Еферентна терапия на неврологичните заболявания

Войнов, В.А., Кенаров, П., Даскалов, М., Цончев, З.

Редица тежки неврологични прогресиращи заболявания имат в своята основа автоимунна патогенеза, която се счита за съществена при злокачествената миастения, миастенния синдром на Ламберт-Итън, синдрома на Гилен-Баре, IgM-моноклонална демиелинизираща полиневропатия, хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия, мултифокалната моторна невропатия, мултиплената склероза, възпалителните миопатии, паранеопластичната невропатия и малкомозъчната дегенерация, неврологични заболявания свързани със системни васкулити и вирусни инфекции. При тези заболявания автоантитела въздействат на глиалните клетки, миелина, аксоните, калциевите канали, мускулите [Dalakas M.C., 1995].

Демиелинизиращите заболявания са широко разпространени сред населението с една необратима тенденция към "подмладяване", с бърза инвалидизация и еднозначно лоша прогноза. Демиелинизацията се явява следствие на излизане извън контрол на Т-супресорите с премахването на имунния толеранс към основния протеин миелин (ОПМ). Антителата към ОПМ стимулират комплемента, което увеличава проницателността на на хематоенцефалната бариераза компонентите на имунната система. Антитела към ОПМ, специфично въздействувайки на олигодендроцитите и миелина, оказват миелинолитично и миелинотоксично действие. При инкубация на такива антитела с алогенни ОПМ проявяват изразеното им протеолитично въздействие [Вострикова И.Л. и др., 2006].

Понастоящем най-разпространената вирусна концепция за етиологията на демиелинизиращите заболявания, в потвърждение на която са данните за наличие на общи антигенни детерминанти между енцефалитогенната област на ОПМ и някои вируси (рубеола, Epstein-Barr вирус, цитомегаловирус, херпес симплекс). Очевидно е, че в резултат на пренесената вирусна инфекция произхожда първоначален старт на автоимунни нарушения водещи до срив на толерантността към ОПМ и развитието на тежко демиелинизиращо заболяване. Важна роля в патогенезата на автоимунните заболявания играят цитокините, в частност TNF-α, които усилват адхезията на Т-лимфоцитите (CD4⁺), активация на макрофаги, цитолиза на олигодендроцити способстващи и за демиелинизация [Körner H. et al., 1997].

При мултиплената склероза, енцефаломиелитите, невромиелита на зрителния нерв е отчетено натрупване на някои неидентифицирани вещества с автоимунна или алергична природа, предизвикващи разрушение на миелина в бялото вещество на главния мозък, миелинните обвивки на нервните влакна. Миелинът изпълнява своево рода изолатор, позволяващ на невро-електрическите импулси да се разпространяват в определено направление. Ликвидацията му води до множествени „къси съединения” в тези процеси, което определя една или друга клинична картина при тези заболавяния, в зависимост от нивото на тези „къси съединения”.

Еферентната терапия, на първо място плазмаферезата, извежда от организма тези демиелинизиращи вещества, способстват ако не за възстановяването то в крайна сметка забавят прогреса на тези заболявания и стабилизиране на състоянието состояния [Keegan M. et al., 2002; Yücesan C. et al., 2007, 2008; Kaynar L. et al., 2008; Linker R.A., Gold R., 2008; Llufriu S. et al., 2009; McDaneld L.M. et al., 2010; Gwathmey K. et al., 2011]. След курса на плазмаферезата ( 5-6 сеанса по 1,3 – 1,5 л) настъпва регрес на парализите, възстановяване на нарушената чувствителност, нарастване на мускулната сила. Повторните ежегодни курсове преустановяват прогресията на заболяването и подобряват качеството на живот на пациентите [Воинов В.А., 2010].

Нека разгледаме някои от тези заболявания по-подробно.

S. Siram и сътр. (1997) считат за главен виновник при мултиплената склероза Т-лимфоцити, които прониквайки в микроглията активират секрецията и освобождание на миелотоксични фактори с пряко поражение на миелина в олигодендроцитите. Автоантитемата към ОПМ се включват в процеса на демиелинизация на по-късни етапи на развитието на мултиплената склероза [Вострикова И.Л. и др., 2006]. Активацията на клетки на микроглията също води до продукция на провъзпалителни цитокини, хемокини, което на свой ред възбугда лимфоцитите. В тези процеси също се освобождава туморнекротизиращ фактор, азотен оксид и свободни кислородни радикали, интерлевкини 1 и 12. Цитокини се откриват и в цереброспиналната течност. При т ова съдържанието на IL12 може да нарастне задълго (за 4-6 седмици) до обострянето на заболяването [van Boxel-Dezaire A.H.H. et al., 1999].

При редица болни с мултиплена склероза се откриват антинуклеарни автоантитела, характерни за системния лупус еритематодес, което по-скоро указва системния характер на заболяването [Fukazawa T., 1997].

Процесът на демиелинизация не се явява необратим тъй като е налице "нерв растежен фактор", способстващ за възстановяване на миелина и регенерация на нервните клетки. Въпреки това, наличието на антитела срещу този фактор при множествена склероза отслабва този процес.

В днешно време не са известни надеждни методи за лечение можещи да затормозят прогресирането на този процес. Изхождайки от постулата за автоимунната природа на мултипбената склероза се използват множество имуносупресивн и имуномодулиращи средства – кортикостероизи, азатиоприн и метотрексат, тотално облъчване на лимфоцитите. Получен е ефект на перорално приложение на говежди миелин, което води до намаляване на автореактивни Т-клетки. Използва се и интравенозно приложение на големи дози имуноглобулин. Въпреки това, имунологичните промени при множествена склероза показват състояние на имунодефицит (намаляване на Т-лимфоцитите и CD4 + / CD8 +, намаляване на IgM), глюкокортикоидине може да допринесат до допълнителна имуносупресия [Орлова Ю.Ю., 1999].

Доказано е, че инжектирането на рекомбинантен интерферон бета-1b способства за свързването и неутрализацията на антителата при някои болни с мултиплена склероза [Ric G.P.A. et al., 1999; Plosker G.L., 2011]. Въпреки това, и против молекулите на IFN-β започват да се образуват антитела, които намаляват ефективността на този препарат [Majorga C. et al., 1999; Sorensen P.S., 2008; Applebee A., Panitch H., 2009; Zarkou S. et al., 2010]. Освен това се установяват и редица сериозни странични ефекти при приложението на интерферонотерапия – образуване на подкожни абсцеси в местата на апликация, нарушена чернодробна функция, грипоподобна реакция, обща слабост, стоматит, анорексия, снижение на хемоглобина, неутрофилите и тромбоцитите [Soria A. et al., 2007; Nakamura Y., et al., 2008; Okushin H. et al., 2010; Sanford M. et al., 2011]. Това често принуждава прекъсването на това лечение [Clerio M. et al., 2008]. Следва да се отчита и достатъчно високата стойност на курсовете с използване на интерферон -1b, , достигаща до 400 000 долара [Bell C. et al., 2007].

Като перспективни се считат и селективните инхибитори на молекулната адхезия, представител на които се явява рекомбинантното моноклонално антитяло натализумаб (Natalizumab). Въпреки това, има един недостатък на това лечение - развитието на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия [Clifford D.B. et al., 2010]. При това, с използването на плазмафереза се осъществи премахването на този препарат и ликвидиранетон а тези усложнения [Khatri B.O. et al., 2009; Tan. I.L. et al., 2011].

Наред с това се използват и методи на еферентна терапия в частностс плазмафереза в комплекс с кортикостероиди и циклофосфамид [Khatri B.O. et al., 1991; Weinshenker B.G., 2000; Ohji S., Nomura K., 2008; Schröder A. et al., 2009; Trebst C. et al., 2009; Hashimoto H., 2010]. Положителни резултати са постигнати и при използването на селективна Ig – афереза с помоща на имуносорбенти. И.М.Барбас и А.А.Скоромец (2003) са постигнали най-добри резултати при използването на курсове хемосорбция. В.И.Черний и съавт. (2004) използват програмна плазмафереза - 2 сеанса в течение на седмица, след което през 1, 3 и 6 месеца през година. Такава тактика в течение на 10 години у 7 болни е позволило достигането на ремисия на мултиплената склероза. Ние предпочитаме тактиката на първоначален курс от 4-5 сеанса плазмафереза с последважо провеждане на 1 сеанс всеки месец, което позволява да се закрепи положителния резултат [Воинов В.А., 2010]. Успех е постигнат и при използването на каскадна плазмафереза [Ramunni A. et al., 2008].

Широко разпространеното ранно използване на кортикостероиди при синдрома на Гилен-Баре е показало своята неефективност и е на практика повсеместно изоставено. В днешно време методи на избор се явяват плазмаферезата и интравенозното приложение на имуноглобулини, и преди всичко в тяхното съчетание. Една от групите изследователи [Plasma Exchange / Sandoglobulin Gullain-Barré Syndrome Trial Group, 1997] счита за целесъобразно веднага след плазмаферезата венозно въвеждане на имуноглобулини в доза 0.4 г/кг, което трябва да блокира по-нататъшното изработване на антитела. Необходими са до 5 сеатса хразмафереза с премахването на 50 мл. Плазма на кг телесна маса. Докато J. Tharakan и съавт. (1990) считат за достатъчно отделянето на 10-15 мл/кг ежедневно до достигането на стабилен ефект и регресията на симптомите на заболяването. Друга група [The French Cooperative Group ..., 1997] отдава предпочитанието си на плазмаферезата. Такава практика е приета и от Подкомитета за стандарти и качество на Американската академия по неврология [Hughes R.A. et al., 2003]. Японските автори също поддържат мнението, че плазмаферезата трябва да бъде метод на избор при дисеминираните енцефаломиелити [Yuki N. et al., 1998; Shinozaki K. et al., 2008; Hagiwara H. et al., 2009]. При леките степени на поражение (болните могат да ходят повече от 5м без допълнителна помощ)са достатъчни 2 сеанса на плазмафереза, при средна по тежест (болните не могат да стоят без поддръжка) и тежките степени (необходимост от изкустдвена белодробна вентилация) са необходими по 4 сеанса плазмафереза [Kincaid J.C., 2002; Meena A.K. et al., 2011]. Такова мнение поддържа и J.C. Raphael и съавт. (1998), считащи, че въвеждането на имуноглобулини при синдрома на Гилен-Баре е малко ефективно. В такива случаи се предпочита плазмафереза [Buzzigoli S.B. et al., 2010; El-Bayoumi M.A. et al., 2011; Hughes R.A.C., 2011; Magaña S.M. et al. 2011]. Освен това, описани са и драматични усложнения от такава терапия за лечение на болестта на Гилен-Баре с използването на венозна инфузия на имуноглобулини в доза 0.4 мг/кг телесно тегло – развитие на остъп тежък алергичен миокардит с летален изход [Koehler P.J., Kondstaal J., 1996]. В лечението на тежките форми на това заболяване при деца плазмообменът е по-ефективен, въпреки, че техническите трудности при пронеждането на плазмафереза при тази категория болни принуждава използването на имуноглобулини [Graf W.D. et al., 1994]. Въпреки това, последните проучвания показват по-ниска ефективност на имуноглобулиновата терапия в сравнение с плазмаферезата [Dada M.A., Kaplan A.A., 2004; Lin C.H. et al., 2004]. Освен това стойността на 5 инфузии на имуноглобулини е 10329,85 долара, като в същото време разходите на 5 сеанса плазмафереза са наполовина по-ниски 4683,16 долара [Winters J.L. et al., 2011].

Оказва се възможно да се извлекат автоантитела IgG и IgM, чрез пропускане на извлечената чрез плазвафереза плазма през колонка с ковалентно фиксиран триптофан (имуносорбция) [Haupt W.F., 2000].

Благоприятни резултати са получени и чрез използване техниката на каскадна плазмафереза [Valbonesi M. et al., 2001]. Въпреки това, при анализа на резултатите от прилагането на курсове на плазмообмен (по 3 литра на сеанс) и каскадна плазмофилтрация, преимущество на последната не е установено [Lyi R.-K. et el., 2002].

Варианти на синдрома на Гилен-Баре се явяван синдрома на Милер-Фишер и стволовия енцефалит на Бикерстаф. Понякога те се обединяват под названието синдром на Фишер-Бикерстаф. Общото е появата на IgG-антитела към GQ 1bс картината на атаксия, арефлексия и офталмоплегия [Hughes R.A. et al., 2007; Hussain A.M. et al, 2007; Lo Y.L., 2007; Yuki N., 2009; Meena A.K. et al., 2011]. Н тези случаи плазмаферезата също се явява ефективна.

Близко до синдрома на Гилен-Баре е състоянието на остра полиневролпатия с изразена мускулна слабост, което нерядко се развива при болни в критично състояние, нождаещи се от продължителна вентилация на белите дробове и затруднено преминаване на такива болни към спонтанно дишане. Електромиографията показва при това остра и тежка денервация. Биопсията на мускули и нерви показва тежка неврогенна атрофия и аксонална дегенерация без признаци на възпаление. Такива усложнения се наблюдават при болни със сепсис и полиорганна недостатъчност след операция на сърце. Провокиращи моменти могат да бъдат кортикостероиди или нервно-мускулни блокери [Hund E.F. et al., 1996; Dhand U.K., 2010]. В такива случаи плазмаферезата е способна да купира такива усложнения, доколкото едновременно се извеждат от организма и множество други токсични продукти, натрупващи се у болните в критично състояние [Algahtani H. et al., 2009].

При лечението пак се отдава предпочитание на плазмаферезата (по 2 сеанса в течение на първите три седмици и по 1 сеанс в продължение на следващите 3 седмици). При необходимост повторни курсове на плазмафереза могат да бъдат проведени в следващите 1 или 2 месеца, до изчезване белезите на болестта [Kincaid J.C., 2002; Schröder A. et al., 2009; Gorson K.C., 2012]. Използва се също интравенозно въвеждане на имуноглобулини (0,4 г/кг в 1-3 седмица и 0,2 г/кг в 4-6 седмица). Ефектът на тези методи е бил съпоставим. Тъй като въвеждането на имуноглобулин е относително просто и може да се прави в домашни условия се предпочита в качеството си на начално лечение. По стойност те също са съпоставими. Стероидите са достъпни, но дългосрочните им ефекти са по-скъпи. При съчетанието на полиневропатия с моноклонална гамапатия, особено IgG и IgA типове, поведението с интензивни курсове на на плазмообмен е довело до значително намаление на проявите на мускулна слабост, нарастванена мускулния потенциал, болните са по-подвижни и им се възвръща способността да се предвижват самостоятелно [Dick P.J. et al., 1991; Brannagan T.H., 2009]. Плазмафереза при такава патология с успех е използвана и в педиатричната практика [Rabie M., Nevo Y., 2009]. Добър резултат е постигнат и след каскадна плазмафереза [Chiu H.C. et al., 1997; Hanafusa N. et al., 2007].

Съдържанието на IgM-антитела към GM1-ганглиозида се установява при 85% от тези болни [Pestronk A., Choksi R., 1997 В патогенезата на невропатията може да участва и IgM M-протеин, често имащ автоантителна активност. IgM M свързва миелин-асоциирания гликопротеин, което води до демиелинизация на периферните нерви. Плазмаферезата също се счита за един от методите на елиминация на IgM M [Latov N., 1995; Park Y.E. et al., 2010].

При злокачествената миастения (myasthenia gravis) възникват IgG антитела към никотин-ацетилхолиновите рецептори на постсинаптичната мембрана, което води до нарастваща мускулна слабост [Lindstrom J.M. et al. 1998]. При това отделянето на антитела с помоща на плазмафереза се оказва особено ефективно. Наблюдава се нормализация на нивото на имуноглобулините и снижение на ЦИК 1,7-2 пъти. В тежките случаи болните могат бързо да бъдат изключени от ИБВ, въпреки че това не е продължителен ефект и трябва да се закрепи чрез допълнителни сеанси сеансами [Levis R.A. et al., 1995; Косачёв В.Д. и др., 2006]. Въпреки това, заедно с плазмаферезата към такива резултати води и интензивната терапия с интравенозно въвеждане на имуноглобулини в доза 0.4 г/кг ежедневно в течение на 3 или 5 дни [Gaidos P. et al., 1997]. Въпреки това, с интензивна плазмафереза са ​​постигнати по-добри резултати при лечението на миастенна криза по-скоро, отколкото интравенозното приложение на имуноглобулини [Myasthenia Gravis Clinical Study Group…, 1997; Fleury M.C., Tranchant C., 2008; Gold R., Schneider-Gold C., 2008; Tranchant C., 2009]. Целесъобразно е провеждането на 3-5 сеанса плазмафереза с отделянето на 2.0-2.5 мл/кг телесна маса [Köhler W. et al., 2011]. По същия начин използването на плазмафереза оказва бърз положителен ефект (още след първата сесия) у болните, резистентни към въвеждането на ритуксимаб [Nowak R.J., 2011]. Плазмафереза преди операция за тимектомия значително облекчава следоперативния период [Yeh J.H. et al., 2005; Gold R. et al., 2008; Konishi T., 2008; El-Bawab H. et al., 2009].

При ювенилните форми на миастения също с успех се използва плазмафереза с имуноглобулини [Anlar B. et al., 2009; Chiang L.M. et al., 2009; Papazian O., Alfonso I., 2009].

Перспективи се откриват и в използването на специфична IgG имуносорбция с цел отделянето на антителата към ацетилхолиновите рецептори [Zisimopoulou P. et al., 2008], а също и новите системи за каскадна плазмафереза [Chuang Y.C. et al., 2000; Batocchi A.P. et al., 2000; Yeh J.H. et al., 2001, 2003, 2005; Konishi T., 2008]. Независимо от това, J.H. Yeh и H.C.Chiu (2000), а по-късно от R. Pittayanon и др. (2009) при сравнение на съпоставими групи болни от миастения не отбелязват съществени различия по ефективност на имуносорбцията и каскадната плазмафереза. От друга страна J.F.Liu и съавт. (2010) не отбелязват приемущество на трансфузията на имуноглобулини пред каскадната плазмафереза или имуноадсорбцията.

Миастеничен синдром на Ламберт-Итон (Lambert-Eaton) се явява рядко заболяване, възникващо в резултат на пресинаптична блокада на отделянето на ацетилхолин в нервните окончания (в нервно-мускулния синапс). Интересно е че половината от тези болни страдат от рак на белия дроб. Диагнозата се основава на електромиографията. Последните данни говорят за антоимунно въздействие срещу електропровеждането на импулса в калциевите канали на нивото на пресинаптичното окончание на двигателния нерв [Leys K. et al., 1991]. При лечението се използва имуносупресия и агенти, подобряващи провеждането на импулса в нервните терминали. Плазмаферезата води до подобрение на състоянието на болшинството болни но трябват повторни сеанси на фона на имуносупресивна терапия [Dau P.C., Denys E.H., 1982; Sanders D.B., 1995; Ueda T. et al., 2009]

"Паранеопластични" автоимунни заболявания на централната нервна система. Под понятието паранеопластични се разбират процеси, съпътстващи някои видове тумори, основно яйчникови и на млечната жлеза. Наличиетона специфични антиневронни антитела при такива болни поддържа теорията за автоимунната генеза на тези заболявания. Имат се предвид антитела оцветяващи цитоплазмата на клетките на Пуркиние. От друга страна установяването на такива антиневронални антитела при пациентите с неврологични симптоми на малкомозъчна дегенерация се оказват високоспецифични маркери за наличието на още недиагностицирани тумори. J.W.B. Moll и съавт. (1996) изучават наличието на автоантитела като антиневроналните, така и системни (срещу ДНК, митохондрии, тиреоидни антигени, ревматоиден фактор) у болни с паранеопластичен синдром ив контролни групи на практически здрави лица. Установява се, че системните автоантитела са намерени при 52% от болните с паранеопластичен синдром в сравнение с 16% в групата на изолираните тумори и у 15% в контролната група. По този начин, относително висока честота на системни автоантитела при болните с параранеопластичен синдром указват някаква генетична предразположеност към този автоимунен феномен. Това обяснява и рядката честота на този синдром при онкоболните (т.е. синдромът се проявява при онкоболните с предразположение към системни заболявания).

Проявите на този синдром могат да бъдат купирани като след премахването на тези туморитака и при имуносупресивна терапия, включително и плазмафереза [Dropcho E.J., 1995; Schröder A. et al., 2009; Mirza M.K. et al., 2011; Pham H.P. et al., 2011]. Така, Y. Ben David и соавт. (1996) са наблюдавали значително подобрение на неврологичните прояви при болни с рак на яйчниците и малкомозъчна дегенерация след курса на плазмафереза, докато F. Graus и съавт. (1992) не са получили такъв резултат. A.M. Landtblom и съавт. (2008), провеждат курс по 3 сеанса (общо 22 за година)също са получили само временен ефект.

Може да се развие и такава разновидност на паранеопластичен синдром, като меланоцитна пролиферация на съдовицата на окото, която също може да се купира с помоща на плазмафереза [Jaben E.A. et al., 2011].