Доклад относно опита, натрупан вследствие на прилагането на Регламент (ЕО) №1901/2006 относно лекарствените продукти за педиатрична употреба

(текст от значение за ЕИП)

„По-добри лекарства за децата“ е амбициозното заглавие на консултативния документ от февруари 2002 г., в който Европейската комисия представи визията си относно регулаторните действия в сферата на педиатричните лекарствени продукти¹. Към онзи момент много от продуктите, назначавани при деца, не бяха специално проучвани или разрешени за употреба при деца. Лекарите често използваха продукти, разрешени за възрастни, понякога в различна дозировка, като това беше свързано с рискове от неефективност и/или нежелани лекарствени реакции.

В консултационния документ беше обобщен 5-годишният процес на обсъждания, започнал през 1997 г. със среща на кръгла маса в Европейската агенция по лекарствата (EMA), и той бе използван като идеен проект на последващия законодателен акт. В консултативния документ бяха представени много от мерките, които са част от Педиатричния регламент (Регламент (ЕО) № 1901/2006 относно лекарствените продукти за педиатрична употреба², по-долу „регламента“).

Регламентът беше приет приблизително пет години след публикуването на консултативния документ — на 12 декември 2006 г. Влизането му в сила стана на 26 януари 2007 г., а основните му разпоредби започнаха да се прилагат от 26 юли 2008 г. (член 7) и от 26 януари 2009 г. (член 8).

Пет години по-късно вече е време да се направи преглед на постиганото развитие и в съответствие с член 50, параграф 2 от регламента да се докладва пред Европейския парламент и Съвета за опита, натрупан вследствие на неговото прилагане. Свидетели ли сме наистина на появата на „по-добри лекарства за децата“?

В настоящия доклад не се дава всеобхватен отговор на този въпрос, тъй като докладът се сблъска с някои ограничения. Поради това той следва да се разглежда като междинен доклад, който представя първите впечатления от натрупания опит. С оглед на цикъла на разработване на лекарствените продукти ще бъдат необходими поне 10 години, за да се постигне пълно разбиране за ефекта от законодателството. Този фактор е вече отчетен в законодателството, съгласно което се изисква през 2017 г. Комисията да представи втори, по-всеобхватен доклад, който в съответствие с член 50, параграф 3 от регламента трябва да съдържа анализ на икономическото въздействие на наградите и стимулите, заедно с анализ на оценените резултати от отражението на регламента върху общественото здраве с оглед предлагане на необходимите изменения. На настоящия етап обаче също може да се предложи известен анализ и да се направят някои междинни заключения.

Документът е изготвен в консултации с държавите членки, EMA и заинтересованите страни. За Комисията особено ценен е представеният ѝ 5-годишен доклад³, в който са представени становищата на EMA и на нейния Комитет по педиатричната употреба, както и отговорите от обществената консултация, която Комисията проведе в края на 2012 г.

2. Педиатричният регламент

През 2010 г. децата представляват близо 21 % от европейците, или над 100 млн. души. Децата за уязвима група от населението, отличаваща се от възрастните по своите физиологични и психологически разлики и разлики в развитието. Децата не са просто „малки възрастни“. Поради това изследванията, провеждани във връзка с възрастта и развитието, и наличието на подходящи лекарствени продукти са от особено значение.

Изследванията, проведени преди приемането на регламента, показват, че над 50 % от лекарствата, назначавани при децата, не са изпитвани за приложение в тази конкретна възрастова група. Нещо повече — броят на лекарствените продукти, специално разработени за деца, е ограничен. Още преди Педиатричния регламент фармацевтичните компании разполагаха с гама от продукти за редица заболявания, особено в сектори като имунизациите в детска възраст. Наличието на подходящи за деца лекарства обаче беше като цяло незадоволително. Поради това регламентът беше приет като отговор на липсата на достатъчен брой подходящи и разрешени лекарствени продукти със съобразена дозировка и фармацевтична форма за лечение на заболяванията сред децата в Европейския съюз (ЕС).

Причините за липсата на педиатрични лекарства са няколко. Би било твърде опростенческо обаче фармацевтичните компании да се обвиняват заради това, че не са се ангажирали с достатъчна по обем научноизследователска и развойна дейност (НИРД), за да адаптират лекарствените продукти към потребностите на педиатричните пациенти. Нежеланието за предприемане на подобни действия отдавна отразява една принципна обществена и етическа парадигма, според която децата следва да бъдат защитени от провеждането на клинични проучвания. Сегашният консенсус, че децата са по-добре защитени благодарение на клиничните проучвания, е налице едва от последните двадесет години.

Икономическите фактори несъмнено правят НИРД в сферата на педиатричните лекарства по-малко привлекателна по отношение на постигането на адекватна възвращаемост на инвестициите. Децата не са хомогенна подгрупа — тяхната популация започва с новородените и свършва с тийнейджърите, като всяка подпопулация има различни биологически и фармакологически характеристики. Съобразените с възрастта изследвания оскъпяват процеса и усложняват работата на организациите от сектора.

Липсата на специално изпитани продукти често оставя здравните специалисти без алтернатива на използването на продукти „не по предназначение“, което е свързано със сериозни рискове от неефективност или нежелани реакции. Подобно положение противоречеше на общата цел да бъдат предоставени висококачествени лекарствени продукти на цялото население на ЕС.

С оглед на разрешаването на проблема регламентът установява система от задължения, награди и стимули, съчетани с хоризонтални мерки, с които да се гарантира, че при лекарствата има редовна научноизследователска, развойна и разрешителна дейност, насочена към удовлетворяването на потребностите на децата. Освен Регламента за лекарствата сираци⁴, който е ограничен до предвиждането на различни стимули, пряко отражение върху разходите за НИРД на дружествата има Педиатричният регламент. Въпреки че не подлага на съмнение факта, че разработването на лекарства е процес, воден от самите дружества, регламентът ги задължава да имат предвид потенциалната педиатрична употреба на лекарствените продукти, които разработват.

Основните цели на регламента са:

• 
  да осигури първокласни научни изследвания при разработката на лекарства за деца;
  
• 
  да гарантира, че с течение на времето повечето лекарства, използвани от деца, са специално разрешени за подобна употреба и имат подходящи форми и формулации;
  
• 
  да осигури наличието на качествена информация за лекарствата, използвани от деца.
  

• 
  сформиране на експертен комитет в рамките на EMA — Педиатричния комитет;
  
• 
  изискване към дружествата да представят данни относно използването на дадено лекарство при деца в съответствие с предварително договорен план за педиатрично изследване, когато кандидатстват за разрешение за търговия за дадено лекарство и за разширяване на обхвата на разрешенията за търговия за съществуващи защитени с патент лекарства;
  
• 
  система, предвиждаща освобождаване от горепосоченото изискване за лекарства, за които не е вероятно да бъдат от полза за деца, и система от отсрочки във връзка с момента на изпълнение на изискването с цел да се гарантира, че лекарства се изпитва върху деца само когато това е безвредно, и да се не се допусне изискванията да забавят разрешаването на лекарствата за възрастни;
  
• 
  награда за изпълнението на изискването под формата на шестмесечно удължаване на сертификата за допълнителна закрила;
  
• 
  по отношение на лекарствата сираци награда за изпълнението на изискването под формата на допълнителни две години търговска изключителност, които се добавят към съществуващите десет години, предоставяни по силата на Регламента на лекарствата сираци;
  
• 
  нов вид разрешение за търговия — разрешително за употреба и търгуване на лекарствени продукти, предназначени за педиатрична употреба, с цел да се стимулират нови педиатрични показания за продуктите, незащитени с патенти;
  
• 
  мерки за максимално увеличаване на въздействието на съществуващите изследвания върху лекарствата за деца;
  
• 
  списък на равнище ЕС на терапевтичните нужди на децата с оглед ориентиране на научноизследователската дейност, разработването и разрешаването на лекарства;
  
• 
  мрежа на равнище ЕС от изследователи и центрове за изпитвания за провеждането на необходимата НИРД;
  
• 
  система за безплатни научни консултации от страна на EMA за промишлеността;
  
• 
  публична база данни на педиатричните проучвания;
  
• 
  разпоредба относно финансирането от ЕС на научноизследователската дейност с оглед стимулиране на разработването и разрешаването на незащитени с патент лекарства за деца.
  

Оперативните разходи по Педиатричния регламент се покриват отчасти от принос от бюджета на ЕС (вж. таблица 8), тъй като основните дейности по него не генерират приходи от такси. За периода 2007—12 г. приносът от бюджета на ЕС възлиза на повече от 39 млн. евро. Освен това националните компетентни органи на държавите членки дават принос в натура, особено под формата на служебна ангажираност на служители с оценката на плановете за педиатрични изследвания (вж. таблица 12).

За успешното изпълнение на Педиатричния регламент е необходимо да бъдат приети допълнителните мерки и действия, предвидени в законодателството.

Изпълнението на регламента от страна на агенцията е навременно. Педиатричният комитет беше надлежно сформиран и проведе първото си заседание на 1—2 юли 2007 г., като оттогава провежда ежемесечни заседания. През септември 2008 г.⁵ бяха публикувани Насоки на Комисията за формата и съдържанието на заявленията за плановете за педиатрични изследвания (член 10). Агенцията създаде необходимите процедури и база данни за научната оценка на плановете за педиатрични изследвания и за приемането на решения в рамките на регламента.

Беше сформирана Европейската мрежа за педиатрична научноизследователска дейност към EMA (Enpr-EMA), след като управителният съвет на EMA прие през 2008 г. стратегията за нейното въвеждане. Тя започна дейност през 2009 г. и провежда редовни заседания от 2010 г. (член 44).

През декември 2010 г.⁶ бяха публикувани резултатите от проучването на всички съществуващи употреби на лекарствени продукти сред педиатричната популация в ЕС (член 42). Същите бяха използвани като основа за списъка на терапевтичните нужди (член 43).

През март 2011 г. бяха въведени промени в базата данни на Европейския съюз за клинични изпитвания (EudraCT) и широката общественост получи достъп до нея чрез уебсайта clinicaltrialregister.eu, където са публикувани данни за протоколите при педиатричните изпитвания, включени в плановете за педиатрични изследвания или за които е информирано съгласно член 46. Информацията относно резултатите следва да бъде на разположение до края на 2013 г. За тази цел през 2009 г. Комисията публикува указания във връзка с информацията относно педиатричните клинични изпитвания, която трябва да бъде вписвана в EudraCT, и информацията, която трябва да бъде публично оповестена от EMA⁷. През 2012 и 2013 г. бяха публикувани още спецификации — във връзка с въвеждането в базата данни и оповестяването на свързана с резултатите информация⁸ и във връзка с формáта на полетата за данни⁹ (член 41). След като получат потвърждение от агенцията, спонсорите на клинични изпитвания трябва да представят незабавно на EMA всички резултати от педиатричните си изпитвания, независимо дали са проведени във или извън ЕС, с оглед на тяхното публикуване на уебсайта clinicaltrialregister.eu¹⁰.

Регламент (ЕО) № 658/2007¹¹ беше изменен през 2012 г.¹² (член 49) с цел Комисията да може да налага финансови санкции за нарушаване на Педиатричния регламент.

По отношение на етикетирането на лекарствените продукти с педиатрични показания със специален символ (член 32) Педиатричният комитет препоръча на Комисията да не използва такъв символ, тъй като точното му значение може да бъде неправилно изтълкувано от родителите и другите лица, полагащи грижи за деца. Поради това Комисията информира през 2008 г. заинтересованите лица, че не може да избере такъв символ.

Когато съществуващ лекарствен продукт се разрешава за ново педиатрично показание в съответствие с изискванията на регламента, притежателят на разрешението за търговия трябва да пусне продукта на пазара с новото педиатрично показание в срок от две години. За целта през 2013 г. агенцията създаде регистър¹³ на приложимите срокове (член 33).

За съжаление обаче Педиатричният регламент още не е включен в Споразумението за Европейското икономическо пространство, тъй като ЕС и трите държави от ЕИП/ЕАСТ — Исландия, Лихтенщайн и Норвегия, не успяха да се договорят за конкретните условия на адаптацията, особено по отношение на член 49, параграф 3 от регламента.

До влизането на Педиатричния регламент в сила много фармацевтични дружества считаха популацията на възрастните за свой основен пазар. Изследването на потенциалната употреба на продукт за възрастни при педиатричната популация често беше оставяно на заден план или изобщо не се обмисляше. Задълженията, въведени с регламента, съгласно които дружествата са длъжни да проучват всеки нов продукт (за възрастни) за потенциалната му педиатрична употреба, преобърнаха ситуацията. Отзивите от страна на дружествата потвърждават, че е настъпила фундаментална промяна в тяхното отношение: понастоящем предприятията считат разработката на педиатричния продукт за неделима част от общата разработка на продукта.

Изискването за разработване на план за педиатрично изследване и последващото му обсъждане с Педиатричния комитет, като планът в общия случай следва да бъде представен не по-късно от завършването на фармакокинетичните проучвания при възрастните, задължава дружествата отрано да отчитат педиатричната употреба, за да могат да избегнат евентуални закъснения при общата разработка на продукта. От плана следва научноизследователска и развойна програма, чиято цел е да гарантира, че се генерират данните, необходими за разрешаването на педиатричните показания.

Към края на 2012 г. агенцията е одобрила 600 плана за педиатрични изследвания (вж. таблица 1). От тях 453 са за лекарства, които още не се разрешени в ЕС (член 7), а останалите — за нови показания на защитени с патент продукти (член 8) или за разрешения за търговия за педиатрични показания (член 30).

Плановете обхващат широка гама от терапевтични области. Най-добре представени са областите ендокринология—гинекология—фертилитет—метаболизъм (11 %), инфекциозни болести (11 %) и онкология (11 %), като няма превес на нито една конкретна област (вж. таблица 3).

За да бъде отчетена при разработването на дадено лекарство новата информация, одобреният план за педиатрично изследване трябва да бъде изменен. От статистиката става ясно, че за всеки одобрен план се подават по няколко искания за изменение (вж. таблица 2). Към днешна дата Комисията е приела повече становища по изменения, отколкото по първоначални одобрения на планове за изследване.

Към края на 2012 г. са приключени общо 33 от всички одобрени планове за педиатрични изследвания (вж. таблица 4), в резултат на които се е стигнало до одобрението на нови лекарства със специфични педиатрични показания.

4.1.1. Финансиране от ЕС в подкрепа на научноизследователската дейност

ЕС оказва подкрепа на научноизследователската дейност в сферата на педиатричните лекарствени продукти чрез многогодишната си рамкова програма за научни изследвания и технологично развитие. В съответствие с член 40 от регламента Съюзът има конкретното задължение да финансира научноизследователската работа по незащитени с патент лекарствени продукти. Подкрепа се оказва на проекти, които успешно са преминали партньорски преглед от страна на независими експерти в отговор на покани за отправяне на предложения, обявявани редовно от Комисията. За да гарантира, че средствата се насочват към научноизследователска работа по лекарствените продукти, за които съществува най-голяма потребност, Педиатричният комитет е приел списък на приоритетите при незащитените с патент активни вещества¹⁴, за които са необходими проучвания.

Към днешна дата финансиране от ЕС са получили 16 проекта, обхващащи поне 20 незащитени с патент активни вещества, като общата подкрепа от ЕС възлиза на 80 млн. евро (вж. приложение ІІІ).

4.1.2. Научни консултации

Кандидатите могат да поискат научни консултации от EMA и/или от националните компетентни органи по фармацевтични, клинични и неклинични въпроси във връзка с разработката на лекарства. Научните консултации са добре позната и успешно прилагана процедура за получаване на отговор на конкретни въпроси на всеки един етап от научноизследователския и развойния процес. От влизането в сила на Педиатричния регламент консултациите в педиатрично отношение и протоколната помощ от Научно-консултативната работна група, които се предоставят безплатно, нараснаха значително (вж. таблица 5) въпреки факта, че въпросите на фармацевтичната, клиничната и неклиничната разработка са част и от обсъждането на плана за педиатрично изследване. С цел улесняване на сътрудничеството с Педиатричния комитет в EMA са създадени съвместни процедури.

Лекарствата, предназначени за прилагане при деца, трябва да се изпитват в подходящи формулации върху педиатричната популация, за да се гарантира тяхната безопасна и ефикасна употреба. Поради това като цяло се приема, че Педиатричният регламент ще доведе до повече клинични изпитвания при децата. Цифрите в базата данни EudraCT за момента не показват увеличение в педиатричните изпитвания. Броят им остава сравнително постоянен между 2006 и 2012 г., като средната му годишна стойност е приблизително 350 изпитвания (вж. таблица 6). Следва да се посочи обаче, че въпреки че броят на педиатричните изпитвания остава сравнително постоянен, броят на клиничните изпитвания при всички популации е спаднал между 2007 и 2011 г.

Освен това доскоро EudraCT беше ограничена само до педиатричните изпитвания, започнали в ЕС. Данните за педиатричните изпитвания, които са част от план за педиатрично изследване, но се провеждат извън ЕС, са обществено достъпни едва от пролетта на 2011 г.

Следва да се отбележи също така, че започването на значителен процент от клиничните изпитвания, включени в планове за педиатрично изследване, беше отложено с цел да се избегнат забавянията при разрешаването на съответния продукт за възрастни. Поради това отражението на Педиатричния регламент върху педиатричните изпитвания ще проличи по-ясно в EudraCT през идните години. Налице е обаче видимо увеличение в броя на участниците в педиатрични проучвания, по-специално при тези от възрастовата група 0—23 месеца, които по принцип не се включваха в изпитвания до 2008 г. (вж. таблица 7). Възможността новородените и кърмачетата също да извличат ползи от научноизследователската дейност е положителен знак, тъй като те са групата, на която досега се обръщаше най-малко внимание.

Педиатричният регламент стимулира създаването на всеобхватна експертна мрежа по педиатричните въпроси в ЕС. Ролята му в това отношение е ключова, тъй като той е средоточие на високо равнище на експертни познания и компетентности.

Комитетът даде своя принос за научните насоки, публикувани от EMA, и дотук е свиквал 22 експертни работни семинара за разработването на лекарства за деца.

Освен това през 2009 г. беше създадена Европейската мрежа за педиатрична научноизследователска дейност към ЕМА (Enpr-EMA). Въпреки че и преди въвеждането на регламента съществуваше добре разгърната мрежа от експерти в медицински сфери като педиатричната онкология, Enpr-EMA притежава добавената стойност на холистичния подход, защото обединява национални и европейски мрежи, изследователи и центрове със специализирани експертни познания в разработването и провеждането на висококачествени проучвания при децата.

Остава обаче въпросът дали наличието на такива експертни познания повишава възможността за провеждане на изпитвания в ЕС при специализирана среда за проучване. Добре разгърнати научноизследователски мрежи, които са в състояние да улеснят нужните научни изследвания с оглед изпълняване на ангажиментите от плановете за педиатрични изследвания, вече съществуват в някои държави членки, но не във всички.

4.1.5. Международно сътрудничество

На международно равнище EMA е изградила връзки с агенциите по лекарствата на САЩ, Канада и Япония. От особен интерес е сътрудничеството с Администрацията по храни и лекарства на САЩ, като се има предвид, че още в края на 90-те години САЩ приеха закони, които поощряват разработването на лекарствени продукти за педиатрична употреба чрез съчетание от стимули и задължения. Това сътрудничество е от голям интерес и за заинтересованите страни, тъй като то може да се превърне във възможност за дружествата да изпълнят с едни и същи проучвания законовите изисквания и в двата региона.

Освен това EMA участва активно в Регулаторната мрежа за педиатричните лекарства¹⁵, която беше създадена през 2010 г. като част от инициативата на СЗО „По-добри лекарства за децата“.

4.2. Повече лекарства на разположение на децата

За период от 12 години (от 1995 до 2006 г.) педиатричната популация е била включена в 108 от общо 317 показания на 262 лекарства с разрешителни, издадени съгласно централизираната процедура. От влизането в сила на Педиатричния регламент разрешени за педиатрична употреба са 31 от 152 нови лекарства; 10 от тях изпълняват изискванията на член 7. Това е само една „моментална снимка“ на въздействието на регламента, тъй като в бъдеще цифрите вероятно ще нараснат, понеже значителен брой нови, вече разрешени лекарства са обект на планове за изследване, чието изпълнение е било отложено с цел да не са допусне забавяне при разрешаването на продукта за възрастни. Следователно се очаква през идните години много повече от тези 152 нови лекарства да бъдат разрешени за педиатрична употреба.

Годишните доклади относно отложените педиатрични проучвания на разрешени лекарства сочат, че по-голямата част от плановете за педиатрични изследвания се изпълняват съгласно графика. Педиатричните изследвания се придвижват с едно и също темпо в терапевтични области като онкология, ваксини и имунология—ревматология—трансплантация.

Освен това към края на 2011 г. са одобрени 72 нови педиатрични показания за лекарства, които са вече разрешени, в т.ч. 30 показания (18 централизирани), произтичащи от задължението съгласно член 8. В допълнение за педиатрична употреба са разрешени 26 нови фармацевтични форми, включително 18, адаптирани за лекарства с разрешително по централизираната процедура.

Що се отнася до разрешителните за употреба и търгуване на лекарствени продукти, предназначени за педиатрична употреба, към днешна дата е издадено само едно такова разрешително. Това е под първоначалните очаквания.

В приложение ІІ е даден подробен списък на продуктите, разрешени по централизираната процедура.

Награди и стимули

Дружествата, изпълнили задълженията си съгласно регламента, могат да се възползват от „награда“ след разрешаването на продукта или изменянето на информацията за него. Наградата е под формата на 6-месечно удължаване на срока на сертификата за допълнителна закрила (SPC), предвиден в Регламент (ЕО) № 469/2009¹⁶ , или при лекарствен продукт сирак, удължаване на десетгодишния период на търговска изключителност за лекарствения продукт сирак.

Досега няма награди за лекарства сираци. В това отношение се наблюдава оттегляне от страна на някои дружества на обозначението на продукта като лекарствен продукт сирак с цел изпълнение на изискванията за наградата за SPC вместо тази за лекарствения продукт сирак, тъй като първата изглежда по-привлекателна в икономическо отношение. Що се отнася до удължаването на срока на SPC, към края на 2011 г. националните патентни ведомства на 16 държави членки бяха предоставили 6-месечно удължаване на срока на 11 лекарствени продукта, което доведе до общо над 100 национални SPC.

Следва да се изтъкне, че постановеното от Съда на Европейския съюз решение увеличи още повече стойността на педиатричната награда, тъй като благодарение на него се изясни, че първоначалният сертификат може да бъде с отрицателна или нулева продължителност, която впоследствие, след получаване на педиатричното удължаване на срока, да стане положителна¹⁷.