Nutritional Epidemiology
Диетичният прием на Витамин K2 (Menaquinone) намалява риска от коронарна болест на сърцето: Ротердамското проучване
Johanna M. Geleijnse,*† Cees Vermeer,** Diederick E. Grobbee,‡ Leon J. Schurgers,** Marjo H. J. Knapen,** Irene M. van der Meer,* Albert Hofman,* and Jacqueline C. M. Witteman*2
*Department of Epidemiology & Biostatistics, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, The Netherlands; Division of Human Nutrition, Wageningen University, Wageningen, The Netherlands; **Department of Biochemistry, Cardiovascular Research Institute Maastricht, University of Maastricht,Maastricht, The Netherlands; and ‡Julius Center for Health Sciences and Primary Care,
University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands
РЕЗЮМЕ : Знае се, че протеините, зависещи от витамин К, включително Gla-протеинът, възпрепятстват калцирането на съдовете. Активирането на тези протеини чрез карбоксилиране зависи от наличието на витамин К. В проучване сред населението, наречено Ротердамско проучване, ние си поставихме за цел да установим дали приемът на phylloquinone (витамин K1) and menaquinone (витамин K2) с диетата има влияние върху калцирането на аортата и коронарната болест на сърцето (КБС). Анализът обхваща 4 807 лица без данни за прекаран миокарден инфаркт в началото на проучването (1990–1993), които наблюдавахме до 1 януари 2000г. и чиято диета ни бе известна. Изучихме риска от КБС, смъртността по причини и атеросклерозата на аортата в терцили с енергийно коригиране на приема на витамин К съобразно възрастта, пола, BMI, данните за пушене, диабет и образование и диетичните фактори. Релативният риск (RR) от умиране от КБС у приемащите menaquinone беше намален в средния и горния терцил в сравнение с долния терцил. Установихме обратна зависимост между приема на menaquinone и общата смъртност [RR=0.91 (0.75, 1.09) и 0.74 (0.59, 0.92), респективно] и масивното калциране на аортата [вероятностно отношение 0.71 (0.50, 1.00) и 0.48 (0.32, 0.71), респективно]. Не бе наблюдавана зависимост между приема на phylloquinone и някои от тези изходи. Резултатите показват, че адекватният прием на menaquinone е важен за превенцията на КБС. J. Nutr. 134: 3100–3105, 2004.
КЛЮЧОВИ ДУМИ: ● phylloquinone ● menaquinone ● vitamin K ● coronary heart disease ● population-based study
Витамин К е важен кофактор за превръщането на глутамата в Ƴ-карбоксиглутмат (карбоксилиране) и играе важна роля за хемостазата чрез активиране на кръвосъсирването и антикоагулантните фактори в черния дроб (1–3). Но протеините, зависещи от витамин К, се намират и в тъкани извън черния дроб като костите и съдовата тъкан (3–8). Матричен Gla-протеин (MGP) бе открит в човешка атеросклеротична плака, където той би могъл да предотврати преципитирането на калция, подобно на това, което прави в костите. Това бе ясно демонстрирано при мишки, нямащи MGP, които умират скоро след раждането си от масивно калциране на аортата и коронариите (9). В здрави индивиди приемането на витамин К с диетата задоволява нуждите за целите на коагулацията, но малко се знае за нуждите от
витамин К за процесите извън черния дроб (1,4). Карбоксилирането на зависимите от витамин K протеини им придава способност да свързват
1 Подкрепено от грант на Health Research and Development Council (ZON), The Hague, The Netherlands (Grant No. 28.2388).
2 Адрес за кореспонденция: E-mail: .witteman@erasmusmc.nl.
|
калциеви йони, което е много важно за тяхното биологично действие (1). Повишените нива на непълно карбоксилиран остеокалцин, който е зависещ от витамин K протеин, участващ в костния метаболизъм, може да са резултат от субклиничен дефицит на витамин К, често наблюдаван при старите хора (7). Ние изказахме хипотезата, че неадекватният прием на витамин К с диетата е причина за непълно карбоксилиране на съдовия MGP, което води до повишено калциране на атеросклеротични лезии и оттам–до повишен риск от коронарна болест на сърцето. Витамин К се получава от храните под формата на phylloquinone (витамин K1) и menaquinone (MK-n, витамин K2). Филоквинонът се намира в голямо количество в тъмнозелените листни зеленчуци и зеленчуковите масла. Главен хранителен източник на менаквинон за населението на западните страни са месата и ферментиралите храни, особено сиренето и изварата (главно MK-8 и MK-9) (8,10). Ние изследвахме връзката между приема на филоквинон и менаквинон и честотата на КБС, общата смъртност и калцирането на аортата в проучване сред населението, наречено “Ротердамско” проучване.
|
МЕТОДИ
Ротердамското проучване. Ротердамското проучване е проспективно проучване, проведено сред населението за установяване честотата на болестите при по-възрастните и изясняване на техните детерминанти (11). Кохортата обхваща 7983 мъже и жени на и над 55 години (78% от целевото население), живели в определени квартали на Ротердам от август 1990 до юни 1993г. Обучени помощник изследователи проведоха обстойни интервюта по домовете относно здравното състояние, използването на лекарства, миналите заболявания, начина на живот и рисковите индикатори за хронични болести. След това в изследователския център на участниците се правеха клинични прегледи и оценка на диетата.
Оценка на диетата и приема на витамин К. Участниците отбелязваха в писмен списък на храните и напитките всичко, което са консумирали повече от веднъж месечно през предходната година. Попълнените списъци служеха като основа за интервюто, провеждано в изследователския център от подготвени диетолози. За целта беше използван утвърден полуколичествен въпросник за честотата на използваните храни (12). Данните за общия прием на енергия, алкохол, макронутриенти и голям брой микронутриенти бяха компютъризирани чрез използване на холандските таблици за състав на храните (13). Концентрациите на филоквинона и менаквинона (MK-4 до MK-10) в голям брой холандски храни бяха определени в лабораторията на един от авторите (C.V., Cardiovascular Research Institute Maastricht, University of Maastricht), както беше вече описано (10, 14). Накратко храните бяха сравнявани с вътрешен стандарт (2’,3’-дихидрофилоквинон) и хомогенизирани във вода/пропанол-2 (1:2, v:v). На хомогенатите бе направена екстракция с хексан, след което те бяха пречистени през Silica Sep-pak филтри (Millipore) и анализирани чрез HPLC при използване на обратно фазова колона Econosphere C-18 (Alltech). След електрохимичната редукция се търсеше флуоресценция. Беше проведена изократно елуиране чрез използване на смес от метанолизопропанол - вода – тетраметиламониев октахидротриборат (88.5:10:1.5: 0.045 по обеми). Потокът от колоната бе намален чрез Coulochem 5010 analytical cell (Environ-mental Sciences Associates) с поддържан потенциал от 1.5 V и анализиран с Jasco 821-FP спектрофлуорометричен детектор (Separations Analytical Instruments). Възбуждащата дължина на вълната бе 246 nm, а емисионната дължина на вълната - 430 nm. Поради дългото време на задържане на менаквиноните с дълга верига (MK-7 до MK-10) потокът им бе ускорен на 11-та минута след инжектирането от 0.5 на 1.0 mL/мин.
|
Филоквинонът и менаквинонът бяха записвани в една и съща последователност. За референтни материали служеха автентични менаквинони (Hoffmann-La Roche).
За да осъвременим нашата база от данни за витамин К, за някои храни използвахме и публикувани данни на други автори (3,8,15–18). Главни хранителни източници на филоквинон в нашето проучване бяха зелени листни зеленчуци и зеленчукови масла. Източници на менаквинон бяха меса и яйца (само на MK-4), риба, кисело зеле, сирене и други млечни продукти (MK-5 до MK-10) (19).
Клиничен преглед. Ръстът и теглото бяха измервани без обувки и в домашно облекло. BMI се изчисляваше като се раздели теглото (kg) на квадрата от височината (m). В седнало положение се измерваше от обучен помощник изследовател систоличното и диастоличното кръвно налягане двукратно с обикновен сфигмоманометър с 5 минути почивка между измерванията. Вземаше се средната стойност. Правеше се стандартна електрокардиограма, която бе анализирана от Модуларна ECG Анализираща Система (20). Захарният диабет се считаше за наличен, когато пациентът съобщаваше, че е на противодиабетични лекарства или инсулин. Нивото на общия холестерол в серума (mmol/L) бе определяно чрез автоматизирано изследване за ензими (21). HDL холестеролът бе определян по същия начин след преципитиране на фракцията non-HDL.
Проследяване. Настоящият анализ се основава на данните от проследяването, събрани от началото на проучването (1990–1993) до 1 януари 2000г. Информи-рано съгласие за ползване на данните от проследяването бе получено от 7802 участника (98%). На редовни интервали се получаваше информация за жизнения статус от общинските регистри. Фаталните и не фаталните събития бяха съобщавани чрез компютъризирана система от общопрактикуващите лекари (GPs) от районите на проучването (покриващи 85% от кохортата) Информация от GPs извън районите на проучването се получаваше на хартиени форми. В Нидерландия общопрактикуващите лекари са връзката с всички специализирани медицински грижи и затова нямаше вероятност клинични събития да бъдат изпуснати от нашата проследяваща процедура. Лекарите, включени в проучването, верифицираха информацията, проверявайки регистрите на GPs и уведомленията за изписаните пациенти. Събитията бяха кодирани от двама лекари, независимо един от друг, съгласно Международната статистическа класификация на болестите и здравните проблеми, 10-та ревизия (ICD-10) (22). При наличие на несъответствие се постигаше консенсус на отделна среща. Кодираните явления бяха преглеждани от медицински експерт в тази област. При липса на съгласие, мнението на експерта се считаше за окончателно.
|
В това проучване ние изучихме риска от не фатален миокарден инфаркт (MI, ICD-10 код I21), КБС (I20–I25 и I46) и общата смъртност по време на проследяването. При възникване на повторни случаи на инфаркт по време на проследяването, в анализа беше включван само първият инцидент. Събитията се считаха за фатални, ако смъртта беше настъпила в рамките на 28 дни от началото на симптомите.
Оценка на калцирането на аортата. В началото се правеше латерална радиография на лумбалната част на гръбнака от определено разстояние в седнало положение на пациента. Калцирането беше диагностицирано при откриване на калциеви отлагания в абдоминалната аорта пред и успоредно на лумбалната част на гръбнака (L1–L4), както е описано по-подробно другаде (23). Степента на атеросклерозата на абдоминалната аорта се определяше по скала от 0 до 5, според дължината на засегнатата област. За целите на анализа тежестта на калциране на аортата бе определяна като “отсъстваща или лека” (≤ 1 cm), “умерена” (>1 и < 5 cm) и “тежка” (≥5 cm).
Проучeно население. Хора, живеещи извън социални домове, които посещаваха изследователския център около началото на проучването (n= 6521, 82% от кохортата) бяха включени в интервю относно диетата им. Диетата не бе оценена при 271 души, които участваха в пилотната фаза на Ротердамското проучване. Данни за диетата не бяха взети и от 122 души, съмнителни за деменция, поради очаквани неточности на данните, както и от още 481 души по логистични причини. Освен това, 212 доклада бяха изключени от анализа поради съмнения относно достоверността им. Така че, разполагахме с данни за диетата на 5435 души. Изключихме 613 души с електрокардиографични данни за MI при първоначалната ECG. Така в настоящия анализ останаха 4807 лица. От тази кохорта, 4683 души имаха направена начална радиография за оценка калцирането на абдоминалната аорта. Рентгеновите снимки на 210 лица не позволяваха точна оценка. И така за анализ на калцирането на аортата останаха 4473 лица.
Статистически методи. Анализът на данните беше извършен при използване на SPSS 11.0.1 за Windows. Двустранните стойности на P < 0.05 бяха считани за статистически значими. Описателните данни са представени като средните ± SD, а категоричните променливи, като проценти. Всички статистически анализи за филоквинона и менаквинона бяха извършени поотделно. Приемите на витамин К бяха първо нагодени към общия енергиен прием и разделени на терцили въз основа на цялата кохорта с данни за диетата.
|
За идентифициране на потенциални замъгляващи фактори бяха изчислени корелациите на Pearson (r) за връзка между приема на витамин К с начина на живот и прима на нутриенти. Рискът от коронарни събития и общата смъртност по терцили от приеми на витамин К бяха изпитани в регресионния модел на Cox с коригиране за възраст, пол и общ енергиен прием (модел 1), използвайки ниския терцил като референтен. Преживяемостта бе изчислявана от броя дни от включването в проучването до смъртта, появата на не фатален MI (при анализите само на MI) или към 1 януари 2000г., което от двете се случеше по-рано. Относителните рискове, наричани по-нататък RR, са представени с 95% CI и P за линеарната тенденция през средните стойности на витамин К терцилите. Връзката между терцилите на прием на витамин К и аортното калциране бе изучена посредством мултивариационен логистичен регресионен модел с коригиране за възраст, пол и общ енергиен прием (модел 1). Вероятностните отношения (OR) са представени с 95% CI and P за тенденция. Връзките с умереното калциране (т.е. дължина на калцираното място >1 cm и <5 cm) и тежкото калциране (≥5 cm) бяха изучени поотделно. И при двата анализа контролната група се състоше от лица без или с леко калциране. Всички анализи бяха повторени с допълнително коригиране за BMI (kg/m2), захарен диабет (т.е. лечение с перорални антидиабетични средства или инсулин), пушене (в момента, в миналото, или никога), пакетогодини на пушене на цигари, образование (3 категории) и употреба на алкохол (г/ден), калций (г/ден), флавоноли (общо куерцитин, кемпферол и мирицетин; мг/ден), SFA (г/ден) и PUFA (г/ден) (модел 2). При допълнителен анализ бе направено по-нататъшно уточняване за прием на витамин Е (г/ден), витамин С (мг/ден), β-каротин (мг/ден) и фибри (г/ден). Връзката между приема на витамин К с общия холестерол и HDL холестерола и систоличното и диастолично кръвно налягане бе установена чрез множествен линеарно регресионен анализ с коригиране за възраст, пол и други замъгляващи фактори, както бе посочено по-горе. Анализът на серумния холестерол обхвана 4581 лица, които не бяха третирани с липидоредуциращи средства, а анализът на кръвното налягане - 3370 лица, които не бяха третирани с антихипертонични лекарства. Ние проучихме дали серумният HDL или общият холестерол могат да опосредствят действието на витамин К от диетата върху коронарните събития, общата смъртност или калцирането на аортата, като добавихме тези параметри към мултивариационни модели и изследвахме промените в оценките на риска.
|
РЕЗУЛТАТИ
Характеристиките на проученото население са представени на таблица 1.
ТАБЛИЦА 1
Базови характеристики на 4807 холандски мъже и жени на 55 и повече години без данни за МІ1
|
Мъже (n = 1836)
|
Жени (n = 2971)
|
Възраст, години
|
66.9 ± 7.4
|
67.7 ± 8.0
|
BMI, kg/m2
|
25.7 ± 2.9
|
26.6 ± 4.0
| |
Пушене, %
|
|
|
Сега
|
29.8
|
19.1
|
В миналото
|
61.5
|
28.8
|
Никога
|
8.7
|
52.0
| |
Употреба на алкохол, %
|
88.1
|
74.4
|
Образователно ниво2, %
|
|
|
Ниско
|
23.3
|
41.1
|
Средно
|
57.1
|
52.1
|
Високо
|
19.7
|
6.8
|
Кръвно налягане, mm Hg
|
|
|
Систолично
|
138.5 ± 21.9
|
138.7 ± 22.2
|
Диастолично
|
74.8 ± 11.4
|
73.1 ± 11.0
|
Серумен холестерол4
|
|
|
mmol/L
|
|
|
Общ
|
6.3 ± 1.1
|
6.9 ± 1.2
|
HDL
|
1.2 ± 0.3
|
1.5 ± 0.4
|
Diabetes mellitus5, %
|
3.1
|
3.6
|
Диетичен прием
|
|
|
Обща енергийност kJ/d
|
9459 ± 2130
|
7494 ± 1693
|
Общо мазнини, g/d
|
92.7 ± 28.6
|
73.0 ± 23.5
|
SFA, g/d
|
36.3 ± 12.4
|
29.1 ± 10.5
|
PUFA, g/d
|
17.9 ± 8.3
|
13.5 ± 6.8
|
Фибри, g/d
|
18.0 ± 5.3
|
16.1 ± 5.6
|
Флавоноли6, mg/d
|
26.7 ± 11.7
|
29.8 ± 12.4
|
Калций, g/d
|
1.15 ± 0.4
|
1.10 ± 0.4
|
Витамин C, mg/d
|
115.1 ± 50.7
|
124.1 ± 55.6
|
Витамин E, mg/d
|
15.3 ± 6.6
|
12.8 ± 5.6
|
β-каротин, mg/d
|
1.6 ± 0.7
|
1.5 ± 0.8
|
Филоквинон, pg/d
|
257.1 ± 116.1
|
244.3 ± 131.9
|
Менаквинон, pg/d
|
30.8 ± 18.0
|
27.0 ± 15.1
|
MK-4
|
7.7 ± 3.4
|
6.3 ± 2.8
|
MK-5 до MK-10
|
23.1 ± 16.3
|
20.7 ± 13.8
|
1 Стойностите са средните ± SD или проценти.
2 Ниско, първоначално или по-ниско образование; средно, общо или специално образование; високо, високо професионално образование, университет.
3 Данни за кръвното налягане липсват за 26 лица.
4 Данни за серумните липиди липсват за 27 лица.
5 Определен като лечение с антидиабетични средства или инсулин.
6 Общо за quercetin, myricetin, и kaempferol.
|
Мъжете имаха по-висок прием на витамин K от жените, но съотношението беше обратното след коригирането за общ енергиен прием (253.5 vs. 241.1 μg/ден за филоквинона и 29.2 vs. 26.9 μg/ден за менаквинона, съответно). Всички връзки по-нататък бяха коригирани съобразно общия енергиен прием. Приемът на филоквинон не беше корелиран с приема на менаквинон (Ƴ=-0.02). Имаше положителна зависимост между приема на филоквинон и приемането на фибри, калций, витамини антиоксиданти, флавоноли и BMI и обратна зависимост с пушенето (всички P<0.001). Зависимостта между приема на менаквинон и общия прием на мазнини и SFA, калций от храната, BMI и захарния диабет бе положителна и обратна с приема на PUFA (всички P<0.001). Допълнителните корекции за възраст и пол не промениха тези зависимости. При 4581 лица, нетретирани с липидоредуциращи агенти, беше открита положителна зависимост между приема на филоквинон и общия серумен холестерол (0.044 mmol . L-1 . 100 μg -1, P = 0.003) и серумния HDL (0.016 mmol . L-1. 100 μg -1, P < 0.001). Между приема на менаквинон и общия серумен холестерол имаше обратна зависимост (-0.025 mmol . L-1. 100 μg -1, P = 0.055) и положителна зависимост със серумния HDL (0.015 mmol . L-1. 100 μg -1, P < 0.001). Нямаше връзка между приема на филоквинон и и стойностите на кръвното налягане.
Честота на КБС и общата смъртност. От началото на проучването до 1 януари 2000г. в кохортата от 4807 по-възрастни мъже и жени възникнаха 144 първи случаи на не фатален MI и 99 фатални случая на коронарни събития (54 от които бяха фатални MI). През периода на проследяването умряха общо 602 души по други причини. Средната продължителност на проследяването бе 7.2 години (SD 1.9) и обхвана 34 645 човекогодини. Нямаше връзка между енергийно коригираният прием на филоквинон и фаталните MI, инцидентите от КБС (общо фатални и не фатални), смъртността от КБС и общата смъртност (таблица 2). След корекция за замъгляващи фактори наблюдавахме обратна зависимост между приема на менаквинон и случаите на нефатален MI в горния терцил в сравнение с долния терцил, но различията не бяха статистически значими (таблица 3).
В горния терцил на приемащите менаквинон обаче рискът от КБС инциденти беше много и значимо по-малък (RR = 0.59), както и смъртността от КБС (RR = 0.43) и общата смъртност (RR =0.74). Допълнителното коригиране за прием на фибри, витамин C, витамин E и β-каротин не промени тези резултати. RR за коронарните събития и общата смъртност при приема на филоквинон и менаквинон не се промени съществено след включването на общия серумен холестерол и HDL холестерола в мултивариационни модели.
Атеросклероза. Калцирането на аортата бе леко или
|
Сподели с приятели: |
