Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти



страница6/24
Дата01.05.2018
Размер3.95 Mb.
#67091
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   24




2.1. Изграждането и поддържането на функционираща система за осигуряване на качеството и производството на лекарствени продукти зависят от персонала. Поради тези причини трябва да е налице достатъчен на брой квалифициран персонал за извършване на производствените дейности. Индивидуалните отговорности трябва да бъдат ясно разбрани от отделните служители и да бъдат документирани. Всички служители трябва да са запознати с принципите на ДПП, които имат отношение към тяхната работа. Производителят осигурява първоначално и текущо обучение на персонала, в което са предвидени и указания за поддържане на необходимите хигиенни норми.

2.2. Производителят трябва да разполага с необходимия брой персонал със съответната квалификация и професионален опит. Отговорностите, възложени на отделните служители, не трябва да са толкова различни по характер, че да представляват опасност за качеството на лекарствените продукти.

2.3. Производителят трябва да разполага със схема на организационната структура на дружеството. Специфичните задължения на служителите на отговорни позиции трябва да бъдат описани в писмени длъжностни характеристики. Те трябва да разполагат с необходимите правомощия за изпълнение на своите задължения. Техните отговорности могат да бъдат делегирани на заместници, които трябва да бъдат официално определени за това и които трябва да притежават необходимата квалификация. Не трябва да се допуска припокриване на отговорностите на персонала, ангажиран с прилагането на ДПП, както и да има отговорности, които не са възложени.

Ръководен персонал

2.4. Ръководният персонал включва ръководителя на отдел "Производство" и ръководителя на отдел "Качествен контрол". Ако на тях не са възложени задълженията, посочени в чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета, за целта се назначава квалифицирано лице. Ръководните длъжности се заемат от служители, назначени на пълно работно време. Ръководителите на отдел "Производство" и отдел "Качествен контрол" са независими един от друг при вземането на решения. В големите дружества се допуска някои от функциите, изброени в т. 2.7, 2.8 и 2.9, да бъдат делегирани на трети лица.

2.5. Задълженията на квалифицираното лице са описани подробно в чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета и могат да бъдат обобщени, както следва:

а) за лекарствени продукти произвеждани в Европейската общност, квалифицираното лице удостоверява, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с изискванията на съответните нормативни актове и условията на разрешението за употреба;

б) за лекарствени продукти, произведени извън Европейската общност, квалифицираното лице удостоверява, че всяка внесена партида е преминала в страната вносител изпитванията, посочени в чл. 51, ал. 1 (b) от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета;

в) по време на производството и преди освобождаването на всяка партида, квалифицираното лице удостоверява в съответен регистър, че произведената партида отговаря на изискванията на чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета (показателите, утвърдени в спецификацията на лекарствения продукт).

2.6. При изпълнение на своите задължения лицата, отговорни за тези дейности, постоянно и непрекъснато са на разположение на притежателя на разрешението за производство. Техните задължения могат да бъдат делегирани, но само на други квалифицирани лица.

2.7. Ръководителят на отдел "Производство" има следните задължения:

а) да осигури условия за производство и съхранение на лекарствени продукти в съответствие с утвърдената документация (технологичен регламент, писмени процедури и спецификации) с цел постигане на необходимото качество;

б) да утвърди инструкциите, отнасящи се до производствените дейности, и да осигури тяхното точно прилагане;

в) да създаде необходимата организация, така че технологичната документация да бъде оценявана и подписвана от упълномощено лице, преди да бъде изпратена в отдел "Качествен контрол";

г) да проверява периодично техническото обслужване и поддържането на помещенията и оборудването;

д) да осигури извършването на съответното валидиране на оборудването;

е) да осигури провеждането на необходимото първоначално и текущо обучение за персонала на отдел "Производство".

2.8. Ръководителят на отдел "Качествен контрол" има следните задължения:

а) да одобрява или отхвърля в зависимост от резултатите от изпитванията на изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните лекарствени продукти;

б) да извършва оценка на партидната документация;

в) да осигури извършването на всички необходими изпитвания;

г) да утвърждава спецификации, инструкции за вземане на проби, аналитични методики и процедури за осъществяване на качествен контрол;

д) да съгласува и осъществява контрол върху договорите за анализ;

е) да следи за поддържането и обслужването на помещенията и оборудването;

ж) да осигури извършването на валидиране на използваните процедури и методики за анализ;

з) да осигури провеждането на необходимото първоначално и текущо обучение на персонала на отдел "Качествен контрол".

2.9. Ръководителите на отдел "Производство" и отдел "Качествен контрол" имат някои общи или съвместно извършвани дейности, свързани с качеството на лекарствените продукти, които включват:

а) утвърждаване на писмените процедури, съответната документация и техните изменения;

б) контрол на условията на производство;

в) поддържане на необходимите хигиенни норми в производствените и контролните помещения;

г) обучение на персонала;

д) одобряване и контрол на доставчиците на изходни и опаковъчни материали;

е) одобряване и контрол на производителите, с които са сключени възлагателни договори за производство и/или анализ;

ж) контрол на условията за съхранение на изходни и опаковъчни материали и крайните лекарствени продукти;

з) съхранението на партидната документация;

и) контрол върху спазването на изискванията за добра производствена практика;

й) извършване на периодични проверки и вземането на проби за контрол върху факторите, влияещи върху качеството на лекарствените продукти.

Обучение


2.10. Производителят осигурява обучение за персонала, ангажиран в производството или контролните лаборатории (включително техническия персонал и персонала по поддръжката и обслужването), както и за персонала, чиято дейност може да повлияе върху качеството на лекарствения продукт.

2.11. Освен основното теоретично и практическо обучение по Добра производствена практика новоназначеният персонал получава специфично обучение в зависимост от отговорностите си. Необходимо е да се осигури текущо обучение, чиято ефективност се оценява периодично. Дружеството трябва да разполага с програма за обучение, утвърдена от ръководител "Производство" или ръководител "Качествен контрол". Резултатите от обучението се прилагат към досието на съответния служител.

2.12. Персоналът, работещ в зоните, в които замърсяването е рисков фактор, например чистите зони или зоните, в които се работи с високоактивни, отровни, инфекциозни или сенсибилизиращи изходни материали, получава съответното обучение.

2.13. Външни посетители или необучен персонал не се допускат до зоните за производство и качествен контрол. Ако това обаче се налага, те предварително се инструктират за хигиенните норми, препоръчаното предпазно облекло и се контролират за спазването им.

2.14. Целта на системата за осигуряване на качеството както и всички мерки, които могат да улеснят нейното разбиране и прилагане, се обсъждат по време на обучението.

Лични хигиенни норми

2.15. Необходимо е да бъде разработена подробна хигиенна програма, която да бъде съобразена със специфичните особености на извършваните дейности в дружеството. Хигиенната програма включва процедури за здравословното състояние на персонала, начина на почистване и вида на работното облекло. Тези процедури се прилагат и стриктно се следват от всеки служител, работещ в зоните за производство и/или качествен контрол. Хигиенните програми да се представят от ръководството и подробно да се обсъждат по време на обучението.

2.16. Всеки служител трябва да премине първоначални медицински прегледи при назначаването си. Производителят трябва да осигури разработването и прилагането на инструкции за уведомяване в случай на здравословни състояния на персонала и посетителите, които могат да повлияят върху качеството на лекарствения продукт. След първоначалните прегледи, когато е необходимо, трябва да бъдат провеждани и текущи медицински прегледи за осигуряване правилната работа и доброто здравословно състояние на персонала.

2.17. Трябва да се предприемат необходимите мерки за недопускане в зоната за производство на лица, страдащи от инфекциозни заболявания или имащи открити рани по кожата.

2.18. Всяко лице, влизащо в производствената зона, трябва да носи предпазно облекло, съобразено с дейностите, които се провеждат.

2.19. Храненето, пиенето, дъвченето на дъвка, пушенето или съхранението на храни, напитки, цигари или лични лекарства в зоната за производство или съхранение трябва да е забранено. Всички действия, които могат да предизвикат замърсяване в производствената зона или на местата където качеството на лекарствения продукт може да бъде повлияно, трябва да бъдат забранени. 2.20. Прекият контакт между кожата на ръцете на операторите, лекарствения продукт и частите на оборудването, имащи пряк контакт с лекарствения продукт не трябва да бъде допускан.

2.21. Персоналът трябва да бъде инструктиран за начина на използване на инвентара за измиване на ръцете.

2.22. Специфичните изисквания към производството на някои групи лекарствени продукти, като например стерилни лекарствени продукти, са разгледани в съответните приложения.

III. Производствени помещения и оборудване



Общи положения




3.1. Производствените помещения и оборудване трябва да са проектирани, изградени, монтирани и поддържани съобразно извършваните дейности. Тяхната конструкция и разположение трябва да намаляват риска от технологични грешки и да позволяват ефективно почистване и поддържане с цел предотвратяване на кръстосано замърсяване, генериране на прах, натрупване на замърсители, както и всяко неблагоприятно влияние върху качеството на лекарствения продукт.

Помещения



Общи положения




3.2. Местоположението на помещенията и мерките за осигуряване на подходящи условия за производството трябва да имат за цел недопускане замърсяване на изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти.

3.3. Помещенията трябва да бъдат поддържани по начин, по който се гарантира, че ремонтните дейности и обслужването им не представляват опасност за качеството на лекарствените продукти. Те трябва да бъдат почиствани и при необходимост дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури.

3.4. Осветеността, температурата, влажността и вентилацията не трябва да повлияват неблагоприятно, пряко или непряко, качеството на лекарствените продукти по време на тяхното производство и съхранение или нормалното функциониране на оборудването.

3.5. Помещенията трябва да бъдат така проектирани и оборудвани, че да се осигури максимална защита срещу навлизането на насекоми или животни в тях.

3.6. Трябва да бъдат предприети необходимите мерки за недопускане влизането на неупълномощен персонал. Достъпът до помещенията за производство, контрол и съхранение на персонал, който не работи в тях, не трябва да бъде допускан.

Зона за производство

3.7. За намаляване на здравния рисков фактор, дължащ се на кръстосано замърсяване, трябва да са налице самостоятелни помещения за производството на определени лекарствени продукти като силно сенсибилизиращи вещества (пеницилини) или биологични препарати (живи микроорганизми).

3.8. Производството на лекарствени продукти, като някои антибиотици, хормони, цитотоксини, високоактивни вещества и нелекарствени продукти, трябва да се извършва в отделни помещения. По изключение производството на тези лекарствени продукти може да бъде допуснато в същите помещения, при условие че то е на кампаниен принцип, че са предприети необходимите превантивни мерки и е извършено съответното валидиране.

3.9. Производството на технически отрови, като пестициди и хербициди не трябва да бъде допускано в помещения за производство на лекарствени продукти при каквито и да е обстоятелства.

3.10. Разположението на помещенията трябва да позволява отделните производствени участъци да са свързани по начин, следващ естествената последователност на технологичните процеси и осигуряващ правилен преход от зоните с различен клас на чистота.

3.11. Работното пространство в помещенията трябва да позволява правилното разположение на оборудването и движение на изходните и опаковъчните материали, така че да се намали рискът от смесване на лекарствени продукти или техни компоненти, пропускане или неправилно провеждане на производствен или контролен етап и предотвратяване на кръстосано замърсяване.

3.12. В случаите, в които изходните и опаковъчните материали, междинните или насипните продукти са изложени на въздействието на производствената среда, вътрешните повърхности на помещенията (под, стени и тавани) трябва да бъдат гладки, без пукнатини, да не са източник на прахови частици и да позволяват лесно и ефективно почистване, а когато е необходимо - и дезинфекция.

3.13. Тръбопроводите, осветителните тела, вентилационните отвори и останалите съоръжения трябва да са така проектирани и разположени, че да не се допуска създаването на трудни за почистване места. Ако е възможно, тяхното обслужване и поддържане трябва да се извършва извън производствените зони.

3.14. Отводнителните съоръжения трябва да са с подходящ капацитет и да са снабдени с предпазни сифони. При възможност откритите канали трябва да бъдат избягвани. Ако това не е възможно те трябва да са удобни за почистване и дезинфекция.

3.15. Производствените зони трябва да са снабдени с ефективна климатична система (за поддържане на температурата и при необходимост - влажността и степента на филтриране) в зависимост от произвежданите лекарствени продукти, извършваните дейности и външните метеорологични условия.

3.16. Претеглянето на изходните материали трябва да се извършва в отделно тегловно помещение, специално предназначено за тази цел.

3.17. В случаите, в които се генерира прах (например при вземане на проби, претегляне, смесване, обработване и пакетиране на сухи продукти), трябва да се предприемат съответните мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване и за улесняване на почистването.

3.18. Помещенията за опаковане на лекарствени продукти трябва да бъдат специално предназначени за тази цел и да бъдат проектирани и изпълнени така, че да не се допусне смесването и кръстосаното замърсяване.

3.19. Зоните за производство трябва да бъдат добре осветени, особено в случаите, в които се извършва визуален контрол.

3.20. Междинният контрол може да се извършва в зоната за производство, ако по този начин не се повлиява качеството на произвежданите лекарствени продукти.

Складови помещения

3.21. Складовите помещения трябва да бъдат с достатъчен капацитет, за да се осигури правилното съхранение на различните категории изходни и опаковъчни материали и крайни лекарствени продукти: суровини и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни лекарствени продукти, лекарствени продукти, поставени под карантина, освободени, отхвърлени, изтеглени лекарствени продукти.

3.22. Складовите площи трябва да бъдат проектирани и съобразени с

особеностите на съхраняваните лекарствените продукти, за да се осигурят

подходящи условия за съхранение. Те трябва да бъдат поддържани в добро

хигиенно състояние и в необходимите граници на температура и влажност. В

случаите, в които се изискват специални условия на съхранение (като

температура и влажност), те трябва да бъдат осигурени и контролирани.

3.23. Зоните за приемане и експедиране на изходните и опаковъчните

материали и крайните лекарствени продукти трябва да бъдат защитени от

неблагоприятни метеорологични условия. Зоните за приемане на постъпващите

изходни и опаковъчни материали трябва да са така проектирани и оборудвани, че

при необходимост да са налице условия за почистване на транспортните

опаковки преди тяхното складиране.

3.24. В случаите, в които за съхранение на изходните и опаковъчните

материали и крайните лекарствени продукти са изградени отделни помещения, те

трябва да бъдат ясно означени за това, като достъпът до тях бъде разрешен

само за упълномощен персонал. Всеки друг начин на съхранение, различен от

физическото отделяне на карантинната зона, трябва да осигурява еквивалентна

надеждност.

3.25. Трябва да бъдат осигурени отделни помещения за вземане на проби от

изходни и опаковъчни материали. Ако вземането на проби се извършва в

складовите помещения, трябва да се осъществява по такъв начин, че да се

предотврати както страничното, така и кръстосаното замърсяване.

3.26. За съхранение на отхвърлени и изтеглени изходни и опаковъчни

материали и крайни лекарствени продукти трябва да се осигурят отделни зони.

3.27. Силноактивните изходни и опаковъчни материали и крайните

лекарствени продукти трябва да бъдат съхранявани в помещения, в които са

осигурени безопасни условия на съхранение.

3.28. Печатните опаковъчни материали се разглеждат като критични за

качеството на лекарствените продукти. Специално внимание трябва да бъде

обърнато на тяхното безопасно съхранение.

Помещения за качествен контрол

3.29. Лабораториите за качествен контрол трябва да бъдат отделени от

зоната за производство. Лабораториите за качествен контрол на биологични,

микробиологични и радиоизотопни лекарствени продукти трябва да бъдат

разделени една от друга.

3.30. Лабораториите за качествен контрол трябва да бъдат така

проектирани, че да са подходящи за дейностите, които се извършват в тях.

Трябва да е налице достатъчно работно пространство, за да се предотврати

нежелано смесване и кръстосано замърсяване. Трябва да е налице достатъчно

място за съхранение на пробите за анализ и документацията.

3.31. За предпазване на някои високочувствителни измервателни уреди от

вибрации, електрически полета, влажност и др. трябва да бъдат осигурени

отделни помещения.

3.32. Специални изисквания се поставят към лабораториите, в които се

работи и се анализират специални вещества като биологични и радиоактивни

вещества.

Спомагателни помещения

3.33. Помещенията за почивка трябва да бъдат отделени от останалите.

3.34. Помещенията за смяна на облеклото, за измиване на ръцете и за

хигиенни нужди трябва да бъдат лесно достъпни и съобразени с броя на

персонала, който ги използва. Тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с

помещенията за производство и качествен контрол.

3.35. Необходимо е помещенията за ремонт и поддръжка да бъдат отделени

от зоната за производство. При съхранение на части от оборудването и

инструменти в зоната за производство за тях трябва да бъдат предвидени

определени места и шкафове, предназначени за тази цел.

3.36. Вивариумите трябва да бъдат добре изолирани от останалите

помещения. Необходимо е да са налице отделен вход за животни и инсталация за

обработка на въздуха.

Оборудване

3.37. Производственото оборудване трябва да бъде така проектирано,

инсталирано и поддържано, че да съответства на целта, за която е

предназначено.

3.38. Ремонтните дейности и поддръжката не трябва да създават опасност

за качеството на лекарствените продукти.

3.39. Производственото оборудване трябва да бъде така проектирано, че да

се почиства лесно и цялостно. То трябва да се почиства съгласно подробни

писмени процедури и да се поддържа в чисто и сухо състояние.

3.40. Инвентарът за почистване трябва да бъде така подбран и използван,

че да не се превърне в източник на замърсяване.

3.41. Оборудването трябва да бъде така инсталирано, че да се избегнат

грешки или замърсяване.

3.42. Производственото оборудване не трябва да излага на опасност

лекарствените продукти. Частите на оборудването, които са в контакт с

произвеждания лекарствен продукт не трябва да са реактивоспособни,

десорбиращи или абсорбиращи до такава степен, че да влияят върху качеството

на лекарствения продукт.

3.43. За целите на производството и качествения контрол трябва да са

осигурени везни и измервателно оборудване с подходящ обхват и точност.

3.44. Измерващото, записващото и контролното оборудване трябва да бъдат

калибрирани и контролирани през определен интервал от време чрез подходящи

методи. Резултатите от контролните проверки трябва да се документират.

3.45. Тръбопроводите трябва да бъдат ясно означени за състава на

транспортираните течности, а при необходимост - и за посоката на потока.

3.46. Тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или обработена по друг

начин вода трябва да бъдат почиствани съгласно писмени процедури, в които да

се уточняват допустимите норми за микробиологично натоварване и мерките,

които да се предприемат.

3.47. Повреденото оборудване трябва да бъде изнесено от помещенията за

производство и качествен контрол, ако това е възможно, или да бъде ясно

означено за това.

IV. Документация



Общи положения




4.1. Добре изготвената документация представлява важен елемент от

системата за осигуряване на качеството. Правилно водената документация

предотвратява допускането на грешки при устното общуване и позволява да се

проследи производството на партидите. Спецификациите, производствените

рецепти (или производствените формули), инструкциите, процедурите и

документацията трябва да са в писмена форма и да не съдържат грешки.

Четливостта на документите е от особено значение.

4.2. В спецификациите подробно се посочват изискванията, на които трябва

да отговарят изходните и опаковъчните материали, междинните и крайните

лекарствени продукти. Те служат като основа за оценяване на качеството.

4.3. В производствените рецепти, производствените инструкции и

инструкциите за опаковане се посочват всички използвани изходни и опаковъчни

материали и се определят дейностите по производството и опаковането.

4.4. Процедурите дават указания за извършването на определени дейности

като почистване, смяна на облеклото, контрол на средата, вземане на проби,

изпитване и функциониране на оборудването.

4.5. Документацията дава възможност за проследяване на всяка партида от

даден лекарствен продукт, включително нейното разпространение, и всички

обстоятелства, свързани с качеството на крайния лекарствен продукт.

4.6. Документацията трябва да бъде внимателно изготвяна, преразглеждана

и разпространявана. Тя трябва да е в съответствие с условията на разрешението

за производство и разрешението за употреба.

4.7. Документацията трябва да бъде утвърдена и подписана от съответните

упълномощени лица, при което да се посочи датата.

4.8. Документацията трябва да е с недвусмислено съдържание. Ясно трябва

да бъдат посочени нейното предназначение, съдържание и цел. Документацията

трябва да бъде добре структурирана и да улеснява проверяването на данните.

Копията на документите трябва да са ясни и четливи. При копирането от

оригиналните документи трябва да се вземат мерки за недопускане на технически

грешки.


4.9. Документацията трябва да се преразглежда периодично и да се

поддържа актуализирана. Когато даден документ е актуализиран, трябва да се

вземат мерки за недопускане използването на невалидните му варианти.

4.10. Документацията не трябва да бъде изготвяна на ръка. В случаите, в

които е необходимо да се въведат данни, това трябва да се извършва чрез ясно

и четливо изписване. За целта в документите трябва да е предвидено

необходимото място за въвеждането на информация по този начин. Изписването

трябва да се извършва със средства, които не позволяват по-нататъшно

заличаване на данните.

4.11. Всяка поправка на данните трябва да се придружава от подпис и

дата. Поправката трябва да е нанесена по начин, който позволява

първоначалната информация да бъде прочетена. При необходимост трябва да се

посочва причината за поправката.

4.12. Документацията трябва да бъде водена и приключена по време на

всяка отделна операция, така че всички важни дейности, свързани с

производството на лекарствени продукти, да може да се проследят.

Документацията трябва да се съхранява най-малко една година след изтичане

срока на годност на крайния лекарствен продукт.

4.13. Информацията може да бъде записвана с електронни системи за

обработка на данни, фотографски или други средства. За целта трябва да са

налице подробни процедури за функционирането на системата. Необходимо е

точността на данните да се проверява. Ако документацията се води с помощта на

електронни методи за обработка на информация, въвеждането и промяната на

данни в компютърната система трябва да се извършват само от упълномощено лице

и да бъде предвидено съхранение на променените и заличените данни. Достъпът

до системата трябва да бъде ограничен с пароли или по друг начин. Въвеждането

на важни данни трябва да бъде проверявано независимо. Електронно съхраняваните

данни за партидите трябва да бъдат защитени чрез записване върху магнитен

носител, микрофилм, хартия или по друг подходящ начин. Изключително важно е

данните да са на разположение по време на съхранението им.

Необходими документи

Спецификации

4.14. Трябва да са налице утвърдени и означени с дата спецификации за

изходни и опаковъчни материали и крайни лекарствени продукти. При

необходимост такива трябва да бъдат изготвени и за междинни и насипни

продукти.

Спецификации на изходни и опаковъчни материали

4.15. Спецификациите на изходните, опаковъчните и печатните материали

трябва да съдържат, когато е приложимо:

а) информация за изходните и опаковъчните материали, като:

- наименование и вътрешен код;

- препратка към фармакопейна монография, ако съществува такава;

- одобрени доставчици и при възможност - производител на изходните

суровини и материали;

- образец на печатните материали;

б) указания/инструкции за вземане на проби и изпитване или препратка към

съответните процедури;

в) количествените и качествените показатели с граници за приемане;

г) условия на съхранение и предпазни мерки;

д) максимален срок на съхранение преди повторно изпитване.

Спецификации на междинни и насипни продукти

4.16. Трябва да са налице спецификации на междинните и насипните

продукти, ако те са изходни материали или продукти за съответното

производство или когато получените данни за междинните продукти се използват

за оценка на крайния лекарствен продукт. Спецификациите трябва да бъдат

близки по формат с тези за изходните и опаковъчните материали и крайните

лекарствени продукти.

Спецификации на крайни лекарствени продукти

4.17. Спецификациите на готовите лекарствени продукти трябва да

съдържат:

а) наименование на лекарствения продукт и вътрешен код, когато е

приложимо;

б) състав или препратка към съответния източник;

в) данни за лекарствената форма и опаковката;

г) указания за вземане на проби и изпитване или препратка към

съответните процедури;

д) количествените и качествените показатели с граници за приемане;

е) условия за съхранение и ако е необходимо - специални предпазни мерки;

ж) срок на годност.

Производствени рецепти и производствени инструкции

4.18. За всеки произвеждан лекарствен продукт и партида трябва да са

налице производствена рецепта и производствена инструкция . Често те са

обединени в един документ.

4.19. Производствената рецепта трябва да съдържа:

а) наименование на лекарствения продукт и вътрешен код за препратка към

спецификацията му;

б) данни за лекарствената форма, съдържание на активните вещества в

дозова единица и размер на партидата;

в) списък и количества на използваните изходни и опаковъчни материали

чрез посочване на наименованието и специфичния им код; всички вещества, които

се изчерпват или отстраняват в процеса на производство, трябва да

бъдат посочени;

г) очакван добив на готовия лекарствен продукт с посочени допустими

граници на отклонение и при необходимост - добива на съответните междинни

продукти.

4.20. Производствените инструкции трябва да съдържат:

а) информация за мястото на производство и основното оборудване;

б) методите или препратка към методите, използвани при обслужването на

критичното оборудване (монтиране, почистване, калибриране, стерилизиране);

в) подробни работни инструкции (контрол на изходните и опаковъчните

материали, предварителна обработка, последователност на добавяне на изходните

материали, време за смесване, температура);

г) инструкции за междинен контрол със съответните показатели и допустими

стойности;

д) при необходимост изискванията за съхранение на насипните продукти,

включително контейнерите, етикетирането и ако се налага - специалните условия

на съхранение;

е) специфичните превантивни мерки.

Инструкции за опаковане

4.21. За всеки лекарствен продукт, вид и количество в крайната опаковка

трябва да са налице утвърдени писмени инструкции. Те трябва да съдържат

следното:

а) наименование на лекарствения продукт;

б) информация за лекарствената форма и при необходимост - съдържанието на

активно вещество в дозова единица;

в) количество, изразено като брой, тегло или обем на лекарствения продукт

в крайната опаковка;

г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за стандартна

по големина партида, съдържащ количества и вид на опаковъчните материали,

придружени с вътрешен код или референтен номер към съответната спецификация;

д) където е приложимо, образец или копие на опаковъчните материали, на

които е посочено къде да се постави партидният номер и срокът на годност;

е) специални предохранителни мерки, включващи внимателна проверка на

помещенията и оборудването преди започване на дейностите;

ж) описание на опаковъчния процес, включващо всички спомагателни

дейности и използвано оборудване;

з) информация за междинния контрол с указания за вземане на проби и

данни за допустимите стойности.

Партидна производствена документация

4.22. За всяка произвеждана партида трябва да се води партидна

производствена документация. Тя трябва да бъде разработена въз основа на

съответните раздели на утвърдения технологичен регламент и работни

инструкции. Изготвянето на партидната документация трябва да се извършва по

такъв начин, че да се предотврати допускането на грешки при записването на

данните. В документацията трябва да е посочен номерът на произвежданата

партида.


4.23. Преди започване на производство трябва да са налице протоколи,

удостоверяващи, че оборудването и работните места не са замърсени с предишен

продукт и че машините са почистени и годни за работа. Документацията и

материалите, които не са необходими за извършвания производствен процес

трябва да бъдат отстранени преди неговото започване.

4.24. По време на производството при започване на всяка дейност и

непосредствено след нейното приключване трябва да се изготвя партидна

документация. Документацията трябва да бъде одобрена чрез подписване от

отговорното за съответните дейности лице, да бъде посочена дата и да съдържа

следната информация:

а) наименование на лекарствения продукт;

б) дата и час на започване на производството, на важните междинни етапи,

и на завършване на производството;

в) име на лицето, отговорно за всеки производствен етап;

г) инициали на оператора, работещ по време на отделните производствени

етапи и при необходимост - лицето, проверило всяка от тези дейности;

д) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол, както и

количествата на всички изходни вещества, които са претеглени, и опаковъчни

материали (включително партидния номер и количеството на всеки остатъчен

преработен материал);

е) всяка извършена производствена дейност и основното оборудване, което

е било използвано;

ж) документиране на междинния контрол, инициалите на лицата, които са го

извършили и получените резултати;

з) постигания добив на отделните производствени етапи;

и) описание на възникналите проблеми и писмено одобрение за всяко

отклонение от производствената рецепта или производствената инструкция.


Партидна опаковъчна документация

4.25. За опаковането на всяка партида или подпартида трябва да се води

партидна опаковъчна документация. Партидната документация за дейностите по

опаковането трябва да се изготвя въз основа на изискванията на съответните

инструкции за опаковане. Начинът на попълването й трябва да е така планиран,

че да предотвратява допускането на грешки. В документацията трябва да са

посочени партидният номер и количеството на насипния продукт, подлежащ на

опаковане, както и партидният номер и очакваното количество краен лекарствен

продукт.

4.26. Преди започване на опаковъчните дейности трябва да са налице

протоколи, удостоверяващи, че оборудването и работните места не са замърсени

с предишен продукт и че оборудването е почистено и годно за работа.

4.27. При започването на всяка дейност и непосредствено след нейното

приключване трябва да бъде записвана необходимата информация. Документацията

трябва да се означава за дата на изготвяне, да се одобрява чрез подписване

от лицето, отговорно за дейностите по опаковането, и да съдържа следното:

а) наименование на лекарствения продукт, лекарствената форма, съдържание

на активното вещество в дозова единица и количество в крайната опаковка;

б) дата и час на опаковъчните дейности;

в) име на лицето, отговорно за извършваните опаковъчни дейности;

г) инициали на операторите на отделните опаковъчни етапи;

д) протоколи от контрола за съответствие с инструкциите за опаковане и

резултатите от междинния контрол;

е) информация за извършваните опаковъчни дейности, включително

информация за използваното оборудване и пакетиращи линии;

ж) мостри от използваните печатни опаковъчни материали, включително

образци за кодирането на партидата, срока на годност и допълнително

отпечатване;

з) подробно отразяване на възникналите проблеми и писмено одобрение при

настъпили отклонения от опаковъчните инструкции;

и) посочване на количествата, вътрешния номер и идентифициране на всички

печатни опаковъчни материали, отпуснати, използвани, унищожени или остатъчни

насипни продукти и получен лекарствен продукт.

Процедури и документация

Потвърждение за получаване

4.28. За потвърждение на получаването на всяка доставка от изходни,

опаковъчни и печатни материали трябва да са налице писмени процедури и

документация.

4.29. Документацията за потвърждение на получаването трябва да включва:

а) наименование на материала по документите и опаковките, с които е

доставен;

б) "вътрешно" наименование и/или код на материала (ако е различен от

посочения в точка "а");

в) дата на получаване;

г) име на доставчика и ако е възможно - име на производителя;

д) референтен номер или партида на производителя;

е) общо количество и брой на получените опаковки;

ж) вътрешен партиден номер, определен след доставянето;

з) забележки (състояние на опаковките и др.).

4.30. За вътрешното етикетиране, поставянето под карантина и

съхранението на изходните, опаковъчните и друг вид материали трябва да са

налице писмени процедури.

Вземане на проби

4.31. Трябва да са налице писмени процедури за вземане на проби, в които

да е посочено лицето, упълномощено да взема проби, използваните методи и

оборудване, количествата, които се вземат и предпазните мерки които трябва да

се спазват за предотвратяване замърсяването на изходните и опаковъчните

материали или увреждане на тяхното качество.

Изпитване

4.32. За изпитване на изходните и опаковъчните материали и продуктите на

различните етапи от производството трябва да са налице писмени процедури,

описващи използваните методи и оборудване. Извършените изпитвания трябва да

се документират.

Други


4.33. Трябва да са налице писмени процедури за освобождаване и

отхвърляне на изходни материали, опаковъчни материали, междинни продукти и по

специално за освобождаване за продажба на готови лекарствени продукти от

квалифицираното лице, които да осигуряват изпълнението на задълженията му в

съответствие с изискванията на чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския

парламент и на Съвета.

4.34. За да се улесни евентуалното изтегляне на партиди лекарствени

продукти, трябва да е налице съответната документация за тяхното

разпространение и продажба.

4.35. Трябва да са налице писмени процедури и документация за

предприетите действия и резултати от:

а) валидирането;

б) монтирането на оборудването и калибрирането;

в) поддръжката, почистването и хигиенизирането;

г) обучението, работното облекло, личната хигиена на персонала;

д) мониторинг на производствената среда;

е) борба с вредители;

ж) оплаквания;

з) изтегляне на лекарствени продукти;

и) връщане на лекарствени продукти.

4.36. Трябва да са налице ясни процедури за производство, отнасящи се до

основните въпроси, свързани с производственото и контролното оборудване.

4.37. Трябва да се водят дневници за данните, отчетени от оборудването.

Валидирането, калибрирането, поддръжката, почистването и ремонтните дейности,

включително датата и имената на лицата, извършили тези дейности, трябва да

бъдат отразявани.

4.38. В дневниците в хронологичен ред трябва да се отразява

експлоатацията на оборудване и да се посочват помещенията, в които са

произведени лекарствените продукти.

V. Производство






Общи положения

5.1. При извършването на производствените дейности трябва да се следват

ясно определени процедури. За получаването на лекарствени продукти с

изискваното качество и за спазване на условията в разрешението за

производство и разрешението за употреба производствените дейности трябва да

са в съответствие с основните изисквания за Добра производствена практика.

5.2. Производствените дейности трябва да бъдат провеждани и контролирани

от компетентен персонал.

5.3. Всички дейности с изходните и опаковъчните материали и

лекарствените продукти, като приемане на доставката и поставяне под

карантина, вземане на проби, съхранение, етикетиране, смесване, производство,

опаковане и разпространение, трябва да се извършват в съответствие с писмени

процедури или инструкции и при необходимост да се документират.

5.4. Всички изходни и опаковъчни материали трябва да се подлагат на

входящ контрол за установяване съответствието им със заявените. При

необходимост опаковките трябва да се почистват и да се етикетират с

необходимата информация.

5.5. Опаковки с нарушена цялост, както и всеки друг проблем, който може

да окаже неблагоприятно въздействие върху качеството на изходните и

опаковъчните материали, трябва да бъдат проучени, документирани и докладвани на

отдел "Качествен контрол".

5.6. Изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти

трябва да бъдат физически или административно поставени под карантина,

непосредствено след приемането на доставката или приключване на

производството, до тяхното освобождаване за употреба или разпространение.

5.7. Приетите междинни и насипни продукти трябва да бъдат обработени при

тяхното получаване по същия начин като изходните и опаковъчните материали.

5.8. Всички изходни и опаковъчни материали и готови лекарствени продукти

трябва да се съхраняват при условията, определени от техния производител.

Начинът, по който е организирано съхранението, трябва да позволява разделяне

на отделните партиди.

5.9. Проверката на добива и съгласуването на количествата трябва да се

извършват така, че да не настъпят отклонения извън допустимите стойности.

5.10. Не трябва да се извършват дейности с различни продукти по едно и

също време или последователно в едно и също помещение, освен ако е доказано,

че няма опасност от нежелано смесване или кръстосано замърсяване.

5.11. На всеки етап от производството изходните и опаковъчните материали

и готовите лекарствени продукти трябва да бъдат защитени от микробно или друг

вид замърсяване.

5.12. При работа със сухи изходни материали и продукти трябва да се

предприемат специални мерки за предотвратяване образуването и

разпространението на прах. Спазването на това изискване е особено важно при

работа с високоактивни или сенсибилизиращи изходни материали.

5.13. По време на производството всички изходни и опаковъчни материали,

контейнери за насипен продукт, оборудване и при необходимост - помещения трябва

да бъдат означени за произвеждания лекарствен продукт, съдържание на

активните вещества в дозова единица (ако е необходимо) и партиден номер. При

необходимост трябва да се посочи и извършваният производствен етап.

5.14. Етикетите, поставени на опаковките, оборудването или помещенията

трябва да бъдат ясни, недвусмислени и съгласно утвърдения формат на

дружеството производител. Препоръчва се върху етикетите освен надписите да се

използват цветове, които да указват съответния статут (поставен под

карантина, освободен, отхвърлен, чист и др.).

5.15. За установяване, че тръбопроводите и оборудването за

транспортиране на продуктите от едно помещение в друго са свързани по

правилен начин, трябва да се извършват съответните проверки.

5.16. Не трябва да се допуска отклонение от инструкциите или

процедурите. При настъпване на отклонение то трябва да бъде писмено

съгласувано с отговорното лице, а при необходимост - и с отдел "Качествен

контрол".

5.17. Достъп до производствените помещения трябва да бъде разрешен само

за упълномощен персонал.

5.18. В общия случай производството на нелекарствени продукти не трябва

да се извършва в помещения и с оборудване, предназначени за производство на

лекарствени продукти.

Предотвратяване на кръстосано замърсяване

5.19. Замърсяването на изходните материали или готовите лекарствени

продукти с други изходни материали или лекарствени продукти не трябва да бъде

допускано. Кръстосано замърсяване може да настъпи в резултат на

неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, течности или микроорганизми от

изходни материали или лекарствени продукти по време на производството от

облеклото на персонала и от остатъци по оборудването. Степента на опасност

зависи от вида на замърсителя и от продукта, който се замърсява. Едни от

най-опасните замърсители са силно сенсибилизиращите изходни материали,

биологични препарати, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони,

цитотоксични препарати и други силноактивни изходни материали.

Най-чувствителни към замърсяване са лекарствените продукти за парентерално

приложение, тези, приемани в големи количества или за дълъг период от време.

5.20. Кръстосаното замърсяване трябва да бъде предотвратено чрез

предприемане на следните технически и организационни мерки:

а) производство в отделни помещения (за лекарствени продукти, като

пеницилини, живи ваксини, живи бактериални препарати и някои други биологични

лекарствени продукти) или чрез кампанийно производство (разделено във

времето), последвано от съответното почистване;

б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и съоръжения за обмен на

въздуха;

в) намаляване на риска от замърсяване, породен от рециркулация или

повторно подаване на необработен или недостатъчно обработен въздух;

г) осигуряване на предпазно облекло за работа в помещенията за

производство на лекарствени продукти, за които съществува опасност от

кръстосано замърсяване;

д) използване на процедури за почистване и дезинфекциране с доказана

ефективност, тъй като неефективното почистване на оборудването е често

причина за кръстосано замърсяване;

е) използване на "затворени системи" при производството;

ж) контрол за наличие на остатъци от предишен продукт и използване на

етикети за означаване състоянието на оборудването ("Почистено", "Да се

почисти").

5.21. Мерките за предотвратяване на кръстосано замърсяване и тяхната

ефективност трябва да бъдат проверявани периодично, съгласно утвърдени

процедури.

Валидиране

5.22. Методите за валидиране трябва да допълват прилагането на Добрата

производствена практика и да бъдат извършвани в съответствие с утвърдени

процедури. Резултатите от валидирането трябва да се документират.

5.23. При въвеждането на нова производствена рецепта/формула/състав или

метод за производство трябва да се докаже, че той е подходящ за прилагане в

производството. Необходимо е да се докаже, че прилаганите процеси, при които

се използват определени изходни и опаковъчни материали и оборудване, водят до

получаването на лекарствени продукти с изискваното качество.

5.24. Съществените промени на производствените процеси, както и всяка

промяна на оборудването или използваните изходни и опаковъчни материали,

които могат да повлияят върху качеството на лекарствения продукт и/или

възпроизводимостта на процесите, трябва да бъдат валидирани.

5.25. Процесите и процедурите трябва да бъдат подлагани на периодично

ревалидиране за доказване, че са в състояние да постигнат очакваните

резултати.

Изходни и опаковъчни материали

5.26. Изборът на изходни и опаковъчни материали е важна дейност, с която

трябва да бъдат ангажирани служители, които разполагат с необходимата

информация за доставчиците.

5.27. Изходните и опаковъчните материали трябва да бъдат закупувани само

от одобрени доставчици, посочени в съответните спецификации, а когато е

възможно - и непосредствено от производителя. Препоръчва се утвърдените от

производителя спецификации да бъдат съгласувани с доставчиците. Полезно би

било с производителите и доставчиците да бъдат съгласувани всички особености

на производството и качествения контрол на изходните и опаковъчните

материали.

5.28. За всяка доставка, трябва да се извършва проверка за цялост на

опаковките за съответствие с придружаващите документи и етикети на

доставчика.

5.29. Ако една доставка съдържа различни партиди, всяка от тях трябва

да се разглежда като отделна единица при вземането на проби, изпитването и

освобождаването.

5.30. Изходните и опаковъчните материали в складовете трябва да бъдат

етикетирани по подходящ начин. Етикетите трябва да съдържат най-малко следната

информация:

а) наименование на лекарствения продукт и при необходимост - вътрешен

референтен номер;

б) партиден номер, определен при получаването;

в) при необходимост се посочва статутът (карантина, в процес на

изпитване, освободен, отхвърлен и др.);

г) срок на годност и дата, след която е необходимо повторно изпитване.

5.31. При използване на напълно компютъризирани системи не е необходимо

цялата информация по предходната точка да е посочена в писмен вид на

етикета.

5.32. Трябва да са налице съответните процедури или мерки за

удостоверяване идентичността на съдържанието на всяка опаковка от изходните

материали. Опаковките с насипен продукт, от които са взети проби за анализ,

трябва да бъдат означени.

5.33. За производството на лекарствени продукти трябва да бъдат

използвани само изходни и опаковъчни материали, които са освободени от отдел

"Качествен контрол" и които са в срок на годност.

5.34. Изходните и опаковъчните материали трябва да бъдат отпускани само

от определени лица съгласно писмени процедури, така че да бъдат точно

претеглени и оразмерени и поставени в чисти и правилно етикетирани опаковки.

5.35. Всички отпуснати изходни и опаковъчни материали, както и тяхното

тегло или обем, трябва да бъдат независимо проверени и документирани.

5.36. Отпуснатите за всяка партида изходни и опаковъчни материали трябва

да бъдат ясно етикетирани и съхранявани заедно.





Производствени дейности: междинни и насипни продукти

5.37. Преди започване на всяка производствена дейност трябва да бъдат

предприети необходимите мерки за осигуряване на чиста производствена зона и

за отстраняване на предишни изходни материали и продукти от оборудването. Не

трябва да има документи, които нямат отношение към извършваните дейности.

5.38. Междинните и насипните продукти трябва да се съхраняват при

подходящи условия.

5.39. Критичните процеси трябва да бъдат валидирани.

5.40. Междинният контрол и мониторинг на производствената среда трябва

да се извършват и документират.

5.41. Всяко значително отклонение от очаквания добив трябва да се

документира и проучва.

Опаковъчни материали

5.42. При закупуването, съхранението и контрола на печатни и първични

опаковъчни материали трябва да се прилагат същите критерии като тези за

изходните вещества.

5.43. Специално внимание трябва да се обърне на печатните материали. Те

трябва да се съхраняват при подходящи условия, така че да се предотврати

неразрешен достъп. Етикетите и останалите печатни материали трябва да се

съхраняват и транспортират в отделни затворени контейнери, за да се избегне

смесването им. Опаковъчните материали трябва да се освобождават за влагане в

производството само от упълномощен персонал съгласно утвърдени писмени

процедури.

5.44. Всяка доставка или партида печатни или първични опаковъчни

материали трябва да получават специфичен референтен номер или

идентификационен етикет.

5.45. Опаковъчните и печатните материали, които са с изтекъл срок на

годност или са невалидни, трябва да бъдат унищожени, при което да се състави

протокол.

Дейности по опаковането

5.46. При изготвянето на програмата за дейностите по опаковането трябва

да се обърне специално внимание на мерките за избягване на риска от

кръстосано замърсяване, смесване или замяна. Местата за опаковане на

отделните продукти не трябва да са близо едно до друго освен в случаите, в

които е осигурено физическото им разделяне.

5.47. Преди започване на дейностите по опаковането трябва да се

предприемат мерки за осигуряване на чисти работни места, поточни линии за

опаковане, печатащи машини и друго оборудване и за отстраняването от тях на

предишни продукти, изходни материали и документация, ако те не са необходими

за дейностите, които предстои да бъдат извършвани.

5.48. Наименованието и партидният номер на произвеждания лекарствен

продукт трябва да бъдат посочени във всяко помещение или машина за опаковане.

5.49. Всички продукти и опаковъчни материали, които предстои да бъдат

използвани при производството, трябва да бъдат контролирани за тяхното

количество, идентичност и съответствие с инструкциите за опаковане от отдел

"Качествен контрол" при тяхното доставяне.

5.50. Първичните опаковъчни материали трябва да са чисти преди тяхното

пълнене. Трябва да се предприемат мерки за отстраняване и недопускане

наличието на замърсители като стъклени или метални частици.

5.51. Пълненето и опаковането на лекарствени продукти трябва да бъде

последвано възможно най-бързо от етикетиране. Ако това не е възможно, трябва

да са налице съответните процедури за недопускане на смесване или погрешно

етикетиране.

5.52. Правилното провеждане на всички дейности по кодирането (поставяне

на партиден номер, срок на годност и др.) независимо дали се извършват

отделно или по време на опаковането трябва да се контролира и документира.

Необходимо е да бъде обърнато внимание на кодирането на ръка, което трябва да

се проверява на определени интервали от време.

5.53. Специално внимание трябва да се обърне на работата с етикети и в

случаите, в които се извършва прекодиране. Етикетите под формата на лента са

за предпочитане пред нарязаните етикети, тъй като по този начин се избягва

тяхното смесване.

5.54. За осигуряване правилното функциониране на всички електронни

четящи устройства, броячи на етикети и други уреди трябва да се осъществява

съответният контрол.

5.55. Информацията, отпечатана на опаковъчните материали, трябва да е

ясна и устойчива на избледняване или изтриване.

5.56. Непрекъснатият/текущият контрол по време на производството трябва

да включва най-малко следното:

а) общ вид на опаковките;

б) пълнота на опаковките;

в) използвани ли са необходимите изходни и опаковъчни материали;

г) правилно ли е извършено прекодирането;

д) правилното функциониране на всички контролни уреди.

Проби, взети от опаковъчните линии не трябва да се връщат.

5.57. Продуктите, при производството на които е настъпил инцидент, могат

да бъдат въведени отново в технологичния процес само след извършване на

специална проверка, проучване и писмено разрешение от упълномощения персонал.

За предприетите действия трябва да се подготви подробна документация.

5.58. Всяко съществено несъответствие, установено по време на

съгласуването на количествата на насипния продукт, печатните опаковъчни

материали и броя на произведените опаковки готов лекарствен продукт, трябва

да бъде проучено и убедително обосновано преди освобождаването на партидата.

5.59. След приключване на опаковъчните дейности всички неизползвани

кодирани опаковъчни материали трябва да се унищожат, което да се документира.

За връщане в складовите помещения на некодирани печатни материали трябва да

се изготви писмена процедура.

Готови лекарствени продукти

5.60. Готовите лекарствени продукти трябва да бъдат поставени под

карантина до тяхното освобождаване при условия, определени от производителя.

5.61. Оценяването на готовите лекарствени продукти и документацията,

която е необходима за освобождаването на партидата за продажба, са описани в

раздел VI "Качествен контрол".

5.62. След освобождаване готовите лекарствени продукти трябва да бъдат

съхранявани при условията, определени от техния производител/разрешението

за употреба.

Отхвърлени, изтеглени и върнати изходни и опаковъчни материали

5.63. Отхвърлените изходни и опаковъчни материали и готови лекарствени

продукти трябва да са ясно означени като такива и да се съхраняват отделно в

съответните зони. Те трябва да се върнат на доставчиците им или ако е

допустимо, да бъдат преработени или унищожени. Предприетите действия трябва да

бъдат одобрени и документирани от упълномощен персонал.

5.64. Преработване на отхвърлени лекарствени продукти трябва да се

извършва по изключение. Преработване може да се разреши само ако качеството

на готовия лекарствен продукт не се повлиява, отговаря на спецификациите и

ако е извършено в съответствие с утвърдени процедури, след оценка на риска.

Дейностите по преработване трябва да се документират.

5.65. Оползотворяването на цялата и на част от партидата, която отговаря

на изискванията за качество, чрез включването й в партида от същия продукт на

определен етап от производството трябва да бъде предварително разрешено.

Оползотворяването трябва да се извърши в съответствие с писмена процедура

след оценка на риска, включително възможното влияние върху срока на годност.

Оползотворяването на партидите трябва да се документира.

5.66. Необходимостта от допълнително изпитване на готовите лекарствени

продукти, които са били преработени или оползотворени с други партиди трябва

да бъде преценено от отдел "Качествен контрол".

5.67. Лекарствените продукти, върнатите от пазара, на които е извършен

качествен контрол от производителя, трябва да бъдат унищожени, освен ако ясно

е доказано, че тяхното качество съответства на спецификациите им. Те могат

да бъдат предназначени за повторна продажба, повторно етикетиране или

оползотворяване чрез включване в следваща партида само след като се оценят

внимателно от отдел "Качествен контрол", съгласно писмена процедура.

Особеностите на лекарствения продукт, специфичните условия за съхранение,

които той изисква, неговото състояние и данни за производството му, както и

времето, изминало след неговото освобождаване, трябва да бъдат взети предвид

при оценяване на неговото качество. При съмнение за качеството на даден

лекарствен продукт той не трябва да се използва повторно въпреки

възможностите за оползотворяване на активните му вещества. Предприетите

действия трябва да бъдат документирани по подходящ начин.

VI. Качествен контрол



Общи положения




6.1. Качественият контрол включва както вземането на проби,

разработването на спецификации и извършването на аналитични изпитвания, така и организацията, документацията и процедурите за освобождаване, осигуряващи извършването на необходимите изпитвания и недопускане освобождаването за влагане в производството на изходни и опаковъчни материали, и освобождаването на готовите лекарствени продукти за продажба, преди да е установено, че тяхното качество съответства на изискванията. Освен дейностите по изпитване качественият контрол включва вземането на решения по отношение качеството на лекарствените продукти. Независимостта на качествения контрол от производството е от съществено значение за правилното му провеждане.

6.2. Всеки притежател на разрешение за производство трябва да разполага с отдел "Качествен контрол". Този отдел трябва да е независим от останалите, да е под ръководството на лице с подходяща квалификация и професионален опит

и да разполага с една или няколко контролни лаборатории. Трябва да са налице

необходимите ресурси за осигуряване на условия за ефективно и надеждно

извършване на качествения контрол.

6.3. Основните отговорности на ръководителя на отдел "Качествен контрол"

са посочени в раздел II. Отдел "Качествен контрол" има и други функции, като

изготвяне; валидиране и прилагане на всички процедури за качествен контрол;

съхраняване на музейни мостри от изходните и опаковъчните материали и

готовите лекарствени продукти; осигуряване на условия за правилно етикетиране

на опаковките на изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени

продукти; осигуряване на условия за контрол на стабилността на лекарствените

продукти; участие при разглеждането на сигнали, свързани с качеството на

лекарствените продукти, и др. Всички тези дейности трябва да бъдат извършвани

в съответствие с писмени процедури и при необходимост да бъдат документирани.

6.4. При оценката на готовите лекарствени продукти трябва да се вземат

предвид всички фактори, имащи отношение към тях тяхното качество, включително

и условията на производство, резултатите от междинния контрол, прегледа на

производствената документация (включително и опаковането), съответствието на

готовите лекарствени продукти с техните спецификации и преглед на

транспортната опаковка.

6.5. Персоналът на отдел "Качествен контрол" трябва да има достъп до

производствените помещения с цел вземане на проби и извършване на проверки.

Добра лабораторна практика

6.6. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории трябва да

отговарят на основните и специфичните изисквания на качествения контрол,

посочени в раздел III.

6.7. Персоналът, помещенията и оборудването на лабораториите трябва да

са подходящи за извършваните дейности в зависимост от особеностите и мащабите

на производството. Възлагането на анализи на външни лаборатории съгласно

основните изисквания, посочени в раздел VII, е допустимо и трябва да бъде

отразено в документацията от качествения контрол.

Документация

6.8. При изготвянето на лабораторната/аналитичната документация трябва

да се спазват основните изисквания, посочени в раздел IV. Голяма част от тази

документация е свързана с качествения контрол и следната информация трябва е

на разположение на отдел "Качествен контрол":

а) спецификации;

б) процедури за вземане на проби;

в) процедури за извършване на изпитвания и документиране на резултатите

от тях (включително лабораторни дневници);

г) аналитични протоколи и/или сертификати;

д) данни от мониторинга, когато това се изисква;

е) документирана информация за валидиране на методите за изпитване,

когато това е необходимо;

ж) процедури и документирана информация за калибриране на измервателните

уреди и поддръжка на оборудването.

6.9. Документацията за качествен контрол, свързана с партидното досие,

трябва да бъде съхранявана най-малко една година след изтичане срока на

годност на партидата и най-малко 5 години след сертифицирането, посочено в

чл. 51, ал. 3 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета.

6.10. Препоръчително е някои данни (като резултатите от аналитичните

изпитвания, постигнатия добив, контрола на работната среда) да се съхраняват

по такъв начин, че да е възможно оценяване на тенденциите.

6.11. Освен информацията, съдържаща се в партидната документация, трябва

да се съхраняват първоначалните данни от изпитванията под формата на

лабораторни дневници и/или други документи, които да са на разположение.

Вземане на проби

6.12. Вземането на проби трябва да се извършва в съответствие с

утвърдени писмени процедури, които описват:

а) методите за вземане на проби;

б) използваното оборудване;

в) количеството на взетите проби;

г) инструкциите за разделяне на пробите, ако това е необходимо;

д) вида на контейнерите за вземане на проби;

е) означаването на опаковките, от които е взета проба;

ж) специфичните мерки, които се спазват във връзка с вземането на проби

от стерилни и опасни за здравето изходни материали;

з) условията на съхранение;

и) инструкциите за почистване и съхранение на инвентара за вземане на

проби.


6.13. Музейните мостри трябва да бъдат представителни за партидите от

изходните и опаковъчните материали или готовите лекарствени продукти, от

който са взети. За контрол на най-важните етапи на производствения процес

могат да се вземат и друг вид проби (например в началото и в края на

процеса).

6.14. Контейнерите за вземане на проби трябва да са означени с етикет,

на който са посочени съдържанието, партидният номер, датата на вземане на

пробата и опаковките, от които е взета.

Изпитвания

6.15. Аналитичните методики трябва да са валидирани. Всички дейности по

изпитването, посочени в разрешението за употреба, трябва да са извършени в

съответствие с утвърдени методики.

6.16. Получените резултати трябва да се документират и проверяват, за да

се удостовери, че те не са в противоречие помежду си. Всички изчисления

трябва да се проверяват внимателно.

6.17. Извършените изпитвания трябва да се документират, при което да се

посочва най-малко следната информация:

а) наименование на изходните и опаковъчните материали и готовите

лекарствени продукти, а при необходимост - и лекарствената форма;

б) партиден номер, а при необходимост - производителят и доставчикът;

в) препратка към съответните спецификации или процедури за изпитване;

г) резултатите от изпитванията, включително забележките, изчисленията, и

препратка към протоколите за изпитване;

д) дати на изпитване;

е) имена на лицата, извършили изпитванията;

ж) имена на лицата, проверили изпитванията и изчисленията, когато това е

необходимо;

з) становище за освобождаване или отхвърляне (или друго решение), което

да бъде подписано от отговорното лице с посочена дата.

6.18. Междинният контрол, както и контролът, осъществяван в зоната за

производство от работещия персонал, трябва да бъдат провеждани съгласно

методиките, утвърдени от отдел "Качествен контрол", и да бъдат документирани.

6.19. Специално внимание трябва да се обърне на качеството на

лабораторните реактиви, мерителните съдове, разтворите, стандартните вещества

и хранителните среди. Те трябва да бъдат изготвени в съответствие с писмени

процедури.

6.20. Лабораторните реактиви, предназначени за продължителна употреба,

трябва да бъдат означени за дата на приготвяне и подпис на лицето, което ги е

изготвило. Срокът на годност на нестабилните реактиви и хранителни среди

трябва да бъде означен на етикета заедно със специфичните условия за

съхранение. Разтворите, предназначени за титруване, трябва да бъдат означени

за дата на стандартизиране и действителния им фактор.

6.21. При необходимост датата на получаване на веществата, използвани при

изпитванията (например реактиви и стандартни вещества), трябва да бъде

посочена. Инструкциите за работа и съхранение трябва да бъдат спазвани. В

някои случаи може да се наложи извършването на изпитване за идентичност и/или

други изпитвания на реактивите при тяхното получаване или преди употреба.

6.22. Опитните животни, използвани за изпитване на изходни материали или

готови лекарствени продукти, трябва при необходимост да бъдат поставени под

карантина преди тяхното използване. Те трябва да бъдат третирани и

контролирани по такъв начин, че да са подходящи за целите, за които са

предназначени. Всяко животно трябва да се идентифицира, при което да се води

документация, проследяваща неговото използване.

Програма за проследяване на стабилността

6.23. След пускане на пазара стабилността на лекарствените продукти

трябва да бъде проследявана в съответствие с текуща програма, която да

позволява отчитането на показателите на стабилността (например промени в

съдържанието на онечистванията или разтворимостта), в зависимост от

лекарствената форма в крайната опаковка.

6.24. Целта на програмата за проследяване на стабилността е да се

контролира качеството на лекарствения продукт по време на срока му на годност

и за установяване, че лекарственият продукт запазва и може да се очаква да

запази качеството си в съответствие със спецификацията при посочените условия

на съхранение.

6.25. Обикновено проследяването на стабилността се прилага за

лекарствени продукти в крайна опаковка, в която се предлагат на пазара, но

трябва да се разгледа и възможността в програмата да бъдат включени и насипни

продукти. Например в случаите, в които насипният продукт се съхранява за дълъг

период от време преди да бъде опакован и/или изпратен от зоната за

производство до зоната за опаковане, влиянието върху стабилността на

опакования продукт трябва да бъде оценено при съществуващите условия. Освен

това трябва да се обърне внимание на междинните продукти, които се съхраняват

или използват за продължителен период от време. Изследванията за стабилност

на "reconstituted" лекарствени продукти трябва да се извършват в процеса на

тяхното разработване, при което не е необходимо да бъдат контролирани чрез

проследяване. Въпреки това, когато е необходимо, стабилността на

"reconstituted" лекарствени продукти също трябва да бъде проследявана.

6.26. Програмата за проследяване на стабилността трябва да бъде изложена

в писмен вид, следвайки основните изисквания на раздел IV, и установените

резултати да бъдат оформени като доклад. Оборудването, използвано при

изпълнението на програмата за проследяване на стабилността (камери за

определяне на стабилност), трябва да бъде квалифицирано и поддържано съгласно

основните изисквания на раздел III и раздел ХХII.

6.27. Протоколът от програмата за проследяване на стабилността трябва да

обхваща целия срок на годност на лекарствения продукт и трябва да включва

най-малко следните показатели:

а) брой на партидите от всеки лекарствен продукт в зависимост от

съдържанието на активните вещества за дозова единица и големината на

партидата;

б) съответните физични, химични, микробиологични и биологични методи за

изпитване;

в) установени критерии за приемане;

г) препратка към методиките за изпитване;

д) описание на начина на затваряне на първичните опаковки;

е) период на изпитване (по дати);

ж) информация за условията на съхранение (трябва да бъдат осигурени

стандартизирани условия /ICH/ за дългосрочно изпитване, съответстващи на

информацията, посочена на етикета на лекарствения продукт);

з) други параметри, специфични за лекарствения продукт.

6.28. Протоколът от програмата за проследяване на стабилността може да

бъде различен от протокола за първоначалното дългосрочно изпитване съгласно

разрешението за употреба на лекарствения продукт, при условие че това е

обосновано и документирано в протокола (например периодичност на изпитване

или актуализиране с препоръките на ICH).

6.29. Броят на партидите и периодичността на изпитванията трябва да

осигурят достатъчно данни за извършване анализ на тенденциите. В програмата

за проследяване на стабилността трябва да бъдат включени най-малко по една

партида от всеки от произвежданите лекарствени продукти със съответното

съдържание на активни вещества в дозова единица и количество в първичната

опаковка. Изключения се правят в случаите, в които е взето друго обосновано

решение (или лекарственият продукт не е произведен през същата

година). Лекарствените продукти, за които проследяването на стабилността

изисква използването на опитни животни и за които не са на разположение

подходящи алтернативни и валидирани методики, периодичността на изпитванията

трябва да се съобрази с полза/риск метода. Принципите на "bracketing" и

"matrixing designs" могат да бъдат приложени, ако това е обосновано с научни

данни в протокола.

6.30. В някои случаи е необходимо в програмата за проследяване на

стабилността да бъдат включени допълнителни партиди от лекарствените

продукти. Например при съществена промяна, значително отклонение от

технологичния процес или опаковката трябва да бъде проведено проследяване на

стабилността. Необходимо е да бъде разгледано включването в програмата на

всякакъв вид дейности, свързани с преработването и оползотворяването на

партиди.


6.31. Резултатите от проследяването на стабилността трябва да са на

разположение на ръководния персонал и по-специално на квалифицираното лице. В

случаите, в които проследяването на стабилността се извършва на място,

различно от това, на което се произвеждат насипните и готовите лекарствени

продукти, трябва да бъде сключено съответното споразумение между

заинтересованите страни. Резултатите от проследяването на стабилността трябва

да бъдат на разположение в производствения обект при проверка от

компетентните органи.

6.32. Тенденциите, свързани с отклонения от спецификациите или други

нежелани резултати трябва да бъдат проучвани. Всеки резултат за отклонение от

спецификацията или значителна нежелана тенденция, трябва да бъде докладван

на съответните компетентни органи. Влиянието върху партидите, пуснати на

пазара, трябва да бъде проследено в съответствие с раздел VIII и чрез

консултиране със съответните компетентни органи.

6.33. Обобщаването на събраните данни и междинните резултати от

програмата за проследяване на стабилността трябва да е в писмена форма и да

се поддържа по подходящ начин. Обобщаването трябва периодично да се подлага

на преразглеждане.

VII. Възлагане на производство и качествен контрол


Общи положения




7.1. Този раздел урежда отговорностите на производителите към

компетентните органи на страните членки във връзка с издаването на разрешение

за употреба и разрешение за производство. Изложеното в този раздел по никакъв

начин не засяга задълженията на изпълнителите и възложителите по договора към

потребителите, които са регламентирани със съответните разпоредби на

законодателството на Общността и националните законодателства.

7.2. Дейностите, свързани с възлагане на производство и качествен

контрол, трябва да бъдат точно определени, договорени и контролирани, за да

се избегнат всякакви недоразумения, които могат да доведат до получаване на

лекарствени продукти с незадоволително качество. Трябва да е налице писмен

договор между възложителя и изпълнителя, с който ясно се определят

задълженията на всяка от страните. В договора трябва ясно да е посочен

начинът, по който квалифицираното лице, освобождаващо за продажба всяка

партида от лекарствения продукт, ще изпълнява своите отговорности.

7.3. Трябва да е налице писмен договор за производство и/или качествен

контрол и техническите споразумения във връзка с него.

7.4. Всички споразумения, предмет на възлагателния договор за

производство и качествен контрол, включително всички предложени промени в

техническите или другите споразумения, трябва да бъдат в съответствие с

разрешението за употреба на съответния лекарствен продукт.

Възложител

7.5. Възложителят е отговорен за оценяване възможностите на изпълнителя

да извърши успешно необходимите дейности и чрез възлагателния договор да

осигури спазването на принципите на Добрата производствена практика, изложени

в това ръководство.

7.6. Възложителят трябва да предостави на изпълнителя цялата информация,

необходима за правилното извършване на договорените дейности в съответствие с

разрешението за употреба и останалите законови изисквания. Възложителят

трябва да запознае изпълнителя с проблемите, свързани с лекарствения продукт

или дейностите, които могат да изложат на риск производствените помещения,

оборудването, персонала или други изходни материали или лекарствени продукти.

7.7. Възложителят трябва да гарантира, че всички продукти и материали,

които получава от изпълнителя, съответстват на утвърдените спецификации и са

освободени от квалифицирано лице.

Изпълнител

7.8. Изпълнителят трябва да разполага с подходящи помещения, оборудване,

познания, професионален опит и квалифициран персонал за извършване на

дейностите, възложени с договора. Възлагателно производство може да бъде

извършвано само от производител, притежаващ разрешение за производство.

7.9. Изпълнителят трябва да удостовери, че всички продукти или

материали, които са му доставени, са подходящи за тяхното предназначение.

7.10. Изпълнителят не може да възлага на трето лице дейности, които са

му възложени с договора, преди да е получил съгласието на възложителя.

Споразуменията между изпълнителя и трето лице трябва да гарантират, че

информацията за производството и качествения контрол е на разположение по

същия начин както между първоначалния възложител и изпълнител.

7.11. Изпълнителят не може да извършва дейности, които могат да повлияят

отрицателно върху качеството на произвеждания и/или окачествяван лекарствен

продукт.

Договор


7.12. Между възложителя и изпълнителя трябва да бъде сключен договор,

който да определя съответните отговорности, свързани с производството и

качествения контрол на лекарствения продукт. Техническите аспекти на договора

трябва да бъдат определени от компетентни лица с необходимите познания за

технологията на фармацевтичното производство, извършването на качествен

контрол и изискванията за Добра производствена практика. Всички споразумения

за производство и качествен контрол трябва да са в съответствие с

разрешението за употреба и да са одобрени от двете страни.

7.13. В договора трябва да се уточни начинът, по който квалифицираното

лице, освобождаващо партидата за продажба, удостоверява, че всяка партида е

произведена и окачествена в съответствие с изискванията на разрешението за

употреба.

7.14. В договора трябва да се посочи кой е отговорен за закупуването на

изходните и опаковъчните материали, извършването на изпитванията,

освобождаването им, производството, междинния контрол и чие задължение е

вземането на проби и извършването на качествен контрол. При възлагане на

качествен контрол, в договора трябва да се посочи дали изпълнителят е

отговорен за вземане на проби в производствените помещения на производителя.

7.15. Документацията от производството, качествения контрол и

разпространението на лекарствени продукти, както и музейните проби трябва да

се съхраняват от възложителя или да бъдат на негово разположение.

Документацията, свързана с оценка на качеството на лекарствени продукти, за

които е получен сигнал или съществува съмнение за тяхното качество, трябва да

е на разположение на възложителя и да е предвидена в процедурите му за

приемане на сигнали и изтегляне на лекарствени продукти.

7.16. Договорът трябва да позволява достъп на възложителя до

производствените помещения на изпълнителя.

7.17. При извършването на качествен контрол по възлагателен договор

изпълнителят трябва да е запознат, че подлежи на проверки от компетентните

органи.


VIII. Оплаквания и изтегляне на лекарствени продукти

Общи положения




8.1. Всички оплаквания и информация за съмнения в качеството на

лекарствени продукти трябва да бъдат внимателно разглеждани в съответствие с

писмени процедури. За да се предприемат мерки при всички извънредни

обстоятелства, трябва да бъде разработена система за бързо и ефективно

изтегляне от пазара на лекарствени продукти, за които е известно или за които

има за съмнения за отклонения в качеството.

Оплаквания/Сигнали

8.2. За разглеждане на постъпилите сигнали и за предприемане на

необходимите мерки трябва да бъде назначен служител, който да е отговорен за

тази дейност и който да бъде подпомаган в своята работа от необходимия за

целта персонал. Ако този служител не изпълнява функциите на квалифицирано

лице, квалифицираното лице трябва да бъде запознато със сигналите,

проучванията във връзка с тях и изтеглянето на лекарствени продукти.

8.3. Трябва да са налице писмени процедури за действията, които се

предприемат, при получен сигнал за лекарствен продукт с отклонение в

качеството. В процедурите трябва да е предвидено разглеждане на

необходимостта от изтегляне.

8.4. Всеки сигнал за лекарствен продукт с отклонения в качеството трябва

да бъде цялостно проучен и документиран с всички първоначални данни.

Ръководителят на отдел "Качествения контрол" трябва да вземе участие при

разглеждането на тези въпроси.

8.5. Ако в дадена партида е открит лекарствен продукт с отклонения в

качеството или има съмнения за наличие на такъв, трябва да бъдат проверени и

останалите партиди. Партиди, които съдържат преработени лекарствени продукти

от партида с отклонения в качеството, също трябва да бъдат проверени.

8.6. Всички решения и предприети мерки в резултат на сигнали трябва да

бъдат документирани, при което да се направи препратка към съответната

партидна документация.

8.7. Документацията за сигналите трябва да се преразглежда периодично за

наличие на специфични или повтарящи се проблеми, изискващи специално внимание

и възможно изтегляне на лекарствени продукти, пуснати на пазара.

8.8. Специално внимание трябва да бъде отделено за изясняване дали

оплакванията се дължат на фалшифициран лекарствен продукт.

8.9. Регулаторните органи трябва да бъдат уведомени в случаите, в които

производителят възнамерява да предприеме действия в резултат на некачествено

производство, отклонения в качеството, установяване на фалшифициране или друг

сериозен проблем, свързан с качеството на лекарствените продукти.

Изтегляне

8.10. Необходимо е да бъде назначен служител, отговорен за изпълнението

и съгласуването на изтеглянето на лекарствени продукти, който да бъде

подпомаган в своята работа от достатъчен на брой персонал, за извършване на

своевременно изтегляне. Този служител трябва да бъде независим от отделите за

продажба и пускане на пазара/маркетинг. Ако този служител не изпълнява

функциите на квалифицирано лице, квалифицираното лице трябва да бъде

уведомявано за дейностите по изтеглянето.

8.11. Трябва да са налице утвърдени писмени процедури за изтегляне,

които да се проверяват и актуализират при необходимост.

8.12. Дейностите по изтеглянето трябва да се предприемат незабавно и по

всяко време.

8.13. Компетентните органи на всички страни, в които са разпространени

лекарствени продукти, подлежащи на изтегляне поради съмнения за отклонения в

качеството, трябва да бъдат незабавно уведомени.

8.14. Документацията за разпространението на партиди от лекарствени

продукти трябва да бъде на разположение на лицата, отговорни за изтеглянето

им и да съдържа достатъчно информация за търговеца на едро и преките му

клиенти (включително адрес, телефон и факс през работно и извънработно време,

номер на партидите и количества). Документацията за изнесените лекарствени

продукти и медицинските проби трябва да е също на разположение.

8.15. Изтеглените лекарствени продукти трябва да бъдат идентифицирани и

съхранявани отделно в зона с ограничен достъп, докато се вземе решение за

тяхното направление.

8.16. Предприетите действия за изтегляне на лекарствени продукти трябва

да се документират и да се изготви окончателен доклад, който да съдържа

информация за доставените и изтеглените количества.

8.17. Ефективността на действията по изтеглянето трябва да се оценява

периодично.

IХ. Самоинспекции


Общи положения




9.1. За контрол на изпълнението и съответствието с принципите за Добра

производствена практика, както и за предприемане на необходимите мерки за

отстраняване на установените несъответствия, производителят на лекарствени

продукти трябва да провежда самоинспекции.

9.2. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, оборудването,

документацията, производството, качествения контрол, разпространението на

лекарствени продукти, обработването на сигнали, изтеглянето и самоинспекциите

трябва да се преразглеждат на определени интервали от време съгласно програма

за установяване съответствието с принципите за осигуряване на качеството.

9.3. Самоинспекциите трябва да се провеждат от упълномощено от

дружеството лице. Могат да се провеждат и независими проверки от външни

експерти.

9.4. Всички самоинспекции трябва да се документират. Докладите трябва да

съдържат констатациите, направени по време на проверката, и където е

необходимо, препоръки за предприемане на мерки за отстраняване на

несъответствията.

Х. Допълнителни изисквания при производство на стерилни лекарствени

продукти


Общи положения

10.1. Към производството на стерилни лекарствени продукти се поставят


специални изисквания, за да се сведе до минимум опасността от замърсяване с
механични частици, пирогенни вещества и микроорганизми. Производството на
стерилни лекарствени продукти зависи до голяма степен от уменията,
квалификацията и съзнанието на персонала. Осигуряването на качеството е от
решаващо значение, затова при този вид производство трябва стриктно да се
следват добре разработени и валидирани методики и процедури, които обхващат
всички етапи на производствения процес.
10.2. В този раздел не се посочват методи за определяне качеството на
въздуха, повърхностите и др., по отношение на микробиологично замърсяване и
съдържание на механични частици. За целта трябва да се направи справка в
други документи като стандартите EN/ISO.
Основни изисквания
10.3. Производството на стерилни лекарствени продукти трябва да се
провежда в чисти помещения, достъпът до които се осъществява през отделни
въздушни шлюзове за персонала и оборудването и материалите. Чистите помещения
трябва да се поддържат в съответствие с необходимите стандарти и да бъдат
снабдени с въздух, преминал през филтри със съответната ефективност.
10.4. Дейностите по подготовка на изходните материали, производството на
продукта и пълненето трябва да бъдат извършвани в отделни помещения в рамките
на чистата зона.
10.5. Производствените дейности се разделят на две категории. Такива,
при които лекарственият продукт се стерилизира в крайната си опаковка, и
такива, при които лекарственият продукт се изготвя при асептични условия по
време на цялото производство или някои от етапите.
10.6. Чистите помещения за производство на стерилни лекарствени продукти
се класифицират съгласно необходимите характеристики на околната среда. За
минимизиране на риска от замърсяване на лекарствения продукт или използваните
материали с микроорганизми или механични частици за всяка производствена
дейност се изисква съответната степен на чистота в режим на работа.
10.7. За да се осигурят условия "по време на работа", тези зони трябва
да бъдат така проектирани, че да се постигне определена степен на чистота на
въздуха в режим "по време на почивка". Режим "по време на почивка" е налице,
когато инсталациите са изградени, цялото производствено оборудване е
монтирано и функционира, но персоналът е извън помещенията. Режим "по време
на работа" е налице, когато инсталациите функционират в определения
технологичен режим с необходимия брой персонал.
10.8. Режимите "по време на работа" и "по време на почивка" трябва да
бъдат определени за всяко чисто помещение.
10.9. При производството на стерилни лекарствени продукти в зависимост
от производствените операции се определят четири категории:
10.9.1. Категория "А": Локална зона, предназначена за операции, при
които е налице висок риск за качеството на продукта, например зона за пълнене
в първична опаковка, затваряне на флакони, операции с отворени ампули и
флакони, монтиране на асептични връзки. Обикновено такива условия се
осигуряват чрез оборудване, снабдено с ламинарен поток въздух. Системите за
ламинарен поток трябва да осигуряват въздух с еднаква скорост в границите
0,36 - 0,54 m/sec на мястото на работа в случаите, когато ламинарният бокс е
отворена система. Поддържането на ламинарния поток трябва да бъде доказано и
валидирано. При затворени системи (изолатори и боксове, снабдени с монтирани
работни ръкавици) може да бъде използван ламинарен въздушен поток с по-ниска
скорост.
10.9.2. Категория "В": Асептични операции и пълнене на стерилни продукти
се извършват в атмосферна среда от категория "А".
10.9.3. Категории "С" и "D": Чиста зона за провеждане на технологичните
етапи, свързани с по-малък риск за качеството при производството на стерилни
лекарствени продукти.

Каталог: naredbi
naredbi -> Правила за реда за ползване, стопаниване и управление на стадион "христо ботев" благоевград глава първа общи положения
naredbi -> Решение на Общинския съвет
naredbi -> Наредба №4 от 11 март 2011 Г. За реда и условията за провеждане на конкурси за полски инспектори
naredbi -> Информация предоставена от българските спортни федерации
naredbi -> Първа общи положения ч
naredbi -> Наредба №31 от 11 септември 2008 Г. За сертифициране на хмел и продукти от хмел и за регистриране на договорите за доставка на хмел
naredbi -> Наредба №3 от 1 август 2008 Г. За нормите за допустимо съдържание на вредни вещества в почвите
naredbi -> Наредба за изискванията за качеството на течните горива, условията, реда и начина за техния контрол


Сподели с приятели:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   24




©obuch.info 2024
отнасят до администрацията

    Начална страница