Ф а р м а к о – т е р а п е в т и ч н и п р и н ц и п и



Дата01.06.2017
Размер184.02 Kb.


Ф А Р М А К О –

Т Е Р А П Е В Т И Ч Н И

П Р И Н Ц И П И
Н А
А Н Т И Б И О Т И К О –

Т Е Р А П И Я Т А

Феодор Оджаков, студент III курс, медицина

Медицинки факултет, Медицински университет

София  2011

Развитието на антимикробната терапия е една от най-важните стъпки в терапията, контрола и лечението на сериозни инфекции (дори при пациенти на химиотерапия и по време на операции). Въпреки това ставаме свидетели на безразборно и безпричинно изписване на антибиотици, както в България, така и в останалите страни на ЕС. Тази грешка води до бързото придобиване на резистентност от страна на микроорганизмитеи драстично намаляване на терапевтичните възможности при животозастрашаващи инфекции. Ето защо е изключително важно клиницистът да установи дали антибиотикотерапията е необходима за дадения пациент. Това налага отговор на следните въпроси:

- има ли показания за антибиотиколечение на основа клиничните резултати?

- била ли е взета подходяща проба, за да се постави микробиологична диагноза?

- кои са вероятните причини за болестта на пациента?

- какви мерки трябва да бъдат взети, за да се намали рискът от разпространяване на заразата?

- има ли данни, че антибиотиколечение ще подобри състоянието на пациента?

След като са проведени микробиологичните тестове и е открит причинителят, следните въпроси трябва да бъдат зададени:

- възможно ли е лечение с тесноспектърен антибиотик?

- може ли да се използва едно средство или е необходима комбинация от средства?

- какви са оптималната доза, начинът на прилагане и продължителността на терапията?

- какви допълнителни тестове трябва да се проведат, за да се установят пациенти, които няма да отговорят на терапията?

- какви допълнителни мерки могат да бъдат взети – отстраняване на девитализирана тъкан и чужди тела, намаляване на дозата имуносупресанти при трансплантирани пациенти, назначаване на имуномодулатори при пациенти с имунна недостатъчност.
Емпирична терапия
Антибиотикотерапия обикновено се назначава преди установяване на причинителя на болестта. Тази терапия се нарича емпирична. Оправдаването на една такава терапия се основава на надеждата, че ранното лечение ще подобри изхода от заболяването – в най-добрите случаи е било установено с плацебо-контролирани, двойно-слепи опити. Например, лечението на висока температура при раково-болни с неутропения чрез емперична терапия показа благоприятен ефект върху заболеваемостта и смъртността, въпреки че причинителят е бил установен при малцина. Но има редица случаи, в които такава терапия би била вредна. При пациенти с неутропения, висока температураи белодробни инфилтрати може да има множество причини за болестта (включително випуси, бактерии, гъбички, протозоа, неинфекциозни). В тези случаи е по-подходящо да се изчака микробиологияна диагноза и да се назначи тесноспектърен антибиотик. Накрая, съществуват множество случаи, например епизоди на нозокомиална инфекция – пневмония, в които патогенът е трудно да бъде установен. Тук отговорът на емпиричната терапия би бил насочващ към вероятностния патоген.
Подходи към емпиричната терапия

- формулиране на клинична диагноза на микробната инфекция;

- взимане на проби за лабораторно изследване – кръв, урина, слюнка, гръбначно мозъчна течност;

- формулиране на микробиологична диагноза;

- определяне на нуждата от емперично лечение – при огромен риск за смърт, ако лечението бъде забавено или поради обществено здравни причини;

- назначаване на терапия.


Избор на антибактериално средство

Изборът на едно от няколко лекарства зависи от фактори от страна на гостоприемника:

- наличие на друго заболяване (СПИН, тежка хронична чернодробна болест);

- предишни странични ефекти от лекарства;

- нарушено елиминиране или детоксикиране на лекарството;

- възраст на пациента;

- бременност.

Фармакологичните фактори включват:

- кинетична абсорбция, дистрибуция и елиминация;

- възможността лекарството да стигне до мястото на инфекцията;

- възможната токсичност на лекарството;

- фармакокинетични и фармакодинамични реакции с други лекарства.

Фармакокинетичните различия при лекарства с подобен ефект могат да се използват за намаляване на честотата на приемане (напр. Ceftriaxone спокойно може да се дава на 24 h). Не на последно място, цената на препаратите също трябва да се има предвид, особено, когато няколко средства имат подобна ефикасност към специфична инфекция.




Емпирична антимикробна терапия, основана на микробиологичната етиология
Грам (–) коки – аероби


Подозиран или доказан патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

Moraxella catarrhalis

TMP-SMZ, цефалоспорини (второ или трето поколение)

Erythromycin, хинолони, Clarithromycin, Azithromycin

Neisseria meningitidis

Penicillin G

Chloramphenicol, цефалоспорини(трето поколение)

Neisseria gonorrhoeae

Ceftriaxone, Cefpodoxime

Spectinomycin, Cefoxitin


Грам (–) пръчици – аероби


Подозиран или доказан патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

E coli, Klebsiella, Proteus

TMP-SMZ, цефалоспорини (първо и второ поколение)

Хинолони, аминогликозиди

Enterobacter, Citrobacter, Serratia

TMP-SMZ, хинолони, карбапенеми

Анти-псевдомонас пеницилини, аминогликозиди, Cefepime

Shigella

Quinolone

TMP-SMZ, Ampicillin, Azithromycin, Ceftriaxone

Salmonella

TMP-SMZ, хинолони, цефалоспорини (трето поколение)

Chloramphenicol, Аmpicillin

Campylobacter jejuni

Erythromycin, Аzithromycin

Тетрациклини, хинолони

Brucella species

Doxycycline + рифампин/

аминогликозид



Chloramphenicol + аминогликозид/TMP-SMZ

Helicobacter pylori

Bismuth + Мetronidazole + Тetracycline/Аmoxicillin

Инхибитор на протонната помпа + Amoxicillin /Clarithromycin

Vibrio species

Tetracycline

Хинолони, TMP-SMZ

Pseudomonas aeruginosa

Анти-псевдомонас пеницилини+ аминогликозид

Анти-псевдомонас пеницилини + хинолони; Cefepime, Ceftazidime, Imipenem, Meropenem/ Aztreonam± аминогликозид

Legionella species

Azithromycin + рифампин или хинолон + рифампин

Clarithromycin, Erythromycin, Doxycycline

Грам (+) коки – аероби


Подозиран или доказан патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

Streptococcus pneumoniae

Пеницилини

Doxycycline, Ceftriaxone, Cefuroxime, хинолони, Erythromycin, Linezolid, кетолиди

Streptococcus pyogenes (група A)

Penicillin, Clindamycin

Erythromycin, цефалоспорини (първо поколение)

Streptococcus agalactiae (група B)

Penicillin (+ аминогликозид)

Vancomycin

Viridans streptococci

Penicillin

Цефалоспорини(първо и трето поколение), Vancomycin

Staphylococcus aureus

- бета-лактамаза (-)

- бета-лактамаза (+)
- метицилин-резистентни


- Penicillin

- пеницилаза-резистентни пеницилини

- Vancomycin


- Vancomycin

- TMP-SMZ

Enterococcus species

Penicillin ± аминогликозид

Vancomycin+аминогликозид


Грам (+) пръчици – аероби


Подозиран или доказан патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

Bacillus species (non-anthracis

Vancomycin

Imipenem, хинолони, Clindamycin

Listeria species

Ampicillin (± аминогликозид)

TMP-SMZ

Nocardia species

Sulfadiazine, TMP-SMZ

Minocycline, Imipenem, Amikacin, Linezolid


Анаеробни бактерии


Подозиран или доказан патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

Грам (+) (Clostridia, Peptococcus, Actinomyces, Peptostreptococcus)

Penicillin, Clindamycin

Vancomycin, карбапенеми, Chloramphenicol

Clostridium difficile

Metronidazole

Vancomycin, Bacitracin

Bacteroides fragilis

Metronidazole

Chloramphenicol, карбапенеми, Clindamycin

Fusobacterium, Prevotella, Porphyromonas

Metronidazole, Clindamycin, Penicillin

Chloramphenicol, карбапенеми, Clindamycin



Mycobacteria


Подозиран или доказан патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

Mycobacterium tuberculosis

Isoniazid + Rifampin + Ethambutol + Pyrazinamide

Streptomycin, хинолони, Amikacin, Ethionamide


Chlamydia


Подозиран или доказан патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

trachomatis

Tetracycline, Azithromycin

Clindamycin, Ofloxacin

pneumoniae

Tetracycline, Erythromycin

Clarithromycin,Azithromycin

psittaci

Tetracycline

Chloramphenicol


Spirochetes


Подозиран или доказан патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

Borrelia recurrentis

Doxycycline

Erythromycin, Chloramphenicol, Penicillin

Leptospira spp.

Penicillin

Tetracycline

Treponema spp.

Penicillin

Tetracycline, Azithromycin, Ceftriaxone


Гъби


Подозиран или доказан патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

Aspergillus spp.

Voriconazole

Amphotericin B, Itraconazole, Caspofungin

Cryptococcus

Amphotericin B ± Flucytosine (5-FC)

Fluconazole

Candida spp.

Amphotericin B, Caspofungin

Fluconazole, Itraconazole, Voriconazole, Micafungin, Anidulafungin



Емпирична антимикробна терапия, основана на мястото на инфекция
Бактериален ендокардит





Най-чест патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

остър

Staphylococcus aureus

Vancomycin+Gentamicin

Penicillin+Gentamicin

подостър

Streptococcus viridans, Enterococcus spp.

Penicillin+Gentamicin

Vancomycin+Gentamicin


Остър otitis media, sinusitis


Най-чест патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

H. influenzae,

S. pneumoniae, M catarrhalis

Amoxicillin

Amoxicillin-Clavulanate, Cefuroxime,TMP-SMZ, кетолиди


Менингит





Най-чест патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

Новородено

Streptococcus(ГрупаB), E coli, Listeria

Ampicillin + цефалоспорини (трето поколение)

Ampicillin + аминогликозид, Chloramphenicol, Meropenem

Дете

H.influenzae, Pneumococcus, Meningococcus

Ceftriaxon/Cefotaxime ± Vancomycin

Chloramphenicol, Meropenem

Възрастен

Pneumococcus, Meningococcus

Ceftriaxone, Cefotaxime

Vancomycin + Ceftriaxone/Cefotaxime


Пневмония





Най-чест патоген

Лекарства на първия избор

Други лекарства

Новородено

Както при менингит

Дете

Pneumococcus,

S. aureus,

H. influenzae

Ceftriaxone, Cefuroxime, Cefotaxime

Ampicillin-Sulbactam

Възрастен

Pneumococcus, Mycoplasma, Legionella,

H. influenzae,

S. aureus

Macrolide Amoxicillin, Tetracycline

Кетолиди, хинолони


Антибиотична терапия на инфекции с известна етиология
Адекватно взетите проби за микробиологична диагноза обикновено водят до достоверна информация за причинителя на инфекцията. Липсата на потвърждаваща микробиологична диагноза може да се дължи на:

- грешка при посяването;

- организми, които не се култивират или растат бавно ( Histoplasma capsulatum, Bartonella spp.);

- искане за бактериални култури, когато причинителят не е такъв;

- несъобразяване на нуждата от специални средства или техники за култивиране;
Тестване за чувствителност към антибиотичната терапия

Чрез теста се определя минималната доза антибиотик, за да се потисне растежът на микроорганизма – Минимална Потискаща Концентрация – или за да убие организма – Минимална Бактерицидна Концентрация. Резултатът от това изследване може да се свърже с известната концентрация на дадено средство различните телесни компартменти.


Проследяване и продължителност на терапията

Отговорът на пациента към дадена терапия може да се проследи както микробиологично, така и клинично. Култури, взети от инфектирани места, впоследствие трябва да се стерилни или да показват ерадикация на патогена. Тези култури са необходими и за проследяване на суперинфекции и придобиване на резистентност. Продължителността на терапията зависи от патогена, мястото на инфекцията и факторите от страна на макроорганизма. При сериозни инфекции, продължителност на терапията 7-10 дена, след като пациентът е афибрилен, е добро практическо правило


Неуспех на антибактериалната терапия

В такива случаи е необходимо да се проведе системно изследване, за да се определи причината. Грешки при определяне на чувствителността на микроорганизма са редки, но първоначалните резултати трябва да се потвърдят чрез повторен тест. Дозата и абсорбцията на лекарството трябва да бъдат преразгледани и директно тествани чрез серум-измервания или директна проследяваща терапия. Трябва да бъдат преразгледани клиничните данни и да се определи адекватността на имунната система на пациента. Не на последно място, културелният тест трябва да се повтори, за да се изключи поява на суперинфекция или известният вече организъм не е придобил резистентност.


Антибиотична фармакодинамика
Лекарствената концентрация е тясно свързана с антибактериалния ефект на мястото на инфекцията и страничните и токсични ефекти.
Бактериостатици срещу бактерициди

Лекарствата, които имат първичен бактериостатичен ефект, притежават много по-ниска МПК, отколкото МБК на бактерицидните. Класификацията на антибактериалните средства като бактерицидни и бактериостатични има своите граници – бактериостатици могат да се превърнат в бактерициди за определени микроорганизми. Бактерицидните и бактериостатичните лекарства са еднакво ефикасни при имунокомпрометирани пациенти. Бактерицидните трябва да бъдат избрани при обстоятелства, че локални или системни имунозащити на пациента са увредени. Бактерицидните могат да се разделят на две групи : проявяващи концентрация-зависим ефект (аминогликозиди, хинолони) и такива, за чийто ефект е необходимо време (бета-лактами, ванкомицин). Бактерицидната активност на време-зависимите средства продължава, докато серумната концентрация е по-висока от МБК.


Бактерицидни и бактериостатични лекарства


Бактерициди

Бактериостатици

Аминогликозиди

Chloramphenicol

Bacitracin

Clindamycin

Бета-лактами

Ethambutol

Isoniazid

Макролиди

Кетолиди

Nitrofurantoin

Metronidazole

Оксазолидини

Полимиксини

Сулфонамиди

Pyrazinamide

Тетрациклини

Хинолони

Trimethoprim

Vancomycin




Rifampin





Постантибиотичен ефект
Трайното потискане на бактериалния растеж след кратка терапия с антибактериално средство (А) се нарича ПостАнтибиотичен Ефект.
ПАЕ = В – Б
- В – времето, необходимо на жизнеспособните организми да увеличат броя си 10 пъти от броя, наблюдаван непосредствено преди прекратяване на терапията;

- Б – времето, необходимо за десетократно увеличаване на броя в нетретирана култура, спрямо този, наблюдаван веднага след приключване на терапията върху тестовата култура.

ПАЕ отразява времето, необходимо на бактериите да възстановят логаритмичния си растеж. Възможни механизми за това са:

- бавно възстановяване след обратимо, несмъртоносно клетъчно увреждане;

- персистиране на лекарството на мястото на свързване или в периплазматичното пространство;

- необходимостта от синтеза на ензими преди да се поднови растежът.



ПАЕ in vivo обикновено е много по-дълъг от този in vitro. Счита се, че причината е постантибиотична левкоцитна стимулация и излагане на бактериите на субинхибиторни антибиотични концентрации. Ефикасността на еднодневното лечение е от части поради ПАЕ. Аминогликозидите и хинолоните притежават концентрация-зависим ПАЕ във високи дози, прилагани веднъж дневно, усилват бактерицидната активност и удължават ПАЕ.
Фармакокинетични съображения
Много антимикробни средства имат сходен фармакокинетичен ефект, приложени орално или парентерално (тетрациклини, хинолони, хлорамфеникол и др.) В повечето случаи оралното приложение е еднакво ефикасно, по-евтино и има по-малко усложненияот парентералното.
Венозно прилагане се предпочита в следните случаи:

- при критично болни пациенти;

- при пациенти с бактериален менингит и ендокардит;

- при пациенти с гадене, повръщане, гастректомия или болест, която може да намали оралната абсорбция;

- при антибиотици със слаба орална абсорбция.

Редица заболявания променят фармакокинетиката на лекарствата.

Увреждане на бъбречната или чернодробната функция води до намалена екскреция. Пациенти с изгаряния, цистични фибрози или травма може да се нуждаят от по-висока доза от определени лекарства. Фармакокинетиката се променя при възрастни и бременни. Повечето антибиотици се разпределят добре в телесните тъкани и течности. Преминаването на ХЕБ е изключение. Повечето не преминават невъзпалени менинги, но в случай на менингит концентрацията им в цереброспиналната течност (ЦСТ) се увеличава.


Комбинирана антибиотична терапия
Повечето инфекции се лекуват с един антибиотик.

Комбинация от средства се използва при:

- широкоспектърна емпирична терапия на сериозно болни;

- за лечение на полимикробна инфекция;

- да се намали появата на резистентни клонове;

- да се намали доза-зависимата токсичност на препарат;

- за да се потигне засилено потискане или убиване.



При комбинирано лечение се съблюдават следните правила:

- блокиране на последователни стъпки в метаболизма;

- потискане на ензимната инактивация;

- засилване на поглъщането на антибиотика.

Известни са следните механизми на антагонизма:

- потискане на бактерицидна активност от бактериостатични средства;



- индукция на ензимна инактивация.
Антибиотична профилактика
Препоръки за хирургична антибиотична терапия

Тип операция

Патоген

Лекарство

Сърдечна

  • Staphylococci, ентерични

  • Грам (–) пръчки

Cefazolin

Гръдни

  • Staphylococci, streptococci, ентерични Грам (–) пръчки

Cefazolin


Съдови

  • Staphylococci, ентерични

  • Грам (–) пръчки

Cefazolin


Неврохирургични

  • Staphylococci

Cefazolin


Ортопедични

  • Staphylococci

Cefazolin


Глава и врат

  • S aureus, орална флора




Cefazolin


Гастродуоденални

Cefazolin


Жлъчни пътища

  • Staphylococci, ентерични

  • Грам (–) пръчки, ентерококи

Cefazolin


Колоректални

  • ентерични Грам (–) пръчки, анаероби

Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazole

Апендектомия

  • ентерични Грам (–) пръчки, анаероби

Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazole

Хистеректомия

  • ентерични Грам (–) пръчки, анаероби, ентерококи

Cefazolin



Използвана литература


  1. Katzung B. G. Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed. (2007)

  2. Lippincott Illustrated Reviews of Pharmacology – 4nd Ed., Mycek (2010)

  3. Lullmann H. et al. Color Аtlas of Pharmacology – 3nd Ed., Thieme (2005)





База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница