Катедра по фармакология и токсикология



Дата20.07.2017
Размер292.15 Kb.
#26137



Медицински университет – София, Медицински факултет


Катедра по фармакология и токсикология

ул. ,,Здраве” 2, 1431 София: телефон/факс 02/9172-621 и тел. 02/91-72-620




ОБЩА ФАРМАКОЛОГИЯ

ЗА КИНЕЗИТЕРАПЕВТИ



Доц. д-р Ив. Ламбев,дм
ПРЕДМЕТ НА ФАРМАКОЛОГИЯТА
Фармакологията (от фармакон – лекарство, отрова и логос – наука) е основа на съвременната фармакотерапия. Предметът на фармакологията като учебна дисциплина обхваща главно фармако-динамиката (действието и ефектите на лекарствата), фармакокинетиката (резорбцията, разпределението, метаболизма и излъчването на лекарствата от орга-низма), взаимодействията и нежеланите лекарст-вени реакции. Последните се разделят на странични реакции (проявяваящи се от лечебни дози) и токсични реакции (дължащи се на предозиране).
ПОНЯТИЕ ЗА ЛЕКАРСТВО
За разлика от психотерапията, физиотерапията, оперативното и другите видове лечение, лекарст-вената терапия (фармакотерапия) използва лекарствата. Нейна основа е фармакологията. Лекарствата са химически вещества от различен произход или комбинации от тях, които се използват за лечение, профилактика и диагностика на заболявания, а също – за коригиране физиоло-гичните функциите на организма при екстремални условия или за предотвратяване на бременност. Те трябва да бъдат разрешени за употреба в страната в определена лекарствена форма и опаковка с листовка, предназначена за пациента. Създаването на лекарствата е дълъг и скъп процес, включващ предклиничен и клиничен етап на изследване. У нас КЛС (комися за лекарствени средства) към МЗ разрешава клинични изпитвания на нови лекарства със съгласие на етичните комисии към университетските болници.

Половината от прилаганите сега лекарства са получени в резултат на химична синтеза или полусинтеза на базата на природни продукти, 25% са изолирани от висши растения, 12% – от микроорганизми, 7% имат минерален произход и 6% – животински произход. За получаване на природни и полусинтетични препарати се използват различни дроги (лекарствени суровини), най-често от растите-лен произход. Растителните дроги са части (органи) от висши или низши (напр. Secale cornutum – ръжено рогче) растения. При висшите растения се използват надземни (листа, цветове, плодове, семена, стръкове, кори) и подземни (корени, коренища, грудки) органи, напр. Folia Menthae – листа от мента, Semen Lini – ленено семе, Cortex Chinae – кора от хининово дърво, Radix Belladonnae – корен от лудо биле и др.

По определени технологии от дрогите, респ. от синтетичните изходни вещества, се получават лекарствените препарати (от praeparatum – приготвен). В зависимост от технологията на получа-ване те се разделят на галенови, неогаленови и специалитети. Галеновите препарати са наречени на името на Claudius Galenus (130–200 г. сл Хр.) и включват тинктури, екстракти, сиропи, спиртове, ароматни води, сапуни и др. Неогаленови препарати. Те са по-добре пречистени и стандартизирани в сравнение с галеновите. В пове-чето случаи представляват максимално пречистени фитопрепарати (Phytodont и др.). По-голямата част от съвременните препарати са специалитети, защо-то съдържат едно или повече чисти химически вещества от синтетичен, полусинтетичен или приро-ден произход. Специалитетите от растителен произ-ход съдържат алкалоиди (морфин, атропин, пилокар-пин, галантамин, кофеин, хинидин, резерпин), сърдечни гликозиди (дигитоксин, дигоксин), флавоно-иди (рутин, кверцетин, нарингин, хиперозид), витами-ни и др.

Съществуват различни видове наименования на лекарствата: химически по IUPAC (отразяващи структурата на съединението), търговски или фирме-ни (дадени от производителя и означавани със знака или ) международни (по СЗО, отбелязвани със съкращението INN – International Nonproprietary Name), кодови (използвани по време на предклинич-ните и клиничните изпитвания) и фармакопейни.


РЕЦЕПТА
Рецептата е документ с медицинско, фармацевтично, стопанско и юридическо значение. Право да предписват лекарства имат всички право-способни лекари и стоматолози, регистрирали лечебно заведение или работещи в такова. По форма и съдържание рецептата (receptum – взето) e писмено нареждане на лекаря до фармацевта за приготвяне и отпускане на лекарства за даден болен.

  1. Обикновени бели рецептурни бланки (валидност 12 месеца). Използват се за изписване на лекарства, непредизвикващи зависимост. На бели бланки може да се предпишат до 5 различни лекарствени препарата, респ. прескрипции, като тяхното общо количество трябва да осигури не повече от 7-дневно лечение при острите и 30 дни – при хроничните заболявания.

  2. Бланка МЗ-НЗОК № 5 (валидност 30 дни)..

  3. Зелени бланки (рецептурни бланки за упойващи и психотропни вещества) с валидност 7 дни. Служат за предписване на лекарствa от групата на барбитурати (напр. Phenobarbital), бензодиазепинови анксиолитици (Diazepam, Lexotan и др.), които при продължително приложение могат да предизвикат зависимост.

  4. Жълти бланки (валидност 7 дни). На тях се изписват морфиномиметици (морфин, петидин и др.), предизвикващи бързо зависимост. Всяка зелена или жълта бланка се издава в 3 еднакви екземпляра и се намира под строг контрол в продължение на 10 години. Изпълняват се в специално лицензирани аптеки.

Части на рецептата

Надпис. В горната част на бланката се попълват наименованието на лечебното заведение, името и фамилията на лекаря, селището и датата.

 Предложение. Изразява се със съкращението Rp.: или Rp./, което означава Recipe – вземи!

Предписание. Тук се изписват наименованията (търговски, фармакопейни или международни) на лекарствата на латински език в родителен падеж, като се започва с главна буква. Лекарствата могат да се изписват и с техните търговски наименование на английски, респ. немски, френски или испански език, ако те са регистрирани от фирмата-производител по този начин.



Наименованието на лекарството може да се предшества от лекарствената форма (прах, капсула, таблетка, унгвент, свещичка, крем, разтвор и др.) или опаковка (ампула, флакон). След наименованието на лекарствата следва тяхната доза. В последните години се премина към опростена система за означение на дозите на лекарствата като част от грама и неговите подраздления милиграм и микрограм с означение на мерната единица g, респ. mg или mcg (microgram). Някои лекарства (бензилпеницилин, инсулин, витамин D, витамин A) се дозират в международни единици – UI (unita internationalia), респ. IU (International Units). Когато лекарството е изписано под форма на разтвор, неговата доза се изразява като концентрация в проценти и обем в милилитри (ml) или тегло в гармове (g).

Subscriptio (субскрипцио – под написаното). След предписанието се описва накратко как да се приготви лекарствената форма, в какъв брой, респ. в каква опаковка тя да се отпусне на пациента. Така се изписват прахове, свещички, унгвенти, пасти, специеси, пилули, напр.:



M. f. pulv. (Misce fiat pulvis – Смеси да стане прах).

D. t. d. № 10 (Da tales doses – Дай такива дози на брой 10).

При изписване на микстури, разтвори и капки се използва съкращението M. D. Misce. Da. (Смеси. Дай).

След изписване на официнални прескрипции се означава броят на лекарствените форми (таблетки, капсули и др.) или опаковки (флакони, ампули, скатули) със съкращението D. t. d. №. В някои случаи таблетките, капсулите, дражетата и други готови лекарствени форми се изписват не в брой, а в оригинални опаковки (скатули – кутийки), напр. D. scat. № 1 (Da scatulam № 1), респ. D. scat. № 2 (Da sacatulas № 2). При изписване на унгвенти и пасти в готова форма се използва съкращението D. tub. № 1 (Da tubam № 1 – Дай една оригинална туба).

Означение. В тази част на рецептата, написана на официалния език на страната, се посочва как да се прилага лекарството. След съкращението S. (Signa – означи или Scribe – напиши) изречението започва с главна буква. Напр.: S. По 1 суп. лъж. 3 пъти дневно след хранене или S. По 1 капс. през 6 часа и т. н. При необходимост в тази част на рецептата се дават и други указания, напр.: Отровно! Да се пази от огън! След сигнатурата се поставя знакът (#) за разделяне между две прескрипции.

Подпис на лекаря.

Трите имена, възраст и адрес на пациента.


ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ – класификация

Tвърдите лекарствени форми включват: таблетките за сублингувално (под езика) и орално приложение, дражетата (обвити таблетки), капсулите (за антибиотици и др. горчиви вещества), праховете (рядко се изписват), сборовете (изсушени растителни дроги), сашета (непроникаеми обвивки за прахове или гранули, напр. при препарата Fervex) и др.


Rp./ Nitroglycerini 0,5 mg
D. scat. № 1 in ling.
S. По 1 лингвета под езика (при стенокарден пристъп).
Течни лекарствени форми за перорално (орално) и външно приложение: разтвори, микстури, капки (за очи, нос, уши и др.), емулсии, суспензии ...

Течни лекарствени форми за инжекционно приложение. Представляват стерилни водни или маслени разтвори, суспензии, емулсии. Готовите инжекционни разтвори се изписват в ампули (ampulla, -ae), флакони (flacon, -is) и банки. Ампулите, банките и флаконите са направени от неутрално стъкло. Лекарствата, чиито разтвори са нестабилни, се изписват в сухи ампули или флакони, които съдържат прах и по-рядко таблетки и се разтварят по стерилен начин ex tempore (непосредствено преди самото инжектиране).
Rp./ Sol. Nivalini 0,25 mg/1 ml
D. t. d. № 30 in amp.
S. По 1 амп. на ден подкожно.
Меки лекарствени форми: мехлеми, кремове, пасти, гелове, свещички (прилагат се ректално), пластири, лекарствени форми с контролирано освобождаване (трансдермалните терапевтични системи – TTS и др.).

Въздухообразни лекарствени форми: райски газ (за наркоза), карбожен, кислород, пбрите на етер, изофлуран, халотан и други летливи течности и аерозолите (spray).


Rp/ Ventolin inhaler 0,1 mg pro dosi (означва

еднократна доза)

D. flac. № 1.

S. По 1 инахалация (= 0,1 mg салбутамол)

1–4 пъти на ден (при астматичен пристъп).


ФАРМАКОКИНЕТИКА НА ЛЕКАРСТВАТА
Фармакокинетиката изучава резорбцията, разпределението, биотрансформацията (метаболизъм) и излъчването на лекарствaта. Елиминирането на лекарствата обхваща метаболизма и екскрецията (излъчването) им. В организма лекарствените молекули преминават през различни биологични мембрани и бариерни системи (хемато-енцефална, плацентарна, кръвно-млечна).

Преминаването на лекарствата през биомембраните става обикновено чрез пасивен пасаж (филтрация и проста дифузия), а в някои случаи – чрез различни видове активен транспорт (напр. чрез пиноцитоза). Разтворителят с разтворените в него лекарствени молекули преминава през порите на мембраните или през междуклетъчните пространства чрез филтрация. Простата дифузия е най-важният механизъм, чрез който по-големият брой лекарства (противомикробни, невротропни, много сърдечно-съдови и др.) се придвижват през биомембраните в посока на концентрационния градиент (от мястото с по-висока концентрация към мястото с по-ниска концентрация). Чрез проста дифузия през мембраните преминават само липидоразтворимите (нейонизираните) лекарствени молекули. Йонизираните (липидонеразтворимите) молекули са недифузибилни. Активният транспорт има много по-малко значение. Той е енергия консумиращ процес, който се осъществява срещу концентрационния градиент с помощта на носители.


Резорбция на лекарствата (процес на движение на лекарството от мястото на приложение до кръвта)
a) Резорбция при ентерално приложение на лекарствата

Буко-лингвална резорбция. Липсата на рогов слой и добрата васкуларизация на лигавицата в устната кухина и езика осигуряват бърза резорбция. Ефектът се проявява бързо – още в първите 2 до 3 минути. Сублингвално (под езика) се прилага нитроглицеринът при антиангинозни пристъпи.

Стомашна резорбция. Тя се наблюдава при перорално приложение на лекарствата. Най-добра е резорбцията на празен стомах, но поради улцерогенни (раязвявания) и други ефекти на някои лекарства (напр. аспирин) това условие невинаги е изпълнимо. Алкализирането на стомашното съдържимо намалява резорбцията на лекарствата слаби киселини (аспирин, фенобарбитал).

Резорбцията на нивото на тънкоте черо се улеснява от добрата васкуларизация и голямата обща повърхност на чревните вили. Наблюдава се пасивен транспорт на липидоразтворимите лекарства. В дуоденума чрез активен транспорт се резорбират повечето захари, аминокиселини, витамин B1, вода, натриеви и калциеви йони, железни (Fe2+) соли. Наличието на протеолитични ензими (трипсин в дуоденума и пепсин в стомаха) прави невъзможна резорбцията на лекарства с полипептидна структура (инсулин, окситоцин), поради хидролитичното им разграждане.

Резорбция на нивото на правото черво (rectum). Приложението на някои лекарства под формата на клизма или под формата на свещички се използва с резорбтивна цел при неспирни повръщания и кома или с цел локално въздействие при хемороиди, рагади, проктит, анални фисури, пролапс на лигавицата на правото черво. При резорбция на лекарството, приложено per rectum, се заобикаля неговото първоначално преминаване чрез черния дроб, тъй като то попада в долния хемороидален сплит и оттам – в долната празна вена.
б) Резорбция при парентерално приложение на лекарствата

Резорбция при инжекционно приложение. При шокови състояния подкожното инжектиране е неефективно поради силно намаленото кръвоснабдяване. Добавянето на вазоконстриктори (адреналин, норадреналин) към местните анестетици забавя резорбцията им и удължава техните ефекти (вж. препарата Xylodren®). Използването на колоидални разтвори на инсулин с протамин и цинк води до получаването на депо- (удължен) ефект.

При i.m. (интрамускулно) инжектиране (обикновено в горния външен квадрант на глутеусите, далеч от магистралните съдове и нерви), лекарствената резорбция е по-бърза, отколкото при подкожното инжектиране. Максималната плазмена концентрация се достига след 15–30 min. Това се обуславя от големия обем кръвен ток в скелетните мускули. Пациенти с тежки сърдечни пороци (вродени или придобити), а също и с белези на сърдечно-белодробна декомпенсация, представляват относително противопоказание за мускулно инжектиране. При локални или общи нарушения в кръвооросяването поради отоци или прекомерно образуване на мастна тъкан при затлъстяване резорбцията след мускулно инжектиране може да бъде значително намалена. При неправилна инжекционна техника, обаче, са възможни увреждания на седалищните и други нерви, развитие на абсцеси (след инжектиране на аналгин или магнезиев сулфат), образуване на хематоми (предизвикани от хепарин). От фатално значение може да бъде попадането интравазално на микрокристални препарати като бензацилин.



При интравенозно инжектиране лекарството се въвежда в общото кръвообращение. То се използва при необходимост от бърз ефект или за избягване на възможни нежелани ефекти при други начини на приложение, а също – за парентерално хранене на пациента, Контролируем ефект се постига при венозна инфузия – капково или с перфзор (помпа). По този начин се осигурява по-дълготрайна и постоянна оптимална плазмена концентрация на лекарството. При многочасова венозна инфузия е необходимо въвеждане на катетър или смяна на вената.

Опасностите при i.v. въвеждане на лекарствата се изразяват в потискане на дихателния център (напр. при барбитурови и тиобарбитурово анестетици), развитие на некроза при паравазално инжектиране (особено на хипертонични разтвори), непоносимост към лекарството, in vitro несъвместимост, резки отклонения в pH, дразнене на венозната интима с последващо развитие на склерозиране и тромбозиране (флебитогенен ефект, напр. при тетрациклини), развитие на вътресъдова хемолиза при инжектиране на хипотонични разтвори, мастна емболия и др.

Резорбция на лекарствата при неинжекционни начини на приложение: Лекарствената резорбция при приложение per inhalationem е бърза във връзка с голямата площ (80–100 m2) на белодробните алвеоли и добрата васкуларизация на белия дроб. Чрез вдишване се прилагат летливите общи анестетици и райският газ, както и аерозоли големина на частиците 0,5–3 mcm (напр. Salbutamol – Ventolin при астматичен пристъп). Перкутанната (през кожата) резорбция на лекарствата се осъществява пряко през епидермиса (трансепидермално) или непряко през космените фоликули, както и през мастните и потните жлези (трансфоликуларно). По този начин под формата на унгвенти (мехлеми), пасти, кремове, линименти и други се резорбират липофилните вещества (хормони, мастноразтворими витамини). Трябва да се има предвид, че през кожата се резорбират бързо редица токсични вещества – инсектициди, хербициди, фенолни производни, органични разтворители. При увредена кожа (напр. при изгаряне) перкутанната резорбция на лекарствата се увеличава. При урогенитално приложение (в уретрата, пикочния мехур, вагината) и при интактна лигавица лекарствената резорбция е незначителна. При увредена лигавица на урогениталните пътища е възможна резорбция, която следва да се отчита.
Разпределение на лекарствата (процес на преминаване от мястото на тяхното приложение до кръвта)
При изучаване на разпределението на лекарствата обикновено се приема условното разделяне на организма на две части – компартменти (пространства, фази). Отначало лекарството попада в кръвообращението (централен или плазмен компартмент) и след това се разпределя в тъканите (периферен или тъканен компартмент). При изучаване на рапределението са важни някои фармакокинетични параметри на лекарствата:

а) Бионаличността – F (биодостъпността) е количеството лекарство, което достига до кръвообращението, т. е. до централния (плазмен) компартмент. В компартментите част от лекарствените молекули се свързват със серумните, респ. клетъчните протеини. Свързаните с протеините лекарствени молекули не преминават през биомембраните, не се метаболизират и не се екскретират. Те фармакологично са неактивни, защото не достигат до мястото на тяхното действие. На нивото на свързващите места може да се получи изместване на едно лекарство с нисък афинитет към протеините от друго, имащо по-висок афинитет към тях. Сулфонамидите могат да изместят кумариновите антикоагуланти (синтром, варфарин), хлорамфениколът и сулфонамидите – билирубина.

б) Плазмнният полуживот (t1/2) представлява времето, необходимо за намаляване с 50% на максималната плазмена концентрация на лекарството. Съобразяването на дозировката на лекарствата с техния плазмен полуживот цели да се избегне кумулацията им, ако те имат продължителен t1/2., като диазепам – 43 h, фенобарбитал – 96 h, дигитоксин – 168 h (колкото едноименния вестник).



в) Привидният обем на разпределение (Vd) e въображаемият обем, в който би се разпределило лекарството в концентрацията, измерена в кръвта. Лекарства с висока степен на свързване с плазмените протеини не навлизат в кръвта и имат малък обем на разпределение.

г) Бариерните системи изпълняват защитни функции в организма. Хемато-енцефалната (кръвно-мозъчната) бариера е сравнително най-трудно пропусклива. Някои лекарства (атенолол, бусколизин, допамин, манитол) практически не я преминават. При възпалителни процеси (менингит и др.) пропускливостта на хемато-енцефалната бариера се повишава значително. Защитна функция за плода играе плацентарната бариера, която е значително по-пропусклива в сравнение с хемато-енцефалната. През нея могат да преминат опасни за плода лекарства като морфиномиметици (опиодни аналгетици), хипнотици сънотворни лекарства), антиконвулсанти (антиепилептични лекарства), тетрациклини, аминозиди (гентамицин и др.), сулфонамиди (бисептол и др.), глюкокортикостероиди (метилпреднизолон, хидрокортизон) и др.
Метаболизъм (биотрансформация) на лекарствата
Главният орган, в който се осъществява метаболизмът на лекарствата, е черният дроб. В чернодробните клетки ензимите, метаболизиращи лекарствата, са локализирани предимно в микрозомната фракция на ендоплазматичния ретикулум. При биотрансформацията на лекарствата се наблюдават две основни групи реакции, протичащи в две последователни фази.

През ПЪРВАТА ФАЗА настъпват структурни промени, дължащи се на окислението, редукцията и хидролизата, като резултаът може да инактивране или активиране на лекарството. Най-често лекарствата се подлагат на окисление при участие на монооксигеназата цитохром P450, която има над 20 изоформи. Напр. фенилбутазонът (аспириноподобно лекарство) се окислява до по-активния метаболит оксифенбутазон, на чиято база е произведен по-късно антиревматичен препарат. Редукцията на леводопа в допамин се използва при лечение на паркинсонова болест, при която има допаминов дефицит в мозъка. Хидролизата се осъществява с помощта на естерази (холинестераза и др.) и амидази. Естеразната активност на тъканите и кръвната плазма е по-висока от амидазната.

През ВТОРАТА ФАЗА се извършват видово специфични притъкмителни (синтезни) реакции, като към въведените през първата фаза полярни групи се свързват (конюгират) продукти от междинната обмяна (конюгация с глюкуронова киселина, с оцетна киселина и др.). В резултат се получават биологично неактивни водноразтворими йонизирани съединения, които лесно се екскретират с урината. Най-честата притъкмителна реакция е глюкуроконюгацията. Осъществява се при участието на ензима глюкуронилтрансфераза в черния дроб, бъбреците, червата и кожата. На глюкуроконюгация са подложени хидрокортизонът, естрогените, гестагените, опиоидните аналгетици, хлорамфениколът. Ацетилирането е друга синтезна реакция. То се намира под генетичен контрол. Ацетилират се сулфонамидите, изониазидът (противотубрекулозно лекарство).

Някои лекарства повлияват собственото си и тзаи на други лекарства биотрансформация. Напр., фенитиоинът, фенобарбиталът, рифампицинът, а също – никотинът и алкохолът, са ензимни индуктори, а хлорамфениколът, кетоконазолът и метронидазолът (трихомонацид) са ензимни инхибитори.


Екскреция на лекарствата
На екскреция се подлагат лекарствените метаболити или непроменените лекарствени молекули. Най-важният път за екскреция на повечето лекарства е чрез бъбреците. В гломерулите се филтрират несвързаните с протеините лекарствени молекули и техни метаболити. В проксималните тубули се наблюдава активна екскреция, а в дисталните – предимно резорбция по пътя на простата дифузия. Предимно с урината се екскретират пеницилините, бисептола и ципрофлоксацина.

Бронхоантисептичните етерични масла (от мащерка и др.) и инхалационните анестетици се излъчват през белия дроб. Предимно с жлъчката се екскретират еритромицинът, тетрациклините и рифамицинът (противотуберкулозен антибиотик). Алкалоидът морфин се екскретира през стомашната лигавица и затова е необходима стомашна промивка при остро отравяне с него. Резерпинът е едно от лекарствата, екскретиращи се с майчиното мляко. Той може да предизвика оток на носната лигавица със запушване на носа на кърмачета, което сериозно затруднява храненето им. Кофеинът, тетрациклините и бисептолът също имат известна млечна екскреция.Значителна слюнчена екскреция се наблюдава при антибиотиците спирамицин и олеандомицин, използвани в стоматологичната практика за лечение на пародонтоза и гингивит. Антиепилептичният препарат фенитоин в значителна степен се екскретират със слюнката и може да предизвика възпалителни и други промени на венците.


ФАРМАКОДИНАМИКА НА ЛЕКАРСТВАТА
Фармакодинамиката изучава механизма на действие на лекарствата и техните ефекти. Лекарственото действие е свързано с повлияване на лекарствените молекули на определени биологични структури, а лекарственият ефект включва крайните функционални и морфологични промени в органите и системите, които се получават в резултат на дадено действие. В експерименталната и лечебната практика се отчитат и могат да бъдат количествено измерени лекарствените ефекти. Един и същ лекарствен ефект (напр. понижаване на артериалното налягане) може да има различни механизми на действие.

За да се осъществи действието на дадено лекарство, необходимо е то да притежава афинитет, т. е. способност да се свързва с определени биологични структури чрез различни връзки (ковалентни, водородни, йонни и др.). Освен афинитет към дадена структура лекарството може да притежава и вътрешна активност, т. е. способност да предизвиква верига от промени в биологичната структура, имащи за резултат съответен ефект.



Действието на лекарствата може условно да се раздели на специфично и неспецифично. Специфичното действие е свързано с повлияване на ДНК, микробните органели или таргетни протеинови (белтъчни) макромолекули.

Алкиращите протиовтуморни средства (циклопфосфамид и др.) свързват ковалентно (необратимо) двете вериги на ДНК. Противомикробните средства повлияват различни органели на бактериалната клетка (клетъчна стена, бактериална мембрана, рибозоми). Пеницикинте напр. потискат изграждането на бактериалната стена.



Към прицелните (таргетни) макромолекули протеин се отнасят йонните канали, ензимите, рецепторите и др. Калциевите антагонисти блокират потенциалзавсимите Ca2+ канали и понижават артериалното налягане. Пример за специфично ензимно действие е това на каптоприла, еналаприла и другите АЦЕ инхибитори. Те блокират ензима, превръщащ неактивния ангиотезин I в активен (повишаващ артериалното налягане) ангиотенин II.

Голяма част от използваните сега лекарства имат рецепторен механизъм на действие. Рецепторите обикновено пронизват биомембраните. Рецепторите разпознават, преобразуват, усилват и предават информацията, получена от ендогенни и екзогенни молекули. Ендогенните молекули представляват хормони, ратежни фактори, медиатори (посредници) и др. Екзогенните молекули могат да бъдат лекарства и нелакарства (напр. никотин). И ендогенните и екзогенните молекули, които се свързват с рецепторите, се наричат лиганди.



Агонистите са лиганди, притежаващи афинитет и вътрешна активност (напр. норадреналин, хистамин, инсулин), а антагонистите са лиганди, които притежават само афинитет (напр. атропин). Антагонистите блокират рецептора и предотвратяват действието на агонистите.

ТИПОВЕ РЕЦЕПТОРИ. Описани са над 140 вида рецептори: холинергични (M и N), адренергични (α1 и α2, β1, β2 и β3), допаминергични, хистаминергични (H1, H2 и др.), серотонинергични, опиоидни (мю, капа, делта), хормонални, простагландинови, бензодиазе-пинови и др. Те се разделят на 4 основни типа.

С йонотропните (каналотропни) рецептори е свързано бързото (от порядъка на ms) синаптично провеждане. Никотиновият рецептор е каналотропен и е изграден от 5 субединици (5 части). След неговото активиране от ацетилхолина се отваря йонен канал, през който преминават натриеви йони. Така от реце

G-протеин-свързаните (куплирани) рецептори имат 7 трансмембранни сегемента (части). След свързванне на агониста с рецептора сигналът се предава на най-често на ензим (аденилатциклаза, фосфолипаза и др.). Ако медиаторът е адреналин, сигналът се предава (пренася) на ензима аденилатциклаза. Аденилатциклазата превръша аденозинтрифосфата (АТФ) в цикличен аденозинмонофосфат (цАМФ), който стимулира липолизта (разграждането на мазнинини), гликогенолизата (разграждането на гликоген до глюкоза), стероидигенезата (синтез на хидрокортизон) и др. Крайният ефект след стимулиране на G-протеин-свързаните рецептори се проявява след няколко секунди. невропептидергичните, АТ1-рецепторите, повечето серотонинергични рецептори и др.

Тирозин-киназни са напр. рецепторите за инсулин. Техният ефект се проявява след няколко минути.



Ядрените (нуклеарни) рецептори са за стероидни(хидрокортизон) и тиреоидни (тироксин) хормонии. След тяхното активране 9стимулиране) се засилва протеиновият биосинтез. Ефектът се проявява бавно, в продължение на часове.

НЕСПЕЦИФИЧНО ДЕЙСТВИЕ имат: осмотични диуретици (напр. манитол), омотични очистителни средства (английска сол и др.) и алкални соли (прилагани като антиацидни лекарства, напр. натриев бикарбонат, при язвена болест).
Видове действия на лекарствата
В зависимост от локализацията, насочеността, обратимостта и други критерии се различават различни видове действия на лекарствата: Местното действие се проявява в мястото на прилагане на лекарството. Така действат напр. дикаинът (очни капки за обезчувстяване на конюнктивата на очите), лидокаинът и други местни анестетици, прилагани за предизвикване на повърхностна (терминална) анестезия. Действие, настъпващо след резорбиране и достигане на лекарството до съответните органи, се нарича резорбтивно. Прякото действие е свързано с непосредственото влияние на лекарствените молекули върху определени биологични структури. Пилокарпинът възбужда М-холинергичните рецептори в мускулите, свиващи зениците, и предизвиква миоза (стесняване на зениците). Нивалинът има непряко (косвено) действие, защото блокира ензима ацетилхолинестераза, който разгражда медиатора ацетилхолин. Това води до натрупване на ендогенен (образуван от органзима) ацетилхолин, който стимулира М-холинергичните рецептори и свива зениците. Към непрякото действие се отнася и рефлекторното действие. Повечето лекарства действуват обратимо (временно) върху организма. Двуарсеновият триоксид се прилага за умъртвяване (девитализация) на зъбната пулпа, което е пример за необратимо действие. Когато под влияние на лекарството една понижена функция се нормализира, действието е тонизиращо, а когато една функция се повиши над нормата, то е възбуждащо. И в двата случая има повишение на функцията, но изходната точка е различна. При успокояващото действие повишената функция се нормализира, а при потискащото действие функцията се понижава под нормата. Когато лекарственото средство повлиява отделни симптоми (признаци) на заболяването, e налице симптоматично действие. Така действат антипиретичните аналгетици парацетамол и аналгин. Ако лекарството повлиява отделни звена от патогенезата на заболяването, има патогенетично действие, а когато то повлиява причината, респ. причинителя – етиотропно действие. Антиинфекцизоните лекарства (антибиотици и др.) действуват етиотропно.
ФАКТОРИ, ПОВЛИЯВЩИ КИНЕТИКАТА И ДЕЙСТВИЕТО НА ЛЕКАРСТВАТА
ФАКТОРИ ОТ СТРАНА НА ЛЕКАРСТВАТА
Физични свойства. От агрегатно състояние, кристалния строеж, оситнеността на частиците и др. физични свойства на лекарствата зависи резорбция и бионаличността им, респ. силата на лекарствения ефект. Най-бързо се резорбират летливите течности и газообразни лекарства (напр. инхалационни анестетици), приложени per inhalationem. По-бавна е резорбцията на течните лекарства и най-бавна – на твърдите.

Химичен строеж. При много групи лекарствa (фенотиазини, барбитурати, опиоидни аналгетици, местни анестетици, антихистаминни средства, пеницилини,) са установени редица зависимости между химичната структура и фармакологичното действие. Производните на 6-аминопеницилановата (6-АПК) и 7-аминоцефалоспорановата (7-АЦСК) киселина действат бактерицидно. В редица случаи близки по структура лекарства действуват като конкурентни антагонисти помежду си, което има значение при лечението на някои остри медикаментозни отравяния. Затова алилнорморфинът се прилага при остро морфиново отравяне.

Значителен брой лекарства (пропранолол, адреналин, аспарагиназа, тироксин, тамоксифен) се произвеждат под форма на рацемати (50%/50% смеси от L- и D-въртящи форми или енанатиомери на химически съединения, имащи асиметричен въглерод в молекулата си. Все повече се защитава тезата за произвеждане на лекарствени продукти, съдържащи само чистите енантиомери, носители на фармакологичната активност. Обикновено това L-енантиомерите.



Лекарствена форма. Наред с класическите твърди, меки, течни и въздухообразни лекарствени форми все по-често се използват нови форми с контролирано или бавно освобождаване – SR, TTS – трансдермални системи др., липозомни системи (наночастици) и др. С тях се осигурява равномерен и продължителен ефект. Те намират приложение при лечение на коронарната (исхемичната) болест на сърцето силни болки, анемии, безсъние, климактерични оплаквания, повръщане, неоплазии.

Дозата има решаващо значение за ефектите на лекарствата. Различават се еднократна доза, денонощна доза, курсова доза, токсичн доза и др. “Само дозата е, която прави отровата” е казал Parcelsus.

Особености при многократно прилагане на лекарствата. В много случаи при многократно и продължително прилагане на лекарствата могат да се развият характерни нежелани реакции: тахифилаксия (постепенно намаляване до пълно изчезване на ефекта при често прилагане на някои лекарства, напр. ефедрин), толеранс (привкване), зависимост (психическа и физическа), алергични реакции, кумулация (натрупване), резистентност на микроорганизмите към антибиотиц др.
ФАКТОРИ ОТ СТРАНА НА ОРГАНИЗМА
Особености в прилагане на лекарствата в детската възраст
Детето не бива да се пресилва, детето трябва да се учи, играейки... Детето е нещо голямо, нещо велико, което ние по-късно успяваме да развалим... (акад. А. БАЛЕВСКИ)
Както количествено, така и качествено детският организъм се отличава от този на възрастния човек. Това се отнася и по отношение на неговата реактивност към лекарствата, дължащи се на редица анатомо-физиологични, метаболитни, екскреционни и други особености. През кърмаческия период се наблюдава относително по-слабо развитие на бронхиалната мускулатура в сравнение с бронхиалните жлези. По тази причина се избягва прилагането на отхрачващи средства (напр. Radix Primulae – корени от иглика), които засилват рефлекторно бронхиалната секреция и могат да предизвикат обтурационни явления със задух и цианоза. Кожата и лигавицата на новородените и кърмачетата е с повишена пропускливост особено ако е патологично променена. Това значително увеличава скоростта и количеството на резорбиращите се лекарства. Борната киселина, използвана под формата на пудра, се резорбира през кожата и предизвиква диария, локална болезненост и дори смърт у новородените. При кърмачета и малки деца се избягва прилагането на осмотично действуващи очистителни средства (английска сол и др.), защото двигателната функция на червата е все още несъвършена и могат да се развият явления на чревна непроходимост. Високата чувствителност към опиоидни аналгетици при малки деца се свързва с повишената пропускливост на хемато-енцефалната бариера и увеличената чувствителност на дихателния център към тези лекарства. Вероятно за особеностите в действието на лекарствата при бебета и в ранната детска възраст значение има и незрелостта на синапсите в нервната система. Разгледаните анатомо-физиологични и някои други особености в детската възраст и дадените примери показват изключително голямото значение на проблема за дозиране на лекарствата при деца. Дозирането на лекарствата, основано само на възрастта, е недостатъчно точно поради големите разлики в масата. Дозирането на лекарствата според общата повърхност на тялото е неподходящо за недоносени новородени деца. Повечето справочници и ръководства съдържат данни за дозирането на важни за педиатричната практика лекарства, напр.:

  1. Amoxicillin (Amopen®): ДД е 50–100 mg/kg, разделена на 3 приема.

  2. Erythromycin (Eythran®): ДД варира от 30 до 50 mg/kg, разделена в 3 или 4 приема съответно през 8 или 6 h. Предписва се 1 h преди или 2 h след хранене.


Особености в прилагане на лекарствата при жени в репродуктивна възраст

При дозиране на лекарствата при жени се има предвид сравнително по-ниската им т.м. Естрогените и гестагените повлияват степента на свързване на лекарствата с плазмените протеини и техния метаболизъм. Това прави женския организъм по-чувствителен към общите анестетици, аналгетиците, сънотворните и седативните средства, психостимулантите. Менструалното кръвотечение може да бъде засилено от антикоагуланти, салицилати, съдоразширяващи средства, очистителни средства, препарати на желязото. По време на бременността не трябва да се прилагат лекарства с абортивен ефект (утеротонични и утерокинетични средства, лаксативни и обстипиращи средства). Не се прилагат също средства, увреждащи плода (цитостатици, орални антидиабетични препарати, хормонални контрацептиви, естрогени, тетрациклини, аминогликозиди и др.) във връзка с тератогенно или фетотоксично действие. На майки, които кърмят, не трябва да се прилагат лекарства, екскретиращи се с млякото и увреждащи кърмачето, като резерпин, морфиномиметици, кофеин, тетрациклини, сулфонамиди.


Дозиране на лекарствата в старческата възраст

Състоянието на хронична полихиповитаминоза е една от причините за променената ензимна активност и променената чувствителност на нервната и ендокринната система към лекарства при пациенти в напреднала възраст (> 55 г. за мъжете и > 65 г. за жените). Някои витамини и препарати на желязото се резорбират по-слабо в старческата възраст. С напредването на възрастта намалява степента на протеиновото свързване на кумариновите антикоагуланти (варварин, синтром) и фенитоина. Лекарственият метаболизъм и екскреция стават по-слабо ефективни. В старческата възраст намалява броят и плътността на бета-рецепторите, във връзка с което отслабва ефектът на бета-блокерите. Най-общо по-голямата част от лекарствата (невротропни, сърдечно-съдови, хормоноактивни) се прилагат в старческата възраст в доза, представляваща 2/3 до 3/4 от дозата за възрастни (18–60 години).


Телесна маса

Значителните и продължилите дълго време промени в т. м. влияят на разпределението на лекарствата в организма (напр. свързването с плазмените потеини) и тяхното елиминиране. По този начин се повлиява тяхната кинетика и действие. Наднормената т. м. (особено при индекс на телесната маса >35) е предразполагащ фактор за развитието и/или влошаването на редица социалнозначими заболявания (захарен диабет, артериална хипертония, метаболитен синдром и др.).


Патологични процеси

Елиминирането на лекарствата се влияе значително особено от функционирането на черния дроб, бъбреците и сърцето. Напр. при чернодробна недостатъчност се затруднява метаболизма и нараства рискът от развитие на токсични ефекти за пропранолола, лидола, лидокаина, рифампицина, хлорамфеникола и други лекарства, които в значителна степен се метаболизират в хепатоцитите. При бъбречна недостатъчност се забавя екскрецията на аминогликозиди (гентамицин, амикацин, стрептомицин), сулфонамиди (бисептол), ципрофлоксацин (ципробай). За да се избегне кумулация, необходимо е в този случай да се следят кретининовият клирънс и плазменото ниво на лекарствата.

При сърдечна недостатъчност се наблюдават застойни явления и хипоксия в черния дроб, бъбреците, белиия дроб и други органи и системи, имащи непосредствено влияние върху фармакокинетиката на лекарствата. В резултат могат да бъдат променени фармакокинетични параметри на много лекарства, което от своя страна повлиява и действието им. Влошеното кръвооросяване на СЧТ, подкожната и мускулната тъкан забавя лекарствената резорбция при орално, подкожно и мускулно приложение. Отслабеният чернодробен кръвоток при ХСН допринася за забавяне метаболизирането на редица лекарства. При ОМИ е повишена чувствителността на миокарда към сърдечни гликозиди.



Значение на имунната система. Имунната система има огромно значение особено при лечение на инфекции, неоплазми, алергични заболявания. От друга страна глюкокортикостероидите, много противовирусни, протиовтуморни и други лекарства проявяват имуносупресивна активност и при продължително приложение повишават склонността към вирусни, микотични и др. инфекции. Затова при лечение на инфекции, неочплазами и други заболявания се използват модификатори на биологичния отговор, особено имуностимуланти, а при автоимунни заболявания – имуносупресори.

Генетичен полиморфизъм. Докато резорбцията, разпределнието и екскрецията рядко се влияят от генетични фактори, лекарственият метаболизмът се засяга много по-често. Напр. намалена активност на псевдохолинсеразата (плазмена холинестераза) има честота 1:3000. При тях нервно-мускулният блок и апнеята (липсата на дишане), предизвикана от нервно-мускулния блокер суксаметоний, могат да продължат > 3 h. Нежелани реакции могат да възникнат още при унаследен дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа в еритроцитната мембрана, каталаза, N-ацетилтрансфераза, метаболизираща лекарства, съдържащи аминогрупи (–NH2) в молекулата си (изониазид и др.) и др.

Хронофармакология. Прилагането на лекарствените средства в съответствие биологичния часовник, респ. с циракаднианните биоритми повишава тяхната терапевтична ефективност и се използва при лечение на захарния диабет, артериалната хипертония, язвената болест, колагенозите, бронхиалната астма, безсънието и др.

Съучастие (compliance) на пациента. Спазването на предписания фармакотерапевтичен режим и стил на живот от страна на пациента особено при амбулаторни условия има огромно значение за постигане и поддържане на терапевтичния ефект на лекарствата. Сред най-дисциплинираните в това отношение са болните от захарен диабет. Точно обратнато, много от пациентите, страдащи от артериална хипертония, язвена болест, шизофрения и депресии, не винаги спазват предписания фармакотерапевтичен режим и стил на живот.
ФАКТОРИ ОТ СТРАНА НА ОКОЛНАТА СРЕДА
Околната температура може да влияе върху лекарствена резорбция, силата и продължителнността на лекарствения ефект. Високите температури засилват действието на алкохола и сънотворните средства.

Храната може да намали резорбцията на еритрана и ампицилина. Съдържащите калций храни (мляко и млечни произведения) понижават резорбцията на тетрациклините. Мазната храна засилва резорбцията на противогъбичния анъибиотик гризеофулфин. При гладуване и силно физическо изтощение се наблюдава хипопротеинемия и ефектите на много лекарства, свързващи се с плазмените протеини, се повишават. Това се отнася за оралните антикоагуланти, много орални антидиабетични лекарства (диапрел, манинил), аспирина и др. При непълноценно хранене се развиват хипо- и авитаминози, което може да повлияе лекарствения метаболизъм.


Тютюнопушене. Поради ензимна индукция у пушачи отслабва ефекта на бета-блокерите (пропранолол, атенолол, метопролол), индометацина и др. Във връзка с освобождаване на адреналин от надбъбречната медула никотинът понижава действието на антихипертензивните средства, а засилва ефектите на психостимулиращите лекарства.

Алкохолът потенцира действието на анксиолитици, хипнотици, опиоидни аналгетици и други лекарства, потискащи ЦНС, а понижава психостимулиращия ефект на кофеина. При хроничен алкохолизъм той индуцира лекарствения метаболизъм и отслава действието им. С влошаване на алкохолизма поради дегенеративни промени в черния дроб и други органи е възможно да се наблюдава обратния ефект. Острата алкохолна интоксикация потиска лекарствения метаболизъм и засилва лекарствената токсичност.

Високото атмосерно налягане при работа в кесони може да повиши разтворимостта наводорода и азота и те да прояват наркотичен ефект. Състоянието на безтегловност, йонизиращите лъчения и големите ускорения също могат да повлият лекарствените ефекти. Те се изследват от космическата медицина.



Доц. д-р Иван ЛАМБЕВ:

itlambev@mail.bg



Каталог: files -> DIR%203 -> Head%202
Head%202 -> 22. хомеопатични лекарства
Head%202 -> Primum non nocere. (Hippocrates) Dosis sola facit venenum. (Paracelsus)
Head%202 -> Видове лекарствени препарати Лекарствената или фармацевтичната форма
Head%202 -> Класификация на основните лекарства®
Head%202 -> Фармакокинетика на лекарствата1
Head%202 -> 1 Лекарство – определение, източници за получаване
Head%202 -> Primum non nocere
Head%202 -> Фактори, повлияващи лекарствената кинетика и действие фактори от страна на лекарствата
Head%202 -> Проф д-р Владимир Алексиев


Сподели с приятели:




©obuch.info 2024
отнасят до администрацията

    Начална страница