I. Неопиоидни аналгетици (cox-3 инхибитори) (1) Класическите ненаркотични (антипиретични, неопиоидни) аналгетици



Дата10.01.2017
Размер197.83 Kb.


НЕНАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ. НЕСТЕРОИДНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВА

Ив. Ламбев1
I. Неопиоидни аналгетици (COX-3 инхибитори)

(1) Класическите ненаркотични (антипиретични, неопиоидни) аналгетици имат изразен аналгетичен и антипиретичен ефект. Kъм тях се отнасят COX-3 инхибитори: анилиди (Paracetamol, Propacetamol) и някои пиразолони (Metamizolе, Phenazone и Propyhenazone). Анилидите не притежават противовъзпалителна активност, а метимизолът има слабо изразен противъзпалителен ефект. Предимство на парацетамола, пропацетамола и аналгина, е че те нямат улцерогенна активност и не предизвикват зависимост.

Aналгетичният ефект на неопиоидните аналгетици е свързан с блокиране на COX-3, респ. потискане на простагландиновия синтез и с други механизми. Метамизолът например засилва освобождаването на β-ендорфин. Неопиоидните аналгетици облекчават по-изразено лека до умерена болка, произхождаща от кожата, мускулите, костите, ставите, зъбите, т. е. екстеро- и проприоцептивна болка.

Комбинациите от неопиоидни аналгетици (напр. Benalgin®, Paracodamol®, Paracofdal®, Talvosilen®) със или без кодеин имат по-добър ефект, отколкото високи дози само от един аналгетик. Често ненаркотичните аналгетици се прилагат едновременно с адювантни (подсилващи) лекарства – анксиолитици (напр. Tempalgin®), H1-блокери от I поколение (напр. Fervex®), антидепресанти, фенотиазинови (напр. тиоридазин) и други невролептици. С добавянето на анксиолитик, невролептик или H1-блокер се повлиява и емоционалната компонента на болката, а особено нощем се улеснява заспиването. Предполага се, че добавянето на кофеин засилва антицефалгичния ефект на комбинацията (напр. Aceffein®, Benalgin®, Coldrex®, Paracofdal®) в случаите, когато интракраниалното налягане е повишено.

Антипиретичният ефект на тези лекарства се обяснява с потискане синтеза на PGE в хипоталамуса, стимулиран от инфламаторния пироген IL-1, освобождаващ се от макрофагите под влияние на бактериалните ендотоксини. Действието на пирогените върху терморегулаторните центрове също се опосредства от простагландините. Напр. при фебрилитет ликворната концентрация на PGE1 многократно нараства. Неопиоидните аналгетици засилват топлоизлъчването, но не влияят върху топлопродукцията. Те понижават само повишената т. т.

Paracetamol (Acetaminophen – USAN, Calpol® – перорална суспензия за бебета, Rapidol® – flash-tab. 500 mg). Показан е при главоболие, зъбобол, миалгия, артралгия и остеалгия от различно естество, а също – при дисменорея и фебрилитет. На възрастни се предписва p.o. в доза 500–1000 mg 1–4 пъти на ден. Той е подходящ аналгетик при пациенти със сърдечна недостатъчност и бронхиална астма, а също – при пациенти в напреднала възраст. Парацетамолът е лекарство на избор при деца и е единственият антиипиретичен аналгетик, който може да се използва при бебета над 3-месечна възраст.

При необходимост от обезболяване през време на бременността се препоръчва парацетамол. Препаратът Rapidol® се произвежда под форма на флаш-таблетки - бързо действаща микрокристална форма, разтваряща се (диспергираща се) в устата.

При предозиране на парацетамол през първото денонощие се наблюдават гадене, повръщане, анорексия, болки в корема, хепато- и нефротоксичност. В ДД над 150 mg/kg парацетамолът води до остра интоксикация. Тя се обяснява с изчерпване на мощния ендогенен антиоксидант глутатион, който конюгира и обезврежда хепатотоксичния метаболит на парацетамола NABQI (N-ацетил-пара-бензоквинонемин). Лечението на парацетамоловата интоксикация се провежда с промивка на СЧТ с активен въглен и венозна инфузия на антиоксиданта и донор на сулфхидрилни групи ацетилцистеин.

Парацетамолът е активната съставка на много комбинирани препарати за p.o. приложение с аналгетична и антипиретична активност (Coldrex®, Fervex®, Panadol Extra®, Paracodamol®, Paracofdal®, Paradex®, Saridon®, Sariphezon®, Solpadeine®, Tomapyrin®).



Propacetamol (Pro-Dafalgan® – прахообразна субстанция 1 g за получаване на инжекционен разтвор) е предлекарство, което се хидролизира от плазмените естерази до парацетамол – активен метаболит с аналгетичен и антипиретичен ефект. Освен това проявява известна улцеропротективна активност. Показан е при средна по сила постоперативна болка, хронична туморна болка и като антипиретик. Инжектира i.m. или бавно i.v.

Метамизолът (Analgin® – tab. 500 mg и sol. inj. 1 g/2 ml, Proalgin). Метамизолът е предлекарство. След p.o. или парентерално приложение в организма се превръща в три фармакологично активни метаболита. Аналгетичният му ефект е дозозависим и продължава 3–6 h. Дължи се на потискане на COX-3, инхибиране на неутрофилния хемотаксис и освобождаване на β-ендорфин2. Освен аналгетичен метамизолът има още антипиретичен ефект, слаб противовъзпалителен и известен спазмолитичен ефект (върху миометриума, жлъчните и пикочните пътища). Показан е при главоболие, зъбобол, дисменорея, радикулити, артралгии, миозити, невралгии, по-леки бъбречни и други колики (в комбинация със спазмолитици) и фебрилитет. На деца > 15 г. и възрастни се предписва в доза 500 до 1000 mg 1–3 пъти на ден p.o. или i.m.

Метамизолът може да предизвика червено оцветяване на урината, дължащо се на един от метаболитите му. Предимно при парентерално (особено i.v.венозно) инжектиране понякога са наблюдавани колапс, а също уртикария или други алергични реакции. При непрецизно мускулно инжектиране може да се развиве абсцес. След продължителна употреба на метамизол във високи дози много рядко са възможни агранулоцитоза, левкопения или тромбоцитопения, протеинурия, интерстициален нефрит.

България е основен производител и потребител на метамизол. У нас той се използва 5–10 пъти повече в сравнение с други европейски страни. В резултат на широкомащабни няколкогодишни клинични изследвания е установено, че рискът от развитие на метамизолова агранулоцитоза сред българите е 0,4–7,3%, което от фармакоепидемиологична гледна точка го прави незначителен3.

Метамизолът влиза в състава на комбинирани препарати (Benalgin®, Spasmalgon®, Tempalgin®). Пиразолонова структура, подобна на аналгина, имат препаратите Aminophenazone (Amidophen®), Phenazone (Antipyrine) и Propyphenazone. Последните два пиразолонови деривата се включват често в комбинирани препарати са аналгетична и антипиретична активност.


(2) Други неопиоидни аналгетици и антипиретици
а) Освен СОХ-3 инхибитори в по-ниски дози (в сравнение дозите, при които проявяват противовъзпалителна активност) като аналгетици се използват редица неселективни СОХ инхибитори (ацетилсалицилова киселина, диклофенак, ибупрофен, напроксен), селективни СОХ-2 инхибитори (коксиби) и преференциални СОХ-2 инхибитори (мелоксикам, нимезулид).

Недостатък на НСПВЛ от групата на неселективните СОХ инхибиторие, че при продължително приложение могат да проявят улцерогенна, бронхоспастична и нефротоксична активност, а коксибите – тромботични сърдечно-съдови инциденти и потискане на ферилитета.
б) Синтетични продукти, повлияващи невроналните калиеви или калциеви канали
Flupirtine. Пиримидиново производно с централен неопиоден аналгетичен ефект, който се дължи на селективно отваряне на невроналните калиеви канали и антагонизъм с NMDA-рецепторите. Притежава ⅓ от аналгетичната активност на кодеина. Прилага се орално или ректално при остра и хронична болка.

Ziconotide. Представлява синтетичен аналог на ω-конотоксинпептид MVIIA, който се намира в отровата на морския охлюв Conus magnus. Зиконотид блокира селективно N-тип ПЗКК в ЦНС и потиска освобождаването на проноцицептивните невротрансмитери глутамат, CGRP и SP в главния и гръбначия мозък, облекчавайки болката. Прилага се интратекално със специална инфузионна система през интервал от 21 дни.
в) Фитопродукти с аналгетично и противъзпалително действие
Boswelin. Босвелин представлява патентованата под форма на прах субстанция, произведена в Индия. Той съдържа екстракт, получен от кората на растящото в планинските райони на Индия тамяново дърво (Босвелия) − Boswellia serrata.

Биологично активните вещества в този екстракт са босвелиеви киселини. От тях бета-босвелиевата, ацетил-бета-босвелиевата, 11-кето-бета-босвелиевата и ацетил-11-кето-бета-босвелиевата киселина имат стероидоподобна структура и значителен противовъзпалителен и аналгетичен ефект, дължащи се на блокиране на ензима 5-липоксигеназа. Общото съдържание на босвелиеви киселини в босвелина е 70%, а това само на бета-босвелиевите киселини е 20%.



Блокирането на 5-липоксигеназата води до потискане биосинтеза на левкотриени, които участват в патогенезата преди всичко на хроничните възпалителни и алергични процеси. Бета-босвелиевите киселини не повияват активността на циклооксигеназите за разлика от нестероидните противовъз-палителни средства − (аспирин, диклофенак, ибупрофен и др.). Затова предимство на Босвелин пред НСПВЛ е, че за разлика от тях той не води до увреждане на стомашно-чревната лигавица и до т. нар. "аспиринова" астма, не повишава артериалното налягане и не проявява нефротоксичност. Има фарамакологични основания от него дори да се очаква проява на известен антиастматичен ефект например при пациенти с бронхиална астма. Босвелин се включва в състава на лекарствени продукти и хранителни добавки в комбинация с глюкозамин сулфат и хондроитин сулфата за симптоматично и патогенетично повлияване на остеоратит.

Harpadol®. Фитопродукт, съдържащ не по-малко от 1,2% харпагозид, извлечен от дяволски нокът (Harpagophyt iradix). Показан е за симптоматично орално лечение на артралгия.

Migrenon®. Съдържа стандартизиран 5% течен екстракт от Tanacetum parthenium,встандартизиран по отношение наличето на на партенолид (БАВ). Предполага се, че профилактичният антимигренозен ефект на Migrenon се дължи на потискане на секрецията на 5-HT от тромбоцитите. Установено е, че този продукт притежава вазодилативен ефект и освен това инхибира медиаторите на възпаление и болка. В това отношение Migrenon е фитотерапевтична алтернатива на ненаркотичните аналгетици и НСПВЛ. Той благоприятно повлиява мигренозното главоболие, други видове цефалгия, ревматични болки, спазми на миометрия и фебрилитет. Приема се орално при мигрена (главно в интервалите между пристъпите) и други видове главоболие; симптоматично при дисменорея, ревматични болки и фебрилитет.

Phytodolor®. Съдържат гъсти екстракти от Cortex Fraxini (кора от планиски ясен), Cortex et foliorum Populi (кора и листа от трепетлика) и Herba Solidaginis virgaureae (стрък от златна пръчица). ▲БАВ включват салицилови деривати и биофлавоноиди с антифлогистична и аналгетична активност. Приема се под форма на перорални капки при лумбаго, ишиалгии, ревматични заболявания.

II. НСПВЛ от групата на неселективните COX-1/COX-2 инхибитори
Към НСПВЛ от групата на неселективните СОХ инхибитори се отнасят препарати, предствляващи производни на киселини (салицилова, фенилоцетна, пропионова и др.), пиразолонови, пиразолидиндионови и други деривати, а също редица комбинирани лекарствени продукти.
Производни на киселини

салицилова: Acetylsalicylic acid, Methylii salicylas (външно)

фенилоцетна: Aciclofenac, Diclofenac, Lonazolac

индолоцетна: Indometacin, Sulindac

пропионова: Ibuprofen, Dexketoprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Naproxen

енолова: Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Tenoxicam

нифлумова: Niflumic acid

Комбинирани НСПВЛ: Arthrotec®, Arthrotec forte®, Indextol®, Nurofen® stopcold (Ibuprofen/Pseudoephedrine)
Фармакодинамика. Основните ефекти на НСПВЛ са противовъзпалителен, аналгетичен и антипиретичен. Те са свързани главно с инхибиране на циклооксигеназите и потискане метаболизма на арахидонова киселина, респ. синтеза на простагландини и тромбоксани.

Противовъзпалителен ефект. Възпалителната реакция се развива в кръвоснабдените тъкани в отговор на различни увреждания. Тя е част от неспецифичен имунен отговор. При възпалението се активрат левкоцитите, мастните клетки, лимфоцитите. Посредством ситемното кръвобращение те мигрират в увредените тъкани, където се активират. Активираните левкоцити в огнището на възпаление освобождават цитокини (интерлевкини, интерферони, колони-стимулиращи и туморнекротизиращи фактори) и ейкозаноиди (простагландини, тромбоксани, левкотриени, липоксини). В комплексния възпалителен отговор всъщност участват много медиаторни субстанции: комплементни продукти, кинини (брадикинин), коагулационни фактори (XI, XII и др.), азотен оксид, вазоактивни биогенни амини (хистамин, серотонин, аденозин), активни форми на кислорода, тромбоцитен активиращ фактор, металопротеинази (колагенази, желатинази, протеингликинази) и др.
Установени са три изоформи на циклооксигеназата – COX-1, COX-2 и COX-3. Първият изоензим (COX-1), известен като конститутивна циклооксигеназа, е постоянно експресиран в повечето тъкани, вкл. тромбоцитите (стимулира тяхната агрегация). COX-1 участва в регулацията на тъканната хомеостаза и неговата активност при възпаление се повишава едва от 2 до 4 пъти. Изoформата COX-2 (индуцируема циклооксигеназа) се индуцира само във възпалените клетки, когато те бъдат активирани от инфламаторните цитокини (IL-1, TNF-α). При възпаление нейната активност нараства много – от 10 до 20 пъти. COX-2 е отговорна за синтеза на инфламаторни простагландини (вкл. PGI2) и тромбоксани. Инхибицията на COX-2 е преди всичко време-зависима, поради което противовъзпалителният ефект на НСПВЛ нараства с времето.

Противовъзпалителният ефект (по-силен антиексудативен и сравнително по-слаб антипролиферативен ефект) на НСПВЛ се дължи главно на инхибиране COX-2 и намаляване на синтеза на съдоразширяващи простагландини (PGE2, PGI2) във възпалените тъкани. По този начин се намалява и отокът. Повечето НСПВЛ инхибират обратимо COX-1, но ацетилсалициловата киселина се свързва със серина в позиция 530 на COX-1, ацетилира и инхибира необратимо ензима. Съществуват и други механизми на противовъзпалителния ефект: напр. Sulindac проявява известна антиоксидантна активност и може да намали тъканните увреждания (профилактично антиалтеративно действие), а ацетилсалициловата киселина инхибира експресията на транскрипционния нуклеарен фактор NF-kB, играещ ключова роля при транскрипцията на гени за медиаторите на възпаление. COX-3 е локализиранa в мозъка (ненаркотичните аналгетици парацетамол, пропацетамол и метамизол инхибират предимно COX-3). НСПВЛ облекчават основните клинични симптоми на възпаление, но не прекратяват развитието на основнито заболяване (ревматоиден артрит, ревматизъм, остеоартрит).



Аналгетичният ефект се обяснява с намаляване продукцията на простагландини, при което отслабва чувствителността на ноцицептивните нервни окончания към брадикинин, хистамин, 5-HТ и други медиатори на възпалението, чийто ексудативен и алгогенен ефект вазодилаторните простагландини потенцират. Облекчаването на главоболието вероятно е резултат на намаляването на простагландин-медиираната вазодилатация.

Антипиретичният ефект на НСПВЛ се проявява в понижаване на повишената т.т. Това се дължи на потискане синтеза на PGE в хипоталамуса. Този простагландинов синтез е стимулиран от инфламаторния пироген IL-1, освобождаващ се от макрофагите под влияние на бактериалните ендотоксини. Подобно на СОХ-3 инхибиторите, неселективните СОХ инхибитори засилват топлоотдаването и не влияят върху термогенезата.

Показания. НСПВЛ се включват в комплексната терапия на много заболявания: ревматоиден полиартрит, остеоартрит, болест на Бехтерев, коксартроза, бурсит, тендинит, тендовагинит, в по-ниски дози – симптоматично при главоболие и зъбни болки. Под форма на гел, крем или унгвент някои НСПВЛ (диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, индометацин) се прилагат локално при радикулити, плексити, постоперативни едеми, контузии, тромбофлебити, лимфаденити, артропатичен псориазис.

Нежеланите улцерогенни, нефротоксични и бронхоспастични («аспиринова астма») ефекти, както и известно повишаване на артериалнато налягане (по-често при предозиране) на НСПВЛ сe дължат на инхибиране на COX-1. Протекцията на СЧТ и реналната хомеостаза са свързани с нормалния синтез на PGE и PGI2 (простациклин). Комедикацията на НСПВЛ от групата на неселективните СОХ инхибитори с антиулкусни лекарства, които потискат секрецията на солна киселина от пристенните клетки на стомаха (протонни инхибитори, H2-блокери, мизопростол), намалява в значителнa степен улцерогенния риск.
1. Салицилати
Acetylsalicylic acid (Aspirin® – tab. 500 mg, Thrombo ASS® – tab. enterosolv. 100 mg). Плазменият полуживот на аспирина е дозозависим. При еднократна доза под 3 g той е около 4 h. С плазмените протеини се свързва силно 50–75% от приложената доза. Метаболизира се главно в черния дроб. След 10–20 h с урината се екскретира 50% от въведеното количество под форма на различни конюгати и малка част – в непроменен вид. Аспиринът се прилага p.o. непосредствено след хранене при лека до умерено проявена болка (вкл. главоболие, зъбобол), повишена телесна температура, ревматизъм, ревматоиден артрит, остеоартрит. В ДД 75–100 mg проявява антиагрегантен ефект и удължава времето на кървене. В тези ниски ДД аспиринът свързва ковалентно COX в тромбоцитите и инхибира продукцията на TxA2, без да повлиява простациклиновия синтез.
Антиагрегантният му ефект се използва при ССЗ и антифосфолипиден синдром (който е възможна причина за рецидивиращи аборти). При невралгии, миалгии, главоболие, мигрена, зъбобол и фебрилитет у възрастни аспиринът се назначава в доза 300–500 mg 3–4 пъти на ден след хранене. При остър ставен ревматизъм, ревматичен ендо- и миокардит се използват високи ДД (от 3 до 5 g, комбинация с пеницилини).

Аспиринът измества пеницилините, сулфанилурейните антидиабетични лекарства, метотрексата и билирубина от плазмените протеини, защото ацетилира албумина с последващо намаляване афинитета на свързващите места за тези лекарства. Той намалява чревната резорбция на индометацин и при комедикация се потенцира улцерогенният ефект. Във високи дози аспиринът намалява тубулната екскреция на урати, поради което не трябва да се прилага при подагра.

Алкохолът засилва стомашно-чревните хеморагии, предизвикани от аспирин. Улцерогенната активност на аспирина нараства, ако се приложи при портална хипертензия и венозен застой. Оснoвните му странични ефекти включват: гадене, улцерогенен ефект, стомашно-чревни кръвоизливи, бронхоспазъм, тератогенен ефект, кожни обриви, синдром на Рей (при деца под 3 г.) – остра невъзпалителна енцефалопатия, съчетана с дегенеративни промени във вътрешните органи.

При предозиране (салицилово пиянство) се наблюдават: главоболие, шум в ушите, световъртеж, хиперкапния (увеличаване на концентрацията на въглеродната киселина), метаболитна ацидоза (особено у малките деца). Аспиринът е противопоказан при деца под 12 г.


2. Производни на фенилоцетната киселина
Diclofenac (Feloran retard®) прониква в синовиалната течност. Има значителен противовъзпалителен, аналгетичен и антипиретичен ефект. Те са свързани с инхибиране на COX-1/COX-2. Прилага се орално при възпалителни заболявания на опорно-двигателния апарат; посттравматични и постоперативни болки и перикардни кръвоизливи след кардиохирургични операции. Feloran retard® се приема вечер след хранене в денонощна доза 1 таблетка. При постоперативни болки диклофенакът може да се инфузира i.v. При предозиране са наблюдавани ретростернална болка, артериална хипертония, застойна сърдечна недостатъчност, световъртеж, зрителни и паметови нарушения, дезориентация за време и пространство, шум в ушите, тремор, гърчове (особено при комедикация с флуорохинолони), стомашно-чревни кръвоизливи, интерстициален нефрит, хематурия, протеинурия, тромбоцитопения, левкопения и хемолитична анемия. Под форма на 1% гел диклофенакът се прилага при посттравматично възпаление на сухожилията, ставите и мускулите. Под форма на 0,1% колир, приложен предоперативно, потиска миозата при хирургично лечение на катаракта.
3. Производни на индолоцетната киселина
Indometacin (tab. enterosolv. 25 mg) е силен неселективен COX инхибитор, който освен това потиска фосфолипаза А2 и С, а също намалява неутофилната миграция. Показан е при ревматоиден полиартрит, болест на Бехтерев, остеоартрит, тендовагинит, остри пристъпи на подагра, тризмус, перикардни кръвоизливи след кардиохирургични операции, за забавяне на раждането, отворен ductus arteriosus у новродени и др.

Орално се приема след хранене в доза 25–50 mg 2–3 пъти на ден. Системните странични ефекти на индометацина са относително чести (в 30 до 50% от случаите) и са подобни на тези на диклофенак. Индометациновият 10% унгвент се втрива 2–3 пъти на ден в кожата на болния участък при дископатии, радикулити, плексити, постоперативни едеми, контузии, тромбофлебити, лимфаденити, артропатичен псориазис. Простагландините, чиято продукция индометацинът инхибира, поддържат отворен ductus arteriosus. Ако се проведе i.v. лечение с индометацин под форма на натриевохидратна сол, което следва да започне още в първите 48 h след раждането, ductus arteriosus може да се затвори и да се избегне кардиохирургическа операция.


4. Производни на пропионовата киселина
Ibuprofen (Nurofen® – film-tab. 200 mg). Притежава противовъзпалителен, хондропротективен, аналгетичен и антипиретичен ефект, свързани с потискане синтеза на простагландини и тромбоксани. Предимство на ибупрофена е, че инхибира по-слабо COX-1 в сравнение със салицилатите и индометацина и по-рядко от тях предизвиква улцерогенни и нефротоксични ефекти. Показан е при ревматоиден артрит, лека до умерена болка (вкл. мигренозна в ниски ДД под 2 g), фебрилитет (вкл. в детската възраст), дисменорея, подагра, анкилозиращ спондилит, отворен ductus arteriosus у новродени. Ако се налага провеждане на системна противовъзпалителна терапия при бременни с ревматоиден артрит, се препоръчва да се използва ибупрофен. Той през I и II триместър има PRC B, но през III – D и следва да се избягва. Kато антипиретик ибупрофенът може да се назначава на деца на над 6-месечна възраст.

Flurbiprofen е пропионат, който съчетва неселективна СОХ-инхибираща активност с потискане синтеза на TNF-α и NO.
5. Производни на еноловата киселина (оксиками)
Meloxicam (Movalis – tab. 7,5 и 15 mg, supp. 15 mg). Проявява противовъзпалителен и аналгетичен ефекти, свързани с инхибиране предимно на COX-2 и в това отношение стои по-близко до коксибите, отколкото до класическите НСПВЛ. Има t1/2 20 h и ДД се назначава в 1 прием след хранене. Подобно на нимезолида мелоксикамът принадлежи към групата на т. нар. преференциални СОХ-2 инхибитори.

Piroxicam. Има подобна характеристика както мелоксикам. Инкорпорираният комплекс Flamexin (Piroxicam-beta-cyclodextrin – tab. 20 mg) има значително по-бърза чревна резорбция и по-бързо настъпващ ефект (еднакво бързо с интрамускулно инжектиране), по-добра гастроинтестинална поносимост, 5 пъти по-висока водоразтворимост. Приема се по 1 таблетка или 1 саше с гранули за перорален разтвор дневно за бързо настъпващ аналгетичен и противовъзпалителен ефект при ревматични заболявания, мускулно-скелетни заболявания, постоперативна болка, първична дисменорея.
III. НСПВЛ от групата COX-2 инхибиторите
Селективни COX-2-инхибитори (коксиби): Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib. Питежават силен противовъзпалителен и аналгетичен ефект, но при използването им трябва да се отчита техният значителен кардиотоксичен потенциал, свързан с потискане на COX-2. При Rofecoxibe през 2004 г. се установи по-висок риск в сравнение с плацебо за развитие на тромботични сърдечно-съдови НЛР (миокарден инфаркт, мозъчно-съдови инциденти) и беше снет от употреба. По същите прични през 2005 г. FDA забрани употребата на препарата Valdecoxib в САЩ поради зачестилите сърдечно-съдови инциденти (ОМИ, мозъчен инсулт) и 4 г. по-късно фармацевтичната компания Pfizer беше глобена с 2,3 млрд $.

Тежките нежелани кардиотоксични ефекти на коксибите, както и потискането на фертилитета се дължат на инхибиране на COX-2. Те се обясняват съответно с намален синтез на тромбоцитния антиагрегант PGI2 и на свързания с утеринната функция, ембрионалната имплантация и раждането PGF2α.

Преди започване на терапия с коксиби е необходима внимателна оценка на сърдечно-съдовия риск за всеки пациент. Нужно е стриктно спазване на одобрените показания (възпаление и болка при остеоартрит и ревматоиден артрит, болка след стоматологични интервенции) и дозов режим, ограничаване продължителността на лечението до овладяване на острата симптоматика (в повечето случаи 3 до 5 дни), оценка на необходимостта от продължаване или включване на съпътстваща антиагрегантна терапия (с ниски дози аспирин или друг антиагрегант).

Преференциални COX-2-инхибитори: Meloxicam, Nabumetone, Nimesulide (Aulin). По химическа структура принадлежат към неселективните СОХ инхибитори. Напрример мелоксикамът е дериват на еноловта киселина. При тези препарати блокирането на COX-2 e значително по-силно, отколкото това на COX-1. Затова и противовъзпалителната (антиексудативната) им активност е по-силна от тази на останалите неселективни СОХ инхибитори. Техните НЛР върху СЧТ обаче са значителни и преференциалните СОХ инхибитори следва да се приемат под защитата на протонни инхибитори (омепразол, ланзопразол) или H2-блокери (фамотидин, ранитидин).



1 Ламбев, Ив. В кн. Фармакология и токсикология. Медицина и физкултура, София, 2010, 96–102.

(През 2016 г. са направени съществени актуализационни промени в първоначалния текст).



2 Власковска, М., Сл. Сурчева, Р. Овчаров. Значение эндогенных опиоидов и простагландинов в действии анальгина (метамизола) и верапамила. Фармакол. и токсикол., 52, 1989, 25–29.

3 Б а к р а ч е в а, Н. Оценка на ефективността и риска от възникване на нежелани реакции при употреба на метамизол (аналгин). Дисертация (дмн), София, 1997.




База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница