ІІ. Лечение на ектопичeн синдром на Кушинг

1. 
   Лечение, насочено срещу тумора: хирургично (метод на избор).
   
2. 
   Лечение, насочено срещу надбъбреците (в случай на неуспех от хирургичното лечение)
   
   • 
     медикаментозно (обичайно: блокери на стероидогенезата или блокери на глюкокортикоидните рецептори, много рядко допаминови агонисти или соматостатинови аналози) – разгледани по-горе или
     
   • 
     двустранна адреналектомия.
     

Метод на избор: оперативно лечение

• 
  Кортизол продуциращи аденоми: едностранна аденомектомия или при невъзможност адреналектомия ( по ендоскопски път или класическа лапаротомия).
  
• 
  Кортизол продуциращи карциноми – едностранна адреналектомия, при наличие на метастази - по възможност отрстраняване на метастазите по оперативен път (най-вече чернодробни).
  
• 
  АКТХ- независими микро- и макронодулерни хиперплазии – двустранна адреналектомия.
  

При надбъбречни карциноми освен оперативното лечение се провежда и медикаментозно лечение с цел регресия на тумора и метастазите.

• 
  Резултати: 25-30 % регресия на тумора
  
• 
  При видимо тотално отстраняване на надбъбречния карцином приложението му води до увеличаване на преживяемостта 2-3 пъти.
  
• 
  Първоетапно лекарствено средство: Митотан /Лизодрен/ самостоятелно или в комбинация с Кетоконазол – разгледани по-горе.
  

• 
  Доказано персистиране на метаболитните отклонения на 5 г. след постигане на ремисия на заболяването
  
• 
  Персистиране на психични и когнитивни промени.
  
• 
  Трайно влошено качество на живот.
  
• 
  Скелетни деформации от евентуални фрактури, влошаващи допълнително физическия и функционален капацитет на пациентите.
  

Хипопитуитаризмът (E23.0) представлява състояние на частичнa или пълна недостатъчност на хормоналната секреция от предния дял на хипофизата.

• 
  вроден или придобит;
  
• 
  първичен /хипофизен/ или вторичен /хипоталамичен/;
  
• 
  органичен или функционален;
  
• 
  латентен или манифестен;
  
• 
  изолиран или множествен.
  

• 
  тумори;
  
• 
  съдови нарушения;
  
• 
  инфилтративни процеси;
  
• 
  черепно-мозъчни травми;
  
• 
  имунологични нарушения;
  
• 
  ятрогенно въздействие;
  
• 
  инфекции;
  
• 
  идиопатичен хипопитуитаризъм;
  
• 
  изолиран хипопитуитаризъм;
  

• 
  Базисни изследвания на хипофизарните хормони:
  

• 
  Адренокортикална ос: серумен кортизол в 8ч;
  
• 
  Тиреоидна ос: Св. Т4, ТСХ;
  
• 
  Гонадна ос:
  

-жени – естрадиол, ЛХ, ФСХ, прогестерон;

• 
  Пролактин;
  
• 
  IGF-1;
  

• 
  Стимулационни тестове за предната хипофиза
  

• 
  тест със Синактен, тест с кортикотропин – освобождаващ хормон;
  
• 
  тест с тиреотропин освобождаващ хормон;
  
• 
  тест с гонадотропин освобождаващ хормон;
  
• 
  комбиниран тест с тропни хормони;
  
• 
  инсулин индуцирана хипогликемия: „Златен стандарт” за доказване на хипосоматотропизъм е пик на растежния хормон в хода на теста < 5.1 мкг/Л). Когато той е противопоказан (при анамнеза за епилепсия, ИБС, преживян ОМИ или ИМИ, промени в ЕКГ, напреднала възраст), следва да се приложат: тест с РХРХ + Аргинин и/или стимулационен тест с глюкагон.
  
• 
  При съмнение за изолиран хипосоматотропизъм е необходимо потвърждаването му посредством 2 стимулационни теста. Нормалното за съответната възраст ниво на IGF-1 не изключва хипосоматотропизъм. Преди извършването на тестове следва да е преустановено евентуално предшестващо лечение с РХ най-малко един месец преди динамичния тест. Необходимо е също адекватно заместване на останалите хипофизарни тропни дефицити.
  

1. 
   Лечение на водещата причина
   

= Достигане на нормални нива на хормоните;

= Възстановяване на нормалната физиология;

= Възстановяване на качеството на живот чрез обучение на болните.

• 
  регистрирани на нашия пазар лекарствени форми:
  

• 
  Genotropin 16IU/5.3 mg; Genotropin 36 IU/12 mg;
  
• 
  Omnitrop 3.3 mg (10 IU/ml x 1.5 ml) и Omnitrop 6.7 mg (20 IU/ml x 1.5 ml);
  

• 
  началната доза зависи от възрастта на пациента: при лица < 30 год – 0.4/0.5 мг дневно (при подрастващи могат да се прилагат и по-високи начални дози); при лица > 30 год – 0.2/0.3 мг дневно (при по-възрастни пациенти се прилагат минимални дневни дози от 0.1/0.2 мг с по-бавно титриране). Опитът при пациенти > 60 год е ограничен.
  
• 
  при дозирането следва да се вземат предвид и пола на пациента, както и наличието на съпътстваща перорална естроген-заместваща терапия при жени.
  
• 
  лечението се титрира през 1-2 месеца, като увеличаването на субституиращата доза следва да бъде с по 0.1-0.2 мг до достигане на серумни нива на IGF-1 около средата на нормата за съответната възраст. Препоръчва се приложението на най-ниската ефективна доза, която не води до нежелани реакции.
  
• 
  Минималната продължителност на терапията за разгръщане на пълния ефект на РХ е 2 години, като при липса на ефект от лечението може да се обсъди преустановяването му.
  

• 
  Наличие на данни за активен туморен процес
  
• 
  Остро критично състояние
  
• 
  Пролиферативна диабетна ретинопатия
  
• 
  Интракраниална хипертензия
  
• 
  Свръхчувствителност към активното или помощните вещества
  
• 
  Бременност и кърмене
  

• 
  Периферни отоци;
  
• 
  Парестезии;
  
• 
  Артралгии и миалгии;
  
• 
  Синдром на карпалния тунел;
  
• 
  Доброкачествена интракраниална хипертензия, гинекомастия (изключително редки).
  

• 
  Нежелани или странични реакции;
  
• 
  Обиколка на талия; плазмена глюкоза на гладно, липиден профил;
  
• 
  Поддържане стойностите на IGF-1 около средата на нормата за съответната възраст;
  
• 
  Заместващото лечение във връзка с останалите тропни дефицити (възможно е понижаване на нивата на СТ4 и серумния кортизол);
  
• 
  МРТ на хипоталамо-хипофизната област за преценка на динамиката в размерите на туморната формация (ако такава е налична при стартиране на терапията);
  
• 
  Остеодензитометрия (най-рано 2 години след започване на лечението);
  
• 
  Антидиабетната терапия при диабетици (възможно влошаване на инсулиновата чувствителност)
  

• 
  Ефект от лечението – мониторирането на терапията се базира на клиничните признаци поради липса на обективен лабораторен показател.
  
• 
  Странични ефекти - остеопороза, хипертония, затлъстяване, нарушен глюкозен толеранс и др. /подробности в раздел надбъбреци/.
  

• 
  По време на леки заболявания се препоръчва увеличаване на пероралната доза 2-3 пъти.
  

• 
  При сериозни заболявания /травми, операции/ се прилагат венозни апликации на хидрокортизон 100-150мг/дневно.
  

• 
  Задължително е пациентите да носят постоянно гривна, която да обозначава болестта им, така че при спешен случай да им бъде поставен кортикостероид!
  

• 
  Началната доза на медикамента зависи от възрастта и съпътстващите заболявания на пациента;
  
• 
  fT4 – маркер за адекватна доза, който следва да се поддържа в горната граница на нормата. При предозиране на тиреоидните хормони е възможен неблагоприятен ефект върху сърдечно-съдовата система /предсърдно мъждене/ и костната плътност /особено на фона на други предпоставки като хипогонадизъм и дефицит на растежен хормон/.
  

• 
  При желание за фертилитет – рекомбинантни форми на ФСХ и ЛХ. При хипоталамична лезия – пулсативна терапия с LH-RH /подробности в разделите мъжки и женски хипогонадизъм/.
  

• 
  Хипокортицизъм: Prednisone 5-7.5 mg/d; Нydrocortisone 15-30 mg/d.
  

• 
  Хипотиреоидизъм: Levothyroxin 100-200 mcg/d.
  

• 
  Хипогонадизъм: ХЗТ с естрогени и гестагени при жени; субституция с тестостерон при мъже;
  
• 
  Растежен хормон;
  

• 
  Адиуретин SD при съпътстващ инсипиден диабет.
  

Безвкусният диабет (БД) е клиничен синдром, който се характеризира с повишена екскреция на урина с ниско относително тегло поради абсолютен или относителен дефицит на антидиуретичен хормон, резистентност към действието на хормона или ексцесивен прием на течности.

• 
  Централен безвкусен диабет (Е23.2)
  
• 
  Нефрогенен безвкусен диабет (N25.1)
  
• 
  Гестационен безвкусен диабет
  
• 
  Първична полидипсия (психогенна, дипсогенна)
  

• 
  Полиурия 5-20 л дневно с последваща полидипсия. Никтурията е честа и може да бъде първо оплакване. При децата заболяването може да се изяви като енуреза;
  
• 
  Безсъние, неврастенни оплаквания;
  
• 
  При безсъзнание или недостатъчен прием на течности - дехидратация, хипертонична енцефалопатия и смърт;
  
• 
  При тежка полиурия - разширение на пикочния мехур и пиелокаликсната система до хидронефроза;
  
• 
  При деца с нелекувана бъбречна форма на безвкусен диабет - забавен растеж и хипертрофия на генитоуринарния тракт.
  

• 
  БД трябва да се подозира при диуреза над 4 л за 24 часа /30-40 мл/кг/24ч/ и относително тегло на урината под 1005 /уринен осмолалитет под 200 мосм/кг/.
  
• 
  Клирънс на свободната вода - с положителен знак /плазменият осмолалитет е по-висок от уринния/ и проба с жадуване;
  
• 
  Разграничаването на централен от нефрогенен БД се извършва чрез теста с Adiuretin SD;
  
• 
  При необходимост може да се извършват допълнителни тестове (никотинова проба, определяне на плазмен вазопресин, тест с хипертоничен разтвор на натриев хлорид);
  
• 
  Образни изследвания по преценка от специалист.
  

• 
  Дезаминирането на първата аминокиселина цистеин повишава антидиуретичния ефект,
  
• 
  Заместването на лявовъртяща аргинин с дясновъртяща на 8-мо място намалява пресорното му действие и удължава ефекта му.
  

При предозиране се наблюдава задръжка на течности, хипонатриемия, водна интоксикация (мониториране на телесно тегло, наличие на отоци, серумен натрий).

• 
  Перорални форми: (Минирин, Мирам) табл. 0.1 мг и табл. 0.2 мг. Средна дневна доза – 0.1-0.2 mg три пъти дневно.
  
• 
  Назален шпрей/назални капки (Адиуретин, Пресинекс, Минирин) Дневна доза: 5-40 μg /1-8 капки/, разделени на 1-3 приема/дневно.
  
• 
  Парентерални препарати /ампули 4μg/ml за s.c., i.m., i.v./, имат 5-10 пъти по-мощен ефект от интраназалните форми. Използуват се рядко - при деца, болни след оперативни интервенции и болни с намалена резорбция през носната лигавица. Дневната доза е 2-4 μg мускулно или венозно.
  

• 
  Карбамазепин (carbamazepine, tegretol) – табл. 200 mg; стимулира освобождаването и периферния ефект на вазопресина. Прилага се в постепенно повишаващи се дози до поддържаща: 2-3х200 mg/дневно.
  
• 
  Диуретици: техният парадоксален антидиуретичен ефект се обяснява с негативния солев баланс, който предизвикват и намалената гломерулна филтрация, в резултат на което се увеличава реабсорбцията на изоосмотични течности в проксималния нефрон. Най-често се използуват салидиуретиците: Hydrochlorothiazide (Dehydratin Neo), т. 25 mg в дневна доза 25-50 mg и Chlorothiazide (Saluretin) - 0,5-1 г дневно. В редки случаи се наблюдава хипокалемия, което налага периодично проследяване на серумния калий и евентуално приемане на калиеви препарати.
  

• 
  Хранителен режим с намалено съдържание на протеини и NaCl с цел намаляване на осмотичното натоварване;
  
• 
  Салидиуретици;
  
• 
  Блокери на простагландиновата синтеза - тъй като PGE2 инхибира ефекта на вазопресина на ренално ниво à Индометацин /indomethacin/, т.25 mg. Доза 100-150 mg дневно, самостоятелно или в комбинация с тиазиди има добър ефект при някои болни с нефрогенен безвкусен диабет. Комбинацията от хипонатриева диета и стандартни дози хидрохлоротиазид, амилорид или индометацин може да снижи полиурията с 50-70%.
  
• 
  Амилоридът /amiloride hydrochloride, midamor/, т.5 mg. Средство на избор за лечение на безвкусен диабет, индуциран от литий /при липса на бъбречно увреждане/. Вероятно амилоридът блокира литиевата реабсорбция в дисталния нефрон. Ефектът му е подобен на този на тиазидните диуретици. Комбинирането на амилорид и тиазиди има адитивен ефект и намалява опасността от хипокалемия.
  
• 
  Високи дози адиуретин SD /200-400 μg назално през 8 часа/ са ефективни при болни с парциална форма на нефрогенен безвкусен диабет. Практически това лечение не се прилага поради високата цена.
  

• 
  Лечението с адиуретин SD и хлортиазид намалява полиурията, но може да доведе до водна интоксикация. Хлорпропамидът е без ефект.
  
• 
  При болните с дипсогенен безвкусен диабет приемането на малки дози адиуретин SD вечер преди лягане може да намали никтурията. Освен това, спадането на плазмения осмолалитет потиска жаждата преди да е настъпила значителна задръжка на течности. Няма опасност от водна интоксикация, тъй като приемът на вода е намален през нощта.
  

• 
  Трябва да се има предвид, че по време на бременност нормалните стойности на плазмения осмолалитет и натрий спадат с около 5 mEq/l.
  
• 
  Лечението следва да се прекрати при отзвучаване на безвкусния диабет, т.е. 1-2 седмици след раждането.
  
• 
  Адиуретинът се екскретира в малко количество в млякото, но тъй като абсорбцията през гастроинтестиналния тракт е слаба, медикаментът не оказва влияние върху водния баланс на детето.
  

• 
  група от нарушения, при които продукцията на алдостерон е несъответно висока, относително автономна по отношение на ренин-ангиотензиновата система (РАС) и не се потиска при натоварване с натрий.
  

• 
  Да се намалят усложненията и смъртността свързани с артериалната хипертония, хипокалиемията, бъбречната и сърдечно-съдовата увреда. Нормализирането на артериалното налягане не е единствена цел на лечението, защото високите нива на алдостерон допълнително са свързани с повишен сърдечно-съдов риск. Следователно основен компонент на лечението е нормализиране на циркулиращия алдостерон или блокиране на минералокортикоидните рецептори.
  

• 
  Диагнозата на първичния алдостеронизъм се поставя чрез:
  
  • 
    изследване на съотношението алдостерон/ренин
    
  • 
    осъществяване на потвърдителен тест /В България най-често се използва Каптоприлов тест/
    

• 
  Съществуват две основни форми на първичния алдостеронизъм:
  
  • 
    Аденом на Кон
    
  • 
    Идиопатичен хипералдостеронизъм
    
• 
  Диференциалната диагноза се поставя чрез използването на образни методи /компютърна томография на надбъбречните жлези/
  
• 
  Лечението при аденома на Кон е оперативно, а при идиопатичната форма- медикаментозно
  

• 
  Прилага се при идиопатичния алдостеронизъм и при пациенти с аденом на Кон, при които оперативното лечение е невъзможно или нежелателно
  
• 
  Основен медикамент на избор е спиронолактон- антагонист на минералокортикоидните рецептори, прогестерон- рецепторен агонист, андроген-рецепторен антагонист
  
• 
  Съществува като 25 мг, 50 мг и 100 мг филмирани таблетки
  
• 
  Началната доза е 12.5–25 mg/дневно еднократно
  
• 
  Титрирането на дозата до максимална 100 mg/дневно трябва да се осъществява според нивото на серумния калий.
  

• 
  Свръхчувствителност към активното вещество спиронолактон или към някое от помощните вещества в таблетките
  
• 
  Тежка бъбречна недостатъчност
  
• 
  Хиперкалиемия или хипонатриемия (К ≥ 5.5 ммол/л; Na 130 ≤ ммол/л)
  
• 
  Бременност и кърмене
  
• 
  При болни с креатининов клирънс <60 ml/min·1.73m2 трябва да се използва внимателно поради риск от хиперкалемия
  

• 
  Свързани с ендокринната система
  
• 
  Мъже
  
  • 
    Гинекомастия
    
  • 
    Намаляване на либидото
    
• 
  Жени
  
  • 
    Менструални нарушения, аменорeя
    
  • 
    Окосмяване
    
  • 
    Болезнена чувствителност на гърдите
    
  • 
    Понижаване на гласа
    
  • 
    Електролитни нарушения
    
  • 
    Хиперкалиемия, хипонатриемия
    

• 
  При изява на нежелани лекарствени реакции при употребата на спиронолактон се препоръчва използването на еплеренон
  
• 
  Еплеренон /Инспра/ - високо селективен антагонист на минералокортикоидните рецептори
  
• 
  Таблетки от 25 мг и 50 мг
  
• 
  Началната доза на eplerenone е 25 mg еднократно или двукратно дневно с титриране до максимална доза от 100 мг/дн
  
• 
  Еплеренон е с по-ниска анти-хипертензивна ефективност в сравнение със Спиронолактон