Повече информация за лекарствата, използвани при деца

С цел да се предостави по-качествена информация за употребата на лекарствените продукти при децата, в член 45 от Педиатричния регламент се изисква дружествата, притежаващи данни относно безопасността или ефикасността на разрешени продукти в педиатричната популация, да представят съответните проучвания на компетентните органи. По този начин данните могат да бъдат оценени и, където е уместно, информацията за разрешения продукт да бъде изменена. Член 46 от регламента изисква от дружествата също така да представят новополучените от тях педиатрични данни.

От 2008 г. са представени над 18 000 доклада от проучвания на около 2200 лекарствени продукта, което е показателно за големия обем съществуваща педиатрична информация на фирмено равнище.

Докладите от проучванията са и продължават да бъдат оценявани от компетентните органи благодарение на мащабен проект за подялба на работата (вж. таблици 10 и 11). При продуктите, разрешени в съответствие с национална процедура, това доведе до публикуването на доклади за оценка, обхващащи над 140 активни вещества, а в много от случаите — и до препоръки за промени в обобщенията на характеристиките на продукта за разрешени продукти, равняващи се общо на 65 реални промени. При продуктите, разрешени в съответствие с централизираната процедура, до 2011 г. агенцията беше приключила с оценката на всички данни, представени в съответствие с член 45, като в случая са обхванати 55 активни вещества, съдържащи се в 61 лекарствени продукта, разрешени съгласно централизираната процедура. След оценката бяха променени обобщенията на характеристиките на продукта за 12 лекарствени продукта.

Една от изричните цели на Педиатричния регламент е да увеличи броя на продуктите, обект на научни изследвания, разработка и разрешаване, с оглед на използването им при деца, и да намали употребата на продукти „не по предназначение“ сред педиатричната популация.

Основният инструмент за постигането на тази цел е задължаването на дружествата да въвеждат планове за педиатрични изследвания за всеки новоразработен продукт или за разширяването на обхвата на разрешенията за търговия на вече разрешени продукти, които все още са под патентна защита. Предназначението на плана е да гарантира — при надзор от страна на Педиатричния комитет — че се генерират необходимите данни с цел да бъдат определени условията, при които даден лекарствен продукт може да бъде разрешен за лечение на деца. От 2008 г. насам са одобрени над 600 плана за педиатрични изследвания. Само една малка част от тях обаче са приключени към днешна дата. Огромното мнозинство все още се изпълняват. Това се дължи на дългите цикли на разработка на лекарствените продукти, които често продължават повече от десет години, и на почти системното искане на отсрочки за педиатричните проучвания. Големият брой на отсрочките може и да не е бил очакван първоначално, но в момента е факт, тъй като за повечето лекарствени продукти, разрешени дотук, програмата за НИРД е започнала преди влизането в сила на регламента. Поради това не беше възможно педиатричните изисквания да бъдат отчетени от началото на разработката на продуктите.

Въпреки че доведе до някои нови разрешителни, които включват педиатрични показания, Педиатричният регламент е регулаторен инструмент, който е все още нов и вероятно ще бъдат необходими поне десет години, преди да може да се даде оценка за постиженията му. По отношение на фармакологичните форми обаче вече е налице видим положителен ефект.

В това отношение има отправени критики, че регламентът няма да успее да гарантира постигането на пробив в сфери, особено необходими за педиатрията, като педиатричната онкология. Това се аргументира с факта, че повечето планове за педиатрични изследвания тръгват от текуща програма за НИРД, отнасяща се до лекарствен продукт за възрастни. Неизбежното следствие от този подход е, че посочените продукти са основно насочени към заболявания при възрастните. Те се разработват в сфери, в които има потребност (или пазар) сред популацията на възрастните. Потребностите на по-възрастното население не отговарят непременно на тези на педиатричната популация.

Освен това в регламента са предвидени освобождавания от съответните задължения, когато заболяването, за което е предназначен лекарственият продукт, се наблюдава само в популацията на възрастните. Този законодателен подход създава противоречие, когато става въпрос за заболявания, които са специфични за децата и се срещат само при тях. Той ограничава също така правомощията и възможностите на Педиатричния комитет при разглеждането и одобряването на плана за педиатрично изследване, що се отнася до обхвата на проучванията, които могат да бъдат изискани от кандидатите въз основа на обективната и научно обоснована оценка на съответното съединение¹⁸.

Тези ограничения следва да се отчитат, когато се оценява вероятното въздействие на регламента. Освен това трябва да се отчита въздействието на инструменти като Регламента за лекарствата сираци, като се има предвид например, че всички педиатрични онкологични заболявания и редки болести попадат в рамката на политиката на ЕС за редките заболявания.

Като цяло от постиженията, откроени в част 4 от настоящия доклад, и от броя на продуктите с нови педиатрични показания става ясно, че след първия петгодишен период са налице някои окуражителни сигнали.

С Педиатричния регламент се въведе нов тип разрешение за търговия — разрешителното за употреба и търгуване на лекарствени продукти, предназначени за педиатрична употреба (PUMA). Като стимул за провеждане на научноизследователска дейност относно потенциалната педиатрична употреба на незащитени с патент лекарствени продукти, разрешени за възрастни, това разрешително предлага 8 години изключителност по отношение на данните и 10 години търговска изключителност за всеки незащитен с патент лекарствен продукт, разработен единствено за употреба при педиатричната популация. Оттук става ясно, че основната цел на концепцията PUMA е да стимулира научноизследователската работа по съществуващи продукти. Схемата се ползва от финансовата подкрепа на ЕС чрез неговите рамкови програми за научни изследвания и технологично развитие.

Към днешна дата обаче е издадено само едно разрешително PUMA, като в процес на придвижване са още няколко проекта.

Нито промишлеността, нито академичните мрежи се възползваха от тази възможност така интензивно, както се очакваше при приемането на регламента. Изглежда стимулът за търговска изключителност и изключителност по отношение на данните не работи при тези продукти или най-малкото пазарните възможности в този сектор в момента се преценяват като недостатъчно добри, за да компенсират неизменните икономически рискове при разработката на фармацевтични продукти. Научните работници не участват в изследвания на лекарства, които от години са на пазара. Вероятно дружествата се боят, че търговската изключителност няма да попречи на лекарите да продължат да използват конкурентни продукти със същата активна непатентна съставка, но предлагани на по-ниска цена, или че замяната с по-евтини форми за възрастни ще става на нивото на аптеката, от която се набавя лекарството. Освен това националните разпоредби относно цените и възстановяването на разходите за лекарства в държавите членки често не дават възможност допълнителната научноизследователска дейност, необходима за получаването на разрешително PUMA, да бъде компенсирана чрез преговори по отношение на цената¹⁹.

При тези условия концепцията PUMA засега не успява да отговори на първоначалните очаквания.

Занапред EMA ще приема планове за педиатрични изследвания с оглед получаване на разрешителни PUMA само когато те обхващат определени възрастови групи, а не цялата педиатрична популация. Така биха могли да бъдат преодолени някои от резервите, които понастоящем пречат на реализацията на концепцията.

Според проучванията, проведени преди приемането на регламента, има теоретичен риск изискванията за изследване при децата да удължат цялостния процес на разработка на лекарства²⁰. Регламентът разреши кардинално въпроса с този риск. За да бъдат избегнати закъсненията при разрешаването на лекарствата за други популации, той допуска да бъдат давани отсрочки за започването или завършването на някои или на всички мерки, съдържащи се в плана за педиатрично изследване.

Опитът показва, че отсрочката е широко използван инструмент — следователно рискът от забавяне на обработката на заявления за продукти за възрастни е минимален. Съществуваха някои преходни проблеми в случаи, когато програмата за продукти за възрастни вече е била установена към момента на влизането на регламента в сила, но те изглеждат преодолени.

Едно от споделените първоначално притеснения беше, че някои дружества ще се разколебаят в намеренията си да разработват нови показания, фармацевтични форми и нови пътища на прилагане на малките пазари и за продукти с ограничени продажби, за да избегнат обвързване с педиатричните задължения по член 8 от регламента. Доказателства за наличието на подобно въздействие обаче липсват. Освен това може да се твърди, че стимулът, който произтича от потенциалното шестмесечно удължаване на SPC, компенсира подобно въздействие, тъй като евентуално може да е станал причина дружествата да анализират по-задълбочено ползите от разширяване на обхвата на разрешенията за търговия, като отчитат икономическата стойност на педиатричната награда.

Въпреки това заинтересованите страни от промишлеността твърдят, че в някои редки случаи разработването на нови лекарствени продукти е било забавено или прекратено вследствие на допълнителните разходи и изисквания, свързани с педиатричната разработка, или очаквани поради нея. Като цяло обаче няма доказателства, че регламентът има значително отрицателно въздействие върху продуктите за останалите популации.

Налице са обаче опасения, че изискванията в съответствие с регламента могат да доведат до забавяне при разрешаването на продукти, които са само с педиатрични показания, тъй като поради тях регулаторният процес и процесът на НИРД се усложняват допълнително, когато става въпрос за продукти, пряко насочени към децата. Добавената стойност от представянето в такива случаи на план за педиатрично изследване ще бъде допълнително оценена в доклада от 2017 г.

Преди приемането на Педиатричния регламент се спореше бурно какъв брой проучвания ще бъдат представени от фармацевтичните дружества в съответствие с членове 45 и 46. Фактът, че компетентните органи получиха над 18 000 проучвания, разкрива значителното количество педиатрична информация, която съществува на фирмено равнище.

Разбира се, не всичката подадена информация отговаряше на съвременните изисквания за научни данни и клинични изследвания, а същевременно процесът на подялба на работата по оценката на информацията е твърде дълъг и изисква много ресурси.

Въпреки това тази схема се доказа като по-успешна от концепцията PUMA по отношение на резултатите, както и по отношение на дадените и изпълнените препоръки за промени в обобщението на характеристиките на вече разрешени продукти. В своята обществена консултация Комисията нарече членове 45 и 46 „тайното богатство“ на регламента.

Един от недостатъците, които продължават да съществуват, е нежеланието на притежателите на разрешения за търговия да актуализират доброволно обобщението с характеристиките на продукта. Регламентът обаче съдържа механизми за преодоляването на този проблем, тъй като дава на компетентните органи правомощия за пряка актуализация на обобщението и за съответно изменение на разрешението за търговия. Освен това в съответствие с член 23 от Директива 2001/83/ЕО²¹ и член 16 от Регламент (ЕО) № 726/2004²² притежателите на разрешения за търговия са длъжни да гарантират, че информацията за продукта се актуализира спрямо нивото на актуалните научни познания. Въпреки че следва да се отдава предпочитание на подходите на сътрудничеството, може да се наложи да бъдат използвани инструментите на правоприлагането, ако дружествата не преодолеят резервите си.

Като цяло изискванията на членове 45 и 46 осигуряват ефективен и подходящ инструмент за събиране и оценка на съществуващите педиатрични проучвания.

По принцип се приема, че Педиатричният регламент ще доведе до повече клинични изпитвания при деца, но целта му следва да бъде постигната без ненужно подлагане на деца на клинични изпитвания.

Най-малките по възраст педиатрични подгрупи, в т.ч. новородените, са особено чувствителни. Намирането на баланс между терапевтичните нужди на тези възрастови групи и тяхната специфична уязвимост ще остане постоянно предизвикателство, когато се обсъжда и решава доколко уместни са конкретни клинични изпитвания или каква да бъде конкретната организация на проучванията в тази възрастова подгрупа. Поради това се полагат постоянни усилия за проучване на алтернативни начини, например използване на екстраполации, техники на моделиране и симулиране, за да се ограничи възможно най-много броят на участниците в проучванията. Педиатричният комитет активно допринася за улесняването на разработката и използването на подобни средства, включително неконвенционално планиране на изпитванията.

Друго предизвикателство е намирането на начин да се избегне дублирането на проучвания за различни планове за педиатрични изследвания на различни кандидати. От дружествата, които започват разработка на продукти в сходни области, може да се изисква — в съответствие с одобрения план за педиатрично изследване — да провеждат проучвания при подобни параметри. Въпреки че подходът на сътрудничество между дружествата е особено препоръчителен и в някои изолирани случаи е бил използван, често пъти той противоречи на разбираемото нежелание на дружествата да споделят данни с конкурентите си в ранните етапи на разработката на продукта и да участват в преки сравнения. Това положение може да доведе до конкуренция сред дружествата при търсенето на изследователи и участници в изследванията, както и до дублиране на изпитвания, което е нежелателно от научна и етична гледна точка.

Педиатричният комитет може да отмени изискванията за педиатрично изпитване, когато конкретният лекарствен продукт не носи значителни терапевтични предимства за педиатричните пациенти в сравнение със съществуващо лечение, включително след разрешаването на продукта (член 11). Този вариант обаче не предвижда възможност за освобождаване в ранните етапи на разработване на продукта, когато комитетът трябва да гарантира равно третиране и недискриминационен подход.

Ключът към избягването на подобни ненужни проучвания е прозрачността по отношение на текущите и приключилите проучвания. Комитетът продължава да следи ситуацията в това отношение.

На последно място, в интерес на ЕС е педиатричните проучвания, произтичащи от планове за педиатрични изследвания, да се провеждат на негова територия. Причината за това е в по-малка степен свързана със стандартите, при които се провежда проучването (проучванията, провеждани извън ЕС, трябва да отговарят на етичните и научните изисквания съгласно разпоредбите на ЕС за клиничните изпитвания²³), отколкото с факта, че проучванията в ЕС могат да осигурят на пациентите в ЕС ранен достъп до иновативни лекарства. Към днешна дата данните относно съотношението между педиатричните изпитвания, проведени в ЕС и извън него, са недостатъчни. С оглед на подобрените функции на базата данни EudraCT обаче се очаква, че през 2017 г. — за изготвянето на втория доклад — ще бъдат на разположение повече данни.

5.6. Предоставяне на нова информация на пациентите и здравните работници

За да постигне регламентът успех, е необходимо не само да се събират данни относно употребата на конкретен продукт сред педиатричната популация, но впоследствие тези данни да се съобщават по подходящ начин на педиатрите и да се използват от тях в ежедневната им практика в полза на пациентите.

Някои изследвания, публикувани в медицинските издания, показват в това отношение неуспех от страна на специалистите да си дадат сметка за реалния обем на предписанията „не по предназначение“ сред децата. Твърди се освен това, че практиката на специалистите в предписването на лекарства често е силно повлияна от личния им опит, а не от почиващи на доказателства данни от педиатричната медицина²⁴.

Със своите обобщения тези проучвания не отчитат факта, че здравните специалните са хетерогенна група, чиято степен на възприемчивост зависи от условията на работа и от конкретната област на специализация. Същевременно подобни наблюдения може да бъдат и знак за значителни пречки пред постигането на целта на Педиатричния регламент.

Националните компетентни органи, както и организациите на здравните специалисти, са субектите, които са особено добре подготвени да обмислят подходящи начини за гарантиране на адекватно предаване на информацията. В някои държави членки вече са въведени редица инструменти за ефективна и ефикасна комуникация със здравните специалисти, например чрез редовни срещи, уеб базирани системи за разпространение на информация или чрез националните фармакопеи.

5.7. Повече тежест, отколкото предимства?

Несъмнено със своите изисквания за изследване на продуктите за приложение при децата Педиатричният регламент представлява допълнителна тежест за фармацевтичните дружества. Този подход обаче беше възприет, защото сами по себе си пазарните сили се оказаха недостатъчни, за да стимулират адекватно равнище на научни изследвания.

В регламента се предвижда изискване към дружествата да представят планове за педиатрични изследвания още на ранен етап от разработването на продукта. Изследователската работа по определени активни вещества обаче може да бъде прекъсната на някой от по-късните етапи, ако по-задълбочените проучвания не показват потенциал по отношение на безопасността и ефикасността на продукта. Зад всеки успешно разрешен лекарствен продукт стоят много продукти, недостигнали до финалната права.

Поради това не всички одобрени планове за педиатрични изследвания се изпълняват докрай, тъй като дружествата могат да вземат решение за преустановяване на разработката на съответния продукт за възрастни. Все още е твърде рано, за да получим надеждни статистически данни, които показват съотношението между приключените и неприключените планове за педиатрично изследване, но в сегашния контекст не всички одобрени планове ще доведат до одобрено лекарство с педиатрично показание.

Като обем това предполага известно количество ненужни усилия за съставянето и проследяването на плановете за педиатрични изследвания. До каква степен те се компенсират от ползите от ранното представяне на плановете, което осигурява безпроблемното включване на педиатричната разработка в общата разработка на продукта, е въпрос, който трябва да бъде проследяван още известно време.

Друг въпрос, който предизвиква загриженост, е големият брой изменения в плановете за педиатрични изследвания. Цифрите показват, че се налага почти всички планове да бъдат изменяни поне веднъж. Това не е изненада с оглед на цялостната концепция, тъй като плановете за педиатрични изследвания се представят рано, педиатричната разработка и тази за възрастни продължава дълго и се предоставят значителни отсрочки. Плановете за НИДР често трябва да бъдат адаптирани или изменяни, за да бъдат отчетени първите получени резултати. Проблеми с наемането на специалисти или необходими промени в разработката на проучванията също могат да доведат до изменения. Въпреки че се признава, че значителните изменения или промени в плана трябва да бъдат обсъдени с Педиатричния комитет, това не е напълно ясно по отношение на по-незначителните модификации. При тези условия степента на подробност, изисквана от ЕМА, е обект на многократни критики. През последните пет години ЕМА и нейният Педиатричен комитет положиха усилия да предвидят известна гъвкавост в плановете, за да дадат възможност за отчитане на несигурността по отношение на някои параметри на дадено изпитване.

Във всеки случай Комисията възнамерява да преразгледа съобщението си относно формáта и съдържанието на заявленията за одобрение или изменение на план за педиатрично изследване, за да отчете натрупания опит, включително значителния брой искания за изменение.

В положителен аспект може да се отбележи, че дружествата кандидатстват за наградите, предвидени в регламента, предимно за 6-месечното удължение на срока на сертификата за допълнителна закрила, което беше въведено, за да компенсира допълнителната тежест за тях. Икономическата стойност на наградата зависи от оборота на съответния продукт. При особено широко употребявани продукти сумата може да бъде значителна, докато при продукти за специфични ниши ефектът е малък.

В доклада за 2017 г. ще бъде включена задълбочена оценка на икономическото въздействие, за да бъдат формулирани изводи относно баланса между тежестта и наградите и ползите за общественото здраве.

6. Прогноза за щастлива развръзка?

Заглавието на настоящия доклад е „По-добри лекарства за децата — от намерения към реализация“. Читателите биха могли да добавят, че въз основа на оценката, за която стана дума по-горе, би било уместно да се добави и въпросителен знак. Несъмнено все още е твърде рано за категорични изявления. Въпреки петгодишния опит истинското въздействие на регламента върху здравето на децата ще проличи единствено с течение на времето и натрупването на опит в по-дългосрочен план.

Налице са обаче окуражителни знаци. Педиатричната разработка вече е в по-голяма степен неделима част от общата разработка на лекарствени продукти в ЕС. Разрешени са и са на разположение на пациентите някои нови продукти с педиатрични показания и подходящи за различни възрасти фармацевтични форми. Големият брой на одобрените планове за педиатрични изследвания сочи, че в процес на разработка са и още продукти.

Трябва да се посочи обаче, че би било погрешно да очакваме регламентът да успее да разреши всички проблеми. Ролята му е по-скоро на мощен катализатор, с чиято помощ да се подобри положението на малките пациенти.

На последно място трябва да посочим, че през изминалите пет години проличаха и някои слабости и недостатъци. Тяхното въздействие върху общия ефект от регламента трябва да бъде следено отблизо. Въз основа на действията, представени по-горе, Комисията възнамерява да прецизира настоящото прилагане на регламента съвместно с ЕМА.

Дори по-добрите лекарства за децата да не се все още реалност, целта на всички заинтересовани страни следва да бъде този законодателен акт да бъде в полза на всички деца, така че докладът за 2017 г. да се съсредоточи не върху това дали трябва да се добави въпросителен знак към заглавието, а дали не е редно то да завърши с удивителен!

Източник: Педиатрична база данни на ЕМА. Броят на одобрените ППИ съответства на броя на решенията на ЕМА.

Източник: Педиатрична база данни на ЕМА. Броят на одобрените ППИ и освобождавания съответства на броя на решенията на ЕМА.

Източник: Педиатрична база данни на ЕМА.

Източник: База данни на ЕМА. * Година на консултативното писмо. ** Година на започване на процедурата.