Барбитурови киселини

Не е доказано коя форма съществува преференциално, но някои автори твърдят, че това е b – формата. IR и NMR дават различни интерпретации относно преференциалните форми.

Барбитуратите са уреиди – кондензационни продукти на уреята с дибазичната малонова киселина.

За недисоциираните, нестабилни киселини, като 5 – моноалкил – и 5.5 – диалкил – производни е валидна тавтомерната форма ( а ) . Някои автори доказват съществуватнето на формите ( а ) и ( b ) в разтвор с ЯМР. Тавтомерните форми ( a ), ( b ) и ( с ) са характерни за соли. В тези соли съществува моноанионът ( 3а ). С рентгеноструктурен анализ е дока – зано, че моноанионът ( 3а ) съществува и в 5 – моноалкилирани барбиту –рови киселини. Съществуването на моноанионът ( 3а ) не е валидно за 5.5  – дисубституирани барбитурови киселини.

Енолната форма е основна формула за моносубституираните и несубституирани барбитурови киселини, което обяснява изненадващо високата киселинност на несубституираните и моноалкилирани барбитурови киселини.

Метиленовите ( – CH₂ ) и имидо ( – NH – CO – NH – ) групите могат да бъдат субституирани с метали при образуванe на соли.

Барбитуровите производни – лекарства са във форма на натриеви соли или киселини.

Киселинността се увеличава ( усилва ) при депротонизация при С₅.

Формата 3а представлява мезомерен карбоксилатен анион.

Депротонизацията е свързана с образуване на междинни структури.

Докато моноанионът на несубституираната барбитурова киселина показва абсорбционен максимум при 250 nm при pH = 10, много производни имат абсорбционен максимум при 233 nm и 240 nm ( максимумите зависят от pH ).

Барбитуровите произвоoдни са фини кристални вещества. Киселите форми са трудно разтворими във вода, но са разтворими в органични разтворители, а солите са разтворими във вода.

Високата т.т. на производните, несубституирани при азота ( N ) е свързана с образуване на други молекулни формации, в които има водородни мостове, което не е възможно при N – субституираните производни.

Хидролиза.

N – метилираните производни и тиобарбитуровата киселина се хидролизират по – лесно от неметилираните и свободните от сяра произ –водни. В двата случая на редукция е възможна мезомеризация на аниона, което улеснява хидролизата.

Хидролизата на производните на барбитуровата киселина в неутрал – ни и алкални разтвори протича като при структура ( 4 ) :

Пръстенът се отваря предимно между позиции 1 и 6.

Само ако азотният атом ( N ) на позиция 1 е метилиран или ако ” обемистите ” радикали са на позиция 5, пръстенът се отваря мужду позиции 1 и 2.

Първите продукти при отварянето между позиции 1 и 6, са произ – водни на малонуринова киселина ( 5 ), при което при отцепване на въглероден диоксид, обикновено в алкални разтвори, се получават производни ацилуреати ( 6 ). Производните на малонуринова киселина могат да се рециклират до производни на барбитуровата киселина. По – нататъшни хидролизни продукти са оцетна киселина ( 7 ) и урея ( 8 ).

Разцепването на пръстена при позиции 1 и 2 е свързано с появата на нестабилния междинен продукт ( 9 ), който при декарбоксилиране дава форми на малонамиди ( 10 ), които се разпадат до ( 7 ) – хидролизни продукти на оцетната киселина.

Химични отнасяния

Взаимодействие с хидроксиди – барбитуратите образуват моно – субституирани соли. Водородът може да се замества с метални йони на позиции 2, 4 и 6.

След подкисляване на реакционната смес се отделя газ от въглероден диоксид и характерна миризма на съответната мастна киселина.

2. Взаимодействие със соли на тежки метали ( AgNO₃, CuSO₄, CoCl₂ ) с образуване на комплекси – синьовиолетови неразтворими утайки.

С разтвор на сребърен нитрат барбитуратите образуват разтворима моносребърна сол и неразтворима дисребърна сол.

С разтвори на меден сулфат ( CuSO₄ ), в присъствие на пиридин или с разтвори на кобалтов нитрат ( Co(NO₃)₂ ), в присъствие на калциев дихлорид ( CaCl₂ ) , в алкална среда образуват виолетови комплекси.

Реакциите със соли на тежки метали са включени във фармакопеите за различаване на барбитуратите един от друг – в зависимост от природата на различните барбитурати – цветовете на комплексите варират.

В зависимост от заместителите на 1, 3 и 5 място някои барбитурати участвуват в реакции, характерни за съответните функционални групи: за наличие на сложни връзки ( = и  ), наличие на халоген или сяра, фенолно ядро.

Количествено определяне на барбитурати

1. 
   Алкалиметрично.
   

При титруване на N – метилирани производни на барбитуровата киселина, както и на несубституирани при N производни, с разтвор на натриев хидроксид, се преминава между дисоциирана и недисоциирана киселина.

Поради твърде малката дисоциация на втория имиден водород, 5.5 – дизаместените барбитурати се проявяват като едноосновни киселини.

Барбитуратите са трудно разтворими във вода като киселини, поради което титруването им с воден разтвор на натриев хидроксид се провежда в алкохолна среда при индикатор тимолфталеин.

Производните на барбитуровата киселина са слаби киселини. При тях еквивалентната част на титрувалната крива няма ясно изразен скок и отчитането на еквивалентната точка е нерязко, неточно. Затова алкали – метричното титруване обикновено се провежда в неводна среда при използване на разтворител диметилформамид или смес бензол и метанол, при титруване с натриев метилат и индикатор тимолово синьо или метиленово синьо ( Барбитал, Фенобарбитал, Хексенал ). За титруването се изразходва 1 mol основа:

2. 
   Аргентометрично.
   

Прибавя се сребърен нитрат до образуване на недисоциирана сребърна сол. Сребърният нитрат взаимодействува с барбитурата във водна среда при наличие на натриев карбонат. Еквивалентният пункт може да се определи потенциометрично.

3. 
   Броматометрично.
   

Прилага се за барбитуратите, които имат в молекулата си двойна връзка. Извършва се във среда на хлороформ и ледена оцетна киселина, които са добри разтворители на барбитуратите и брома.

Barbital

5.5 – диетилбарбитурова киселина

Бял кристален прах, разтворим в органични разтворители като ацетон и етанол, но трудно разтворим в хлороформ и вода, разтворим в разтвори на различни основи.

Както се каза в общата част Barbital като 5.5 – дисубституирано про – изводно на барбитуровата киселина е слаба киселина. Т.т. = 188 – 192 ^o C ( Eu.r. Ph.) – важен показател за чистота и идентичност.

Известни са 6 различни модификации ( по отношение на тавтомерни форми ) на барбитала. От тях само четири след пречистване са практически приложими.

Известни са полиморфни форми, получени чрез прекристализация от различните модификации. Познати са форми на псевдополиморфизъм, които се образуват от кристалните адукти със специфични разтворители. Двата феномена на полиморфизъм и псевдополиморфизъм водятдо това, че една субстанция може да има няколко т.т., но и в IR спектър се наблюдава различие в ивиците на поглъщане. Затова фармакопеите препоръчват стандартен материал и TLC за идентичност.

Идентичност

1. Известна е реакцията на Zwikker за несубституирани при N барби – турати – образуване на комплекси с кобалтови йони, като към субстанцията се прибавят соли на Co ( II ), в алкална среда, като се образуват цветни комплекси от формата (Barb.)₂ Co, които се стабилизират като диамино –комплекси. Препоръчва се прибавянето на циклохексиламин или изобутил –амин, т. е. първични амини: в неводна среда – реакцията е високо – чувствителна, поради използуването на първични амини :

Co(Barb)₂ . X₂

Barb – анион на производните на барбитуровата киселина
X – неутрален лиганд, например cyclohehylamine
Лактамната структура е подходяща за образуване на цветни фор – мации, което обяснява позитивната реакция на Zwikker и при подобни на барбитуратите структури като: хидантоини, някои пурини, пиридинови и пиперидинови производни.

2. Реакция с Hg ( II ) oxide в HCl не дава цветни продукти, а бели преципитати, разтворими в NH₃. При тази реакция се образува органо – метална структура :

X – NO₃ , OH, Cl

При прибавяне на алкалии ( хидроксиди ) или амоняк комплексът минава в разтвор с образуване на сол, като в същото време NO₃ ^– анион се заменя от OH ^–. DAB дава реакция, при която след разтваряне на горния комплекс в хидроксид се прибавя Hg ( II ) Cl в разтвор, като преципитатите на неметилираните при азотния атом производни, в присъствие на амоняк се разграждат до Hg – Barb. комплекс и се образува меркури ( II ) амидохлорид.
За N – метилираните производни, структурата на Hg – Barb. комплекс, разтворим в органични разтворители е :

3. Цветна реакция при използуване на пиридин ( Py ) и меден сулфат ( CuSO₄ ) в разтвор.

Образуват се виолетови кристални преципитати. Реакцията се използува и за количествено определяне.

Количествено определяне
Използува се киселинността на барбитуровите производни. В неводна среда барбиталът може да се титрува като дивалентна киселина. Титруването се провежда в среда на пиридин в присъствие на сребърни йони. Пиридиновите йони, чиято функция е на силна катионна киселина, в края на реакцията служат за извършване на определянето в хидроксиден разтвор.

По време на титрацията се образува барбитуратен моноанион и сребърни йони до получаване на разтворим сребърен комплекс, който в края на титруването се трансформира до полимерен, неразтворим комплекс с излишък на сребърни йони.

Phenobarbital
5 – ethyl – 5 – phenylbarbituric acid

Субституирането с етилова и фенилова групи водят до увеличаване на киселинността ( ефекта на фениловия пръстен ). За Phenobarbital са известни 13 модификации на полиморфизъм. Лекарството е модификация II с т.т. 174 ^o C ( фармакопейно: 174 – 178 ^o C ).

Идентичност

1. 
   IR
   
2. 
   TLC
   

3. Наличието на фениловия пръстен дава възможност за идентифици – ране чрез реакция с H₂SO₄ и NaNO₂ до жълто – оранжено оцветяване и чрез реакция с H₂SO₄ – формалдехид до образуване на кафеникава флуо – ресценция.

Cyclobarbital

5 – cyclohexyl – 5 – ethylbarbituric acid ( Hexadorm Ca )

Предпочитат се соли и най – вече калциеви, поради висока стабил – ност на атмосферен кислород.

Реакцията с атмосферния кислород ( за циклобарбитала ) е свър – зана с атака на алилната позиция в циклохексеновия пръстен до образу – ване на пероксиди ( перокиси ). Тази реакция може да протече и при нор – малната среда на съхранение до алкохол, кетон или след разкъсване на пръстена до карбоксилна киселина.

Количественото броматометрично определяне на Cyclobarbital и на Hexobarbital не протича с бромиране при двойна връзка, а е свързано с образуване на bromohydrin, като бромните атоми отиват при кватернерния ( C ) въглероден атом.

Hexobarbital

Субстанцията е по – слаба киселина и е разтвобима само в алкалии. В сравнение с Cyclobarbital е по – стабилен на атмосферен кислород. Т . т. = 145 – 148 ^o C.

Идентифицира се с цветна реакция с ванилинов разтвор и р.H₂SO₄ до получаване на зеленикаво оцветяване.

Важна разлика между S – съдържащите и свободните от S барби –турати е в тяхната UV абсорбция. Абсорбционният максимум на S – съдържащите барбитурови киселини е при 305 nm. Това се използува за количествено определяне.

Thiopental Sodium

Идентичност

1. 
   Т .т. = 160  2 ^o C.
   
2. 
   IR.
   
3. 
   TLC.
   

4. Поради възможността за образуване на thio – lactam – lactim тавтомери, тиобарбитуровата киселина и нейните производни могат да образуват цветни комплекси с pentacyanonitrosylferrate ( II ) йони:

Количествен анализ
Използват се две определяния:
– за натриевата сол: титруване на водни разтвори със разтвор на солна киселина за определяне на тиобарбитуратния и карбонатния йон.
– за тиопентал: киселината се освобождава при разклащане с хлороформ на субстанцията ( изолиране ) и след това се титрува в ди – метилформамид ( ДМФА ) с литиев метанолат.

Каталог: docs -> farmaanaliz
docs -> Опит в група чрез психодрама, социометрия и групова терапия
docs -> Дв бр. 103 от 2 Декември 2008г., изм дв бр. 24 от 31 Март 2009г
docs -> Фондация «Гъривер клиринг хауз» (c/o Център за култура и дебат „Червената къща”)
docs -> Иван (Ванчо) Флоров и м а г и н е р н о с т а
docs -> Соу „СВ. Св. Кирил и методий
docs -> Рискови фактори на тютюнопушенето
farmaanaliz -> Monosaccharides
farmaanaliz -> Въпроси за 1 точка Добра лабораторна практика
farmaanaliz -> Въпроси за тест за изпит по Фармацевтичен анализ Въпроси за 3 точки

Изтегляне 109.24 Kb.

Сподели с приятели: