Ф а р м а к о – т е р а п е в т и ч н и п р и н ц и п и

Развитието на антимикробната терапия е една от най-важните стъпки в терапията, контрола и лечението на сериозни инфекции (дори при пациенти на химиотерапия и по време на операции). Въпреки това ставаме свидетели на безразборно и безпричинно изписване на антибиотици, както в България, така и в останалите страни на ЕС. Тази грешка води до бързото придобиване на резистентност от страна на микроорганизмитеи драстично намаляване на терапевтичните възможности при животозастрашаващи инфекции. Ето защо е изключително важно клиницистът да установи дали антибиотикотерапията е необходима за дадения пациент. Това налага отговор на следните въпроси:

- има ли показания за антибиотиколечение на основа клиничните резултати?

- била ли е взета подходяща проба, за да се постави микробиологична диагноза?

- кои са вероятните причини за болестта на пациента?

- какви мерки трябва да бъдат взети, за да се намали рискът от разпространяване на заразата?

- има ли данни, че антибиотиколечение ще подобри състоянието на пациента?

След като са проведени микробиологичните тестове и е открит причинителят, следните въпроси трябва да бъдат зададени:

- възможно ли е лечение с тесноспектърен антибиотик?

- може ли да се използва едно средство или е необходима комбинация от средства?

- какви са оптималната доза, начинът на прилагане и продължителността на терапията?

- какви допълнителни тестове трябва да се проведат, за да се установят пациенти, които няма да отговорят на терапията?

- какви допълнителни мерки могат да бъдат взети – отстраняване на девитализирана тъкан и чужди тела, намаляване на дозата имуносупресанти при трансплантирани пациенти, назначаване на имуномодулатори при пациенти с имунна недостатъчност.
Емпирична терапия
Антибиотикотерапия обикновено се назначава преди установяване на причинителя на болестта. Тази терапия се нарича емпирична. Оправдаването на една такава терапия се основава на надеждата, че ранното лечение ще подобри изхода от заболяването – в най-добрите случаи е било установено с плацебо-контролирани, двойно-слепи опити. Например, лечението на висока температура при раково-болни с неутропения чрез емперична терапия показа благоприятен ефект върху заболеваемостта и смъртността, въпреки че причинителят е бил установен при малцина. Но има редица случаи, в които такава терапия би била вредна. При пациенти с неутропения, висока температураи белодробни инфилтрати може да има множество причини за болестта (включително випуси, бактерии, гъбички, протозоа, неинфекциозни). В тези случаи е по-подходящо да се изчака микробиологияна диагноза и да се назначи тесноспектърен антибиотик. Накрая, съществуват множество случаи, например епизоди на нозокомиална инфекция – пневмония, в които патогенът е трудно да бъде установен. Тук отговорът на емпиричната терапия би бил насочващ към вероятностния патоген.
Подходи към емпиричната терапия

- формулиране на клинична диагноза на микробната инфекция;

- взимане на проби за лабораторно изследване – кръв, урина, слюнка, гръбначно мозъчна течност;

- формулиране на микробиологична диагноза;

- определяне на нуждата от емперично лечение – при огромен риск за смърт, ако лечението бъде забавено или поради обществено здравни причини;

- назначаване на терапия.

Изборът на едно от няколко лекарства зависи от фактори от страна на гостоприемника:

- наличие на друго заболяване (СПИН, тежка хронична чернодробна болест);

- предишни странични ефекти от лекарства;

- нарушено елиминиране или детоксикиране на лекарството;

- възраст на пациента;

- бременност.

Фармакологичните фактори включват:

- кинетична абсорбция, дистрибуция и елиминация;

- възможността лекарството да стигне до мястото на инфекцията;

- възможната токсичност на лекарството;

- фармакокинетични и фармакодинамични реакции с други лекарства.

Фармакокинетичните различия при лекарства с подобен ефект могат да се използват за намаляване на честотата на приемане (напр. Ceftriaxone спокойно може да се дава на 24 h). Не на последно място, цената на препаратите също трябва да се има предвид, особено, когато няколко средства имат подобна ефикасност към специфична инфекция.

- грешка при посяването;

- организми, които не се култивират или растат бавно ( Histoplasma capsulatum, Bartonella spp.);

- искане за бактериални култури, когато причинителят не е такъв;

- несъобразяване на нуждата от специални средства или техники за култивиране;
Тестване за чувствителност към антибиотичната терапия

Чрез теста се определя минималната доза антибиотик, за да се потисне растежът на микроорганизма – Минимална Потискаща Концентрация – или за да убие организма – Минимална Бактерицидна Концентрация. Резултатът от това изследване може да се свърже с известната концентрация на дадено средство различните телесни компартменти.

Отговорът на пациента към дадена терапия може да се проследи както микробиологично, така и клинично. Култури, взети от инфектирани места, впоследствие трябва да се стерилни или да показват ерадикация на патогена. Тези култури са необходими и за проследяване на суперинфекции и придобиване на резистентност. Продължителността на терапията зависи от патогена, мястото на инфекцията и факторите от страна на макроорганизма. При сериозни инфекции, продължителност на терапията 7-10 дена, след като пациентът е афибрилен, е добро практическо правило

В такива случаи е необходимо да се проведе системно изследване, за да се определи причината. Грешки при определяне на чувствителността на микроорганизма са редки, но първоначалните резултати трябва да се потвърдят чрез повторен тест. Дозата и абсорбцията на лекарството трябва да бъдат преразгледани и директно тествани чрез серум-измервания или директна проследяваща терапия. Трябва да бъдат преразгледани клиничните данни и да се определи адекватността на имунната система на пациента. Не на последно място, културелният тест трябва да се повтори, за да се изключи поява на суперинфекция или известният вече организъм не е придобил резистентност.

Лекарствата, които имат първичен бактериостатичен ефект, притежават много по-ниска МПК, отколкото МБК на бактерицидните. Класификацията на антибактериалните средства като бактерицидни и бактериостатични има своите граници – бактериостатици могат да се превърнат в бактерициди за определени микроорганизми. Бактерицидните и бактериостатичните лекарства са еднакво ефикасни при имунокомпрометирани пациенти. Бактерицидните трябва да бъдат избрани при обстоятелства, че локални или системни имунозащити на пациента са увредени. Бактерицидните могат да се разделят на две групи : проявяващи концентрация-зависим ефект (аминогликозиди, хинолони) и такива, за чийто ефект е необходимо време (бета-лактами, ванкомицин). Бактерицидната активност на време-зависимите средства продължава, докато серумната концентрация е по-висока от МБК.

- Б – времето, необходимо за десетократно увеличаване на броя в нетретирана култура, спрямо този, наблюдаван веднага след приключване на терапията върху тестовата култура.

ПАЕ отразява времето, необходимо на бактериите да възстановят логаритмичния си растеж. Възможни механизми за това са:

- бавно възстановяване след обратимо, несмъртоносно клетъчно увреждане;

- персистиране на лекарството на мястото на свързване или в периплазматичното пространство;

- необходимостта от синтеза на ензими преди да се поднови растежът.

- при критично болни пациенти;

- при пациенти с бактериален менингит и ендокардит;

- при пациенти с гадене, повръщане, гастректомия или болест, която може да намали оралната абсорбция;

- при антибиотици със слаба орална абсорбция.

Редица заболявания променят фармакокинетиката на лекарствата.

Увреждане на бъбречната или чернодробната функция води до намалена екскреция. Пациенти с изгаряния, цистични фибрози или травма може да се нуждаят от по-висока доза от определени лекарства. Фармакокинетиката се променя при възрастни и бременни. Повечето антибиотици се разпределят добре в телесните тъкани и течности. Преминаването на ХЕБ е изключение. Повечето не преминават невъзпалени менинги, но в случай на менингит концентрацията им в цереброспиналната течност (ЦСТ) се увеличава.

- широкоспектърна емпирична терапия на сериозно болни;

- за лечение на полимикробна инфекция;

- да се намали появата на резистентни клонове;

- да се намали доза-зависимата токсичност на препарат;

- за да се потигне засилено потискане или убиване.

- блокиране на последователни стъпки в метаболизма;

- потискане на ензимната инактивация;

- засилване на поглъщането на антибиотика.

Известни са следните механизми на антагонизма:

- потискане на бактерицидна активност от бактериостатични средства;

1. 
   Katzung B. G. Basic & Clinical Pharmacology – 10^th Ed. (2007)
   
2. 
   Lippincott Illustrated Reviews of Pharmacology – 4^nd Ed., Mycek (2010)
   
3. 
   Lullmann H. et al. Color Аtlas of Pharmacology – 3^nd Ed., Thieme (2005)