропептидаза I и предпазва имипенема от разграждане в бъбреците. В резултат уринната екскреция на антибиотика е висока – 70%. Имипенемът се залавя за PBP-2 и предизвиква бактериолиза. Проявява висока активност срещу S. faecalis и S. aureus при липса на кръстосана резистентност с пеницилините. По отношение на Грам-отрицателните микроорганизми спектърът на действие на имипенема е подобен на този на аминозидите. Спрямо P. aeruginosa имипенемът е еднакво активен с цефтазидима и е по-активен от цефоперазона. Прилага се i.v. капково при много тежки коремни, дихателни, гинекологични, костно-ставни, кожни, мекотъканни и уроинфекции и септицемия. 16.1.4. Mонобактами ▼Aztreonam (Azactam®) инхибира изграждането на бактериалната стена. Действа бактерицидно върху Грам-отрицателни аероби – менингококи, гонококи, H. influenzae (вкл. β-лактамазопродуциращите щамове), псевдомонаси. Срещу повечето Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providentia, Citrobacter, Serratia, Salmonella, Shigella) има сравнима по сила активност с тази на цефалоспорините от III поколение. Прилага се парентерално при уроинфекции, простатит, асимптоматична бактериурия, гонорея (вкл., причинена от продуциращи β-лактамаза гонококи), ендометрит и менингит (причинен от H. Influenzae и N. meningitidis). Каталог: kft -> sites -> default -> files -> uch programi -> web edu -> Lectures in Bulgarian Lectures in Bulgarian -> Антимикобактериални лекарства1 16 Противотуберкулозни лекарства синтетични препарати Lectures in Bulgarian -> Справочник VII основно преработено и допълнено издание. П/р Ив. Ламбев София. Мед изд. "Арсо" еоод, София, 2010 Lectures in Bulgarian -> Лекарства за локална дентална терапия ив. Ламбев1 Lectures in Bulgarian -> Лекарства, повлияващи храносмилателната система1 12 Антиулкусни лекарства Lectures in Bulgarian -> 4 Психотропни средства1 Lectures in Bulgarian -> Избрани официнални прескрипции1 Твърди лекарствени форми Rp Lectures in Bulgarian -> Антихелминтни лекарства1 18 Антицестодни лекарства Антицестодните лекарства Lectures in Bulgarian -> Антипротозойни лекарства1 15 Антималарийни лекарства Lectures in Bulgarian -> Витамини, минерали, олигоелементи Ив. Ламбев1 Витамини Lectures in Bulgarian -> One of the features which is thought to distinguish man from other animals is desire to take medicine Изтегляне 395.3 Kb. Сподели с приятели:
|