Антистенокардни (антиангинозни) лекарства Ив. Ламбев, Сл. Сурчева1



Дата04.08.2017
Размер130.72 Kb.


20.3. Антистенокардни (антиангинозни) лекарства

Ив. Ламбев, Сл. Сурчева1
Исхемичната болест на сърцето (ИБС) е сред честите усложнения на АХ и дислипидемиите. При коронарна недостатъчност съществува дисбаланс между доставянето и нуждата от кръв и кислород за сърцето (фиг. 20.7). Стенокардните пристъпи често се развиват при допълнително физическо или психическо натоварване, които чрез включване на засилени симпатикови импулси към сърцето повишават кислородната консумация. Клиничните проучвания показват, че тяхната честота е 3 пъти по-висока в първите часове след събуждане, а всеки четвърти микарден инфаркт се развива още в първите 60 min след събуждане.

Фиг. 20.7. Основни патогенетични механизми на angina pectoris
Основните антистенокардни лекарства са: донори на NO (органични нитрати и сиднонимини), бета-блокери и калциеви антагонисти (фиг. 20.8). През последните години към тях бяха включени селективните инхибитори на If-каналите в синовия възел, метаболотропните кардиопротектори и АСЕ инхибиторите.


АНТИСТЕНОКАРДНИ ЛЕКАРСТВА

(1) Донори на NO

(2) Бета-блокери

(3) Калциеви антагонисти

(4) Селективни If-инхибитори

(5) Метаболотропни кардиопротектори

(6) АСЕ инхибитори



Фиг. 20.8. Главно място на действие на основните антистенокардни лекарства

Фиг. 20.9. Ангиопластика
20.3.1. Донори на азотен оксид


Непреки донори на NO (органични нитрати): Glyceryl trinitrate (Nitroglycerin® – ling. 0,5 mg, Nitrolingual spray®, Perlinganit® i.v. инфузия), Isosorbide dinitrate (Isodinit® – tab. 20 mg), Isosorbide-5- mononitrate, Pentaerithrityl tetranitrate

Преки донори на NO иднонимини): Molsidomine


20.3.1.1. Органични нитрати
Органичните нитрати (глицерилтринитрат, изосорбиддинитрат, пентеритритилтетранитрат) имат висока липидоразтворимост и лесно дифузират в съдовите миоцити, където след взаимодействие със SH-групи генерират NO. Затова при изтощение на сулфхидрилните посредници (глутатион, цистеин) се развива толеранс. NO се свързва с гуанилатциклазата, активира ензима и увеличава вътреклетъчната концентрация на cGMP. Последният отвежда свободните калциеви йони в саркоплазматичния ретикулум и предизвиква гладкомускулна релаксация (фиг. 20.10). Освен това глицерилтринитратът потиска тромбоцитната агрегация.

Фиг. 20.10. Клетъчно действие на нитратите (по D. Waller, A. Renwick, 1994). Означения: NO – азотен оксид, SR – саркоплазматичен ретикулум, GTP – гуанозинтрифосфат, cGMP – цикличен гуанозинмонофосфат
Хемодинамичните ефекти на органичните нитрати показват известна селективност по отношение на капацитивните съдове (вени, венули), защото те съдържат 10 пъти повече SH-групи в сравнение с артериолите. Венодилатацията понижава преднатоварването на сърцето. Намалява работата на сърцето, както и неговите потребности от кислород. Умереното понижаване на артериолния тонус на свой ред намалява следнатоварването на сърцето и допълнително допринася за намаляване на кислородните миокардни потребности. Органичните нитрати дилатират колатералите, с което също се подобрява коронарният кръвоток (фиг. 20.11). Глицерилтринитрaтът се отличава със своята способност да подобрява кръвоснабдяването в исхемичните участъци и особено в субендокардната област чрез повлияване на авторегулацията (преразпределянето) на коронарното кръвообращение. Той действа релаксиращо и върху някои извънсъдови области и може да облекчи спастични болки, произхождащи от хранопровода, жлъчните и пикочните пътища.

Glyceryl trinitrate има слаба орална бионаличност (<1%) поради бърз чернодробен метаболизъм. Сублингвалната му бионаличност варира от 18 до 56%, а перкутанната – от 52 до 92%. Глицерилтринитратът не се свързва с плазмените протеини. При комедикация с фенобарбитал метаболизмът му се засилва. При стенокарден пристъп сублингвално се приема 0,5 mg Nitroglycerin® (= 1 лингвета) или 0,4 mg Nitrolingaual® spary (фиг. 20.12). Ефектът на лингветите се проявява след 60 до 120 s, а този на сублингвалния спрей – след 30 s, и продължава 15–19 min. При сублингвална апликация в терапевтични дози нитроглицеринът не само бързо премахва ангинозната болка, но може да предизвика зачервяване (flush) на лицето и рефлекторна тахикардия. Дилатира церебралните съдове и нерядко предизвиква дозозависимо главоболие. Пластирите, съдържащи нитроглицерин (напр. Deponit® и Nitroderm®), се прилагат 1 път на ден, като вечер трябва да се отстраняват. Препаратът Perlinganit® (разтвор за i.v. инфузия 50 mg/50 ml) се инфузира i.v. с перфузор със скорост от 10 до 200 mcg/kg/min при тежки форми на angina pectoris, ОМИ, левостранна сърдечна недостатъчност, белодробен оток или хипертонични кризи.



Фиг. 20.11. Ефекти на органичните нитрати и артериолния вазодилататор дипиридамол върху коронарния кръвоток при пациент с ИБС (по Rang et al., 2003)
При ОМИ инфузията продължава 48–72 h, като се съчетава с хепаринова инфузия (1000 до 1500 UI/h – вж. гл. 10.1.2). Рационалното приложение на Perlinganit® предполага редуване на 12-часова инфузия с 10–12-часови безнитратни интервали, за да се предотврати развитието на толеранс. Хепариновата инфузия не се прекъсва. Глицерилтринитратът може да предизвика главоболие, шум в ушите, повишение на офталмотонуса, хипотензия, метхемоглобинемия, толеранс (предотвратява се с 1012 h безнитратни интервали нощем, по време на които се синтезират сулфхидрилни посредници). Оставени на открито, след 7 дни лингветите нитроглицерин губят активност поради изпарение на около 32% от активната субстанция. Сред работници, произвеждащи глицерилтринитрат и вдишвали дълго време пàрите му, са наблюдавани стенокардни пристъпи и дори ОМИ през почивните дни и отпуските.

Фиг. 20.12. Основни лекарствени форми на глицерилтринитрата и приложение на трансдермал-ната терапевтична система Nitroderm®
Isosorbide dinitrate: Isodinit ® (таблетки 20 mg); Isoket® spray (дозиран сублингвален аерозол 15 ml във флакони под налягане, съдържащи 300 ЕД по 1,25 mg), Isoket® (лингвети 5 mg), Kardiket retard® (таблетки 20 mg със забавено освобождаване на активната субстанция). Метаболизира се в черния дроб, като се денитрира предимно до фармакологично активния изосорбид-5-мононитрат с t1/2 4 h и в по-малка степен до изосорбид-2-мононитрат (с t1/2 2 h), които притежават антистенокардна активност.

При сублингвално приложение ефектът му се проявява след 2–3 min и продължава 45–60 min. При стенокарден пристъп или непосредствено преди физическо и/или умствено напрежение (което може да предизвика пристъп) спреят се впръсква под езика 1 до 3 пъти през интервали от около 30 s. При ОМИ или остра сърдечна недостатъчност, началната ЕД е 1–3 впръсквания. Ако не се получи клиничен отговор до 5 min, може да се направи още едно еднократно впръскване. В случай, че няма подобрение в рамките на следващите 10 min, впръскването на спрея може да се повтори, но при непрекъснато контролиране на артериалното налягане. Сублингвалните аерозоли не трябва да се инхалират. Те могат да се използват и при хипертонични кризи. Вместо спрея при остър стенокарден пристъп или физическо, респ. психическо напрежение може да се приложи сублингвално или букално 1 лингвета от 5 mg Isoket.

Антистенокардният ефект на обикновените таблетки изосорбиддинитрат за p.o. приложение се проявява след 30 min и продължава около 6 h. Ефектът на ретардните орални форми продължава 10–12 h. За да се предотврати развитието на толеранс поради изчерпване на сулфхидрилните посредници са нужни 1012 h безнитратни интервали обикновено нощем.

Isosorbide-5-mononitrate (Monodilate® – таблетки по 20 и 40 mg; Olicard 40 retard® – таблетки 40 mg със забавено освобождаване). Представлява непряк донор на NO с t1/2 5 h. Показан е при ИБС. Приема се орално в доза 20–60 mg p.o. 1–2 пъти на ден. Може да предизвика главоболие, отпадналост, световъртеж, повдигане. За да се предотврати толерансът, са нужни 10 до 12 h безнитратни интервали най-често нощем (когато пациентът почива). Изосрбидмононитратът потенцира ефектите на АХЛ и алкохола.


20.3.1.2. Сиднонимини
Molsidomine е предлекарство, чийто фармакологично активен метаболит – линсиндомин, директно освобождава NO и действа антистенокардно, подобно на този на органичните нитрати, но за разлика от тях предизвиква по-рядко толеранс. Разширява капацитивните съдове. Намалява преднатоварването, левокамерното теледиастолно и систолно налягане и ударния обем на сърцето. Понижава системното и белодробното артериално налягане. Подобрява помпената функция на сърцето. Понижава кислородната консумация в миокарда. Антистенокардният ефект се проявява около 15 min след орално приемане и продължава около 6–8 h.
20.3.2. Бета-блокери


Селективни β1-блокери: Acebutolol, Atenolol (tab. 25 mg), Bisoprolol (tab. 5 mg), Celiprolol, Metoprolol

Неселeктивни β-блокери: Bopindolol, Oxprenolol, Pindolol, Propranolol, Timolol

Препарати с алфа- и бета-блокираща активност: Carvedilol, Labetalol


Бета-блокери (вж. гл. 7.7). При болни с ИБС и АХ бета-блокерите действат кардиопротективно и намаляват случаите с миокарден инфаркт. Те предотвратяват внезапната смърт у постинфарктни пациенти, което се дължи на антиаритмичния им ефект и на намаляването на сърдечната исхемия.

Бета-блокерите предизвикват обратно развитие на хипертрофията на лявата камера. Понижават кислородната консумация чрез намаляване честотата на сърдечните съкращения. Подобряват кръвотока, особено в субендокардните исхемични зони. Известна роля има също и тяхното потискащо действие върху тромбоцитната агрегация. Мембраностабилизиращата активност, рецепторната селективност и липидоразтворимостта на бета-блокерите са без особено практическо значение за кардиопротекивното им действие.



При болни с ИБС, както и с АХ значение има и антистресовият ефект на бета-блокерите. Той се обяснява с анксиолитичната им активност и с намаляването на промените в артериалното налягане и сърдечния ритъм, предизвикани от физически натоварвания. За антистенокардната (антисхемичната) активност на бета-блокерите определено значение има също потискането на липолизата, дължащо се на аденилатциклазна инхибиция. Потискането на липолизата прави по-икономично изразходването на енергия (в миофибрилите като енергетичен източник се използват в много по-голяма степен въглехидрати, отколкото мастни киселини).

При ефективна терапия с β-блокери – чисти антагонисти (Atenolol, Metoprolol) сърдечната честота трябва да е 55–65/min. Ранната β-адренергична блокада при ОМИ води до намаляване на неговия размер, както и до намаляване на камерните аритмии и болката. Бета-блокерите – парциални агонисти (ацебутолол, окспренолол, пиндолол, целипролол), притежаващи вътрешна симпатомиметична активност (ISA), повлияват по-слабо в сравнение с чистите (пълните) антагонисти сърдечната честота и е възможно да са по-слабо ефективни при терапия на angina pectoris, при която намаляването на сърдечната честота е от съществено значение.
20.3.3. Калциеви антагонисти


Дихидропиридини: Amlodipine, Felоdipine, Lercarnidipine, Nifedipine (в депо-форми)

Бензотиазепини: Diltiazem (SR форми)

Фенилалкиламини: Verapamil (SR форми)


Калциевите антагонисти блокират калциевия инфлукс през бавните L-тип потенциал-зависими калциеви канали в съдовите миоцити, разширяват коронарните и периферните артерии и намаляват следнатоварването на сърцето. В системната фармакотерапия на стабилната стенокардия и тази на Принцметал (вазоспастична ангина) се използват амлодипин, верапамил (вж. гл. 20.2), дилтиазем, нифедипин (депо-формите) и др. Те освен това са показани при АХ, а дилтиаземът (i.v.) и верапамилът (p.o./i.v.) са ефективни също при SV аритмии, защото за разлика от други калциеви антагонисти потискат калциевия инфлукс още във възбуднопроводната система и миокарда. Поради силния си съдоразширяващ ефект нифедипинът се препоръчва при вазоспастична ангина, но при тази форма възможен избор са и останалите средства от групата. Калциевите антагонисти могат да предизвикат главоболие, отоци на глезените, констипация (особено верапамилът), хиперплазия на венците (поради потискане на колагеновия биосинтез). Верапамилът и дилтиаземът притежават кардиодепресивен (отрицателен инотропен) ефект и могат да понижат значително кислородната консумация в миокарда. Затова те не трябва да се прилагат едновременно с бета-блокери. Калциевите антагонисти от групата на дихидропиридините (особено първоначално въведените в клиничната практика като нифедипин и никардипин) повишават барорецепторната чувствителност и могат да предизвикват нежелан тахикарден ефект). По-новите дихидропиридини (амлодипин, фелодипин и др.) в терапевтични дози не повлияват значимо барорефелекторната чувствителност и не повлияват съществено сърдечната честота.
20.3.4. Други антистенокардни лекарства
Ivabradine (Corlentor®) е първият и засега еднинственият селективен и специфичен инхибитор на If-смесените натриево-калиеви канали в синусовия възел. Йонните If канали са отговорни за бавната диастолна деполяризация и честота на АП. Затова те са основният регулатор на сърдечната честотата, която е важен рисков фактор за развитие на ССБ. Corlentor® забавя сърдечния ритъм с 14–15/min, намалява кислородната консумация и хипоксията в миокарда и понижава сърдечно-съдовия риск. Брадикардната активност на препарата, приложен орално в доза 5 mg/12 h, е сравнима с тази на атенолола, приет в доза 50 mg. Предимство на Corlentor® е, че не променя коригирания QT интервал (QTc = QT/RR), реполяризацията и инотропизма. Не влошава кръвооросяването на крайниците. Може да предизвика зрителни нарушения (фосфени), световъртеж, брадикардия, хипотония, AV блок I степен, удължен PQ интервал, главоболие, хиперкреатининемия, хиперурикемия,

Триметазидинът (Preductal MR® – tabl. 35 mg) засилва синтеза на АТФ и намалява ацидозата на тъкани, подложени на хипоксия и исхемия. Той обезпечава енергийно Na+/K+ трансмембранна помпа. Триметазидинът подобрява значимо левокамерната функция. Предписва се по 35 mg/12 h, ако с други антистенокардни средства не е постигнат терапевтичен ефект. Може да предизвика световъртеж, главоболие, ортостатична хипотония, обратим екстрапирамидни нарушения (паркинсонизъм).

АСЕ инхибиторите (еналаприл, периндоприл, трандолаприл, фосиноприл и др.) отслабват значително системата ренин-ангиотензин-алдостерон, която поради изразената коронаросклероза при ИБС е силно активирана. АСЕ инхибиторите повишават нивата на кинините, простациклина и азотния оксид, което се свързва с техния вазодилататорен, антитромботичен и антипролиферативен ефект. При продължителното им (няколкогодишно) прилагане обаче предимно при по-възрастни пациенти се включват алтернативни пътища за биосинтез на АТ при участие на химаза и други ензими и ефективността им може да се понижи.
20.3.5. Фармакотерапевтични подходи при angina pectoris
Терапията на ИБС изисква коренна промяна в начина на хранене и стил на живот, съчетани с многофакторен рисков контрол (особено строг по отношение на т.м., АХ, тахикардията и дислипидемията).

Освен антистенокардни лекарства в комплексната терапия на ИБС се прилагат още редица адювантни лекарства: Ranolazine (намалява миокардния натриев инфлукс), тромбоцитни антиагреганти (аспирин в ниски ДД и др.), фибринолитици (алтеплаза и други, ефективни в първите часове на ОМИ), антидислипидемични лекарства (статини др.), анксиолитици (интермитeнтно), фитопрепарати (на глог – Crataegus monogina, горицвет – Adonis veranalis) и др.

При ангинозни пристъпи се прилага глицерилтринитрат или изосорбиддинитрат сублингвално. Органичните нитрати премахват повишеното теледиастолно налягане в лявата сърдечна камера и повишената периферна съдова резистентност, предизвикани от бета-блокерите. От своя страна, бета-блокерите отслабват рефлекторното повишаване на сърдечния ритъм и на ударния обем, предизвикани от нитратите. Рационално е да се комбинират β-блокери и органични нитрати (особено тези с пролонгиран ефект). При комбиниране на β-блокери със СГ отслабва отрицателният инотропен ефект на бета-блокерите. Включването на метаболотропни кардиопротектори (напр. триметазидин) подобрява миокардния метаболизъм и разрежда пристъпите.

За овладяване на ангинозната болка при ОМИ венозната инфузия на глицерилтринитрат се съчетава с морфиномиметици, вкл. фентанил/дроперидол (напр. препарата Thalamonal®). Използват се още фибринолитици, хепарин и др. При холецистектомирани пациенти използването на морфин може да доведе до диагностични грешки и други НЛР и е противопоказано.




При тежки форми на ИБС се обсъждат методи за подобряване кръвооросяването на сърцето (механотерапия): ангиопластика (вж. фиг. 20.9) и коронарен bypass. Все по-успешно се развива т. нар. регенеративна медицина:

(1) Провеждат се предклинични и клинични изследвания за миокардна реваскуларизация със съдовоендотелен растежен фактор (VEGF).

(2) Посредством интрамиокардно, субендотелно и интравенозно инжектиране на стволови клетки, изолирани от костен мозък, се цели възстановяване на кардиомиоцитите в увредените исхемизирани зони на миокарда.

(3) В изключително тежки случаи се обсъжда сърдечна трансплантация.





1 Ламбев, Ив., Сл. Сурчева. В кн.: Фармакология – второ

издание. Под редакцията на Ив. Ламбев и Н. Бояджиева. «АРСО», София, 2010 (Актуализация: 2014).





База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница