Наредба №27 от 15 юни 2007 г за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Чл. 1. (1) С тази наредба се определят изискванията към данните и документацията, които се представят за разрешаване за употреба или регистрация, за разширяване на обхвата, промяна и подновяване на разрешението за употреба или регистрация по национална процедура, по процедура по взаимно признаване и по децентрализирана процедура за всички видове лекарствени продукти.

(2) Не са обект на тази наредба лекарствени продукти, които влизат в обхвата на Регламент (ЕО) № 726/2004 на европейския парламент и на съвета от 31 март 2004 г., утвърждаващ процедури на Общността за разрешаване на и контрол върху лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и постановяващ създаването на Европейска агенция по лекарствата.

Чл. 2. (1) Досието за разрешаване за употреба или регистрация на лекарствени продукти, разширяване на обхвата, промяна и подновяване на разрешението за употреба се представя на български или английски език във формат "Общ технически документ". Заявлението се попълва на български език.

(2) Досието се представя в пет модула съгласно чл. 7, ал. 1, т. 1.

(3) Информацията, която се съдържа в досието, трябва да съответства на указанията за формата, съдържанието и системата за номериране, посочени в "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В, както и на научните ръководства за качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти за хуманната медицина, включени в том 2С, 3, 4, 9А и 10 на "Правила на Европейския съюз за лекарствени продукти" (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union), публикувани на страницата в Интернет на Европейската комисия.

(4) Частта на досието, свързана с качеството (химико-фармацевтична и биологична), трябва да съответства и на монографиите и на общите глави на Европейската фармакопея.

(5) Информацията по чл. 27, ал. 1, т. 18, 19, 20, 21 и 22 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) редовно се актуализира от заявителя до завършване на процедурата по подаденото заявление.

(6) С цел мониторинг на оценката полза/риск всяка нова информация, невключена в първоначалното заявление за разрешаване за употреба или регистрация, както и цялата информация по отношение на лекарствената безопасност се представят в Изпълнителната агенция по лекарствата.

(7) След получаване на разрешение за употреба/удостоверение за регистрация за всяка промяна в данните в досието трябва да се подава заявление за промяна в съответствие с изискванията на Регламент (ЕО) № 1084/2003 на Комисията относно проучване на измененията в условията на разрешенията за търговия с лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти, предоставяни от компетентен орган на държава членка, и на том 9А на "Правила на Европейския съюз за лекарствени продукти" (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union) и тази наредба.

Чл. 3. Данните в досието относно производството на лекарствения продукт, подаден за разрешаване за употреба или регистрация, трябва да доказват съответствието на условията на производство с изискванията на добрата производствена практика на Европейския съюз, ЗЛПХМ и нормативните актове по прилагането му.

Чл. 4. В досието на лекарствения продукт се представя цялата информация за оценката на лекарствения продукт, независимо дали е благоприятна или неблагоприятна, включително данни за всички незавършени или прекратени фармако-токсикологични или клинични изпитвания с продукта и/или завършени изпитвания, свързани с незаявени терапевтични показания.

Чл. 5. Представените в досието на лекарствения продукт неклинични (фармакологично-токсикологични) изпитвания трябва да са проведени съгласно изискванията на наредбата по чл. 5, ал. 6 от Закона за защита от вредното въздействие на химичните вещества и препарати или съгласно изискванията на националното законодателство на другите държави членки, въвеждащо разпоредбите на Директива 2004/10/ЕС за принципите на добрата лабораторна практика и тяхното прилагане при изпитването на химични вещества.

Чл. 6. Представените в досието на лекарствения продукт клинични изпитвания трябва да са проведени съгласно изискванията на добрата клинична практика, ЗЛПХМ и нормативните актове по прилагането му.

Раздел II Изисквания към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Чл. 7. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 27 ЗЛПХМ заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата следната документация:

1. досие на хартиен и на електронен носител, което съдържа:

а) модул 1: административна информация съгласно приложение № 1, съответно приложение № 1.1 за хомеопатични лекарствени продукти по чл. 36, ал. 1 или по чл. 35, ал. 1 ЗЛПХМ, както и съгласно приложение № 2 и приложение № 2.1, а когато е необходимо - и съгласно приложение № 2.2 и приложение 2.3;

б) модул 2: резюмета на данните в модули 3, 4 и 5 съгласно приложение № 3;

в) модул 3: химико-фармацевтична и биологична документация съгласно приложение № 4 и съответно: съгласно приложение № 4.1 за лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма; съгласно приложение № 4.2 за ваксини; съгласно приложение № 4.3 за хомеопатични лекарствени продукти по чл. 36, ал. 1 или по чл. 35, ал. 3 ЗЛПХМ и съгласно приложение № 4.4 за растителни лекарствени продукти;

г) модул 4: доклади от неклинични изпитвания съгласно приложение № 5;

д) модул 5: доклади от клинични изпитвания съгласно приложение № 6;

2. проби от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати.

(2) При необходимост Изпълнителната агенция по лекарствата може да изиска и проби от междинни продукти или изходни вещества.

(3) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 56, ал. 1 ЗЛПХМ, когато заявителят не може да представи изчерпателни неклинични и клинични данни в модули 4 и 5, се представя обосновка съгласно приложение № 6.1.

(4) За разрешаване за употреба на радиофармацевтици и прекурсори заявителят представя досие по ал. 1, т. 1, като модули 3, 4 и 5 са съобразени със специфичните особености, посочени в приложение № 7.

(5) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти за генна терапия (с използване на човешка автоложна или алогенна система или на ксеногенна система), клетъчни лекарствени продукти от човешки и животински произход и лекарствени продукти за ксеногенна трансплантация заявителят представя досие по ал. 1, т. 1, като модули 1, 3, 4 и 5 са съобразени със специфичните особености, посочени в приложение № 8.

(6) В случаите по ал. 4 и 5 при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата заявителят представя и пробите и документите по ал. 1, т. 2 и по ал. 2.

(7) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 67, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ модул 3 на досието не се представя.

(8) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 67, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛПХМ в модули 3, 4 и 5 на досието заявителят представя данни, отнасящи се до съответната промяна.

(9) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по процедура по взаимно признаване към досието заявителят представя декларация, че то е идентично (към датата на подаване на заявлението) на наличното в референтната държава членка, и копие от разрешението за употреба, издадено от референтната държава членка.

Чл. 8. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти - алергени, заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата документацията по чл. 7, съобразена със специфичните особености на лекарствения продукт, изходните материали и вида на алергените.

(2) за група лекарствени продукти - алергени, при едновременно представяне на пълната документация за разрешаване за употреба на всички продукти в групата заявителят подава едно заявление съгласно приложение № 1. заедно със заявлението се представя и списък с точно описание на включените в групата лекарствени продукти.

(3) Групирането на лекарствените продукти - алергени, по заявления се извършва според изходните алергенни материали съгласно Анатомо-терапевтично-химичната класификация (ATC код) на Световната здравна организация, лекарствената форма, качествения състав и предназначението (за диагностика или лечение). В една група могат да бъдат включени само лекарствени продукти, принадлежащи към един ATC код според активното вещество (пето ниво на кода), и при условие, че не се различават по лекарствена форма, качествен състав (с изключение на активните вещества) и предназначение (за лечение или за диагностика).

(4) Когато лекарственият продукт не може да бъде класифициран по конкретен ATC код според активното вещество, освен кода "Разни", или лекарственият продукт съдържа комбинация от активни вещества, той не може да бъде включен в група и за всеки такъв продукт се подава отделно заявление, с изключение на случаите по ал. 5 и 6.

(5) Лекарствените продукти по ал. 4, съдържащи само едно активно вещество и имащи еднакъв качествен състав (включващ и активното вещество), могат да бъдат включени като група в едно заявление, ако отговарят на другите изисквания за включване в група по ал. 3.

(6) Лекарствените продукти по ал. 4, съдържащи комбинация от активни вещества и имащи еднакъв качествен състав (включващ и активните вещества), могат да бъдат включени като група в едно заявление, ако отговарят на другите изисквания за включване в група по ал. 3 и количественото съотношение между активните вещества в комбинацията е еднакво във всеки от продуктите в групата.

(7) Групиране не се извършва за лекарствени продукти - алергени, представляващи химикали, които са предназначени само за диагностика на контактен дерматит, или химически синтезирани продукти.

Чл. 9. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по чл. 28, чл. 29, ал. 1 или чл. 32 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение № 9.

Чл. 10. За разрешаване за употреба на подобен биологичен лекарствен продукт по чл. 29, ал. 2 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение № 10.

Чл. 11. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт с влизащо в състава активно вещество с добре установена употреба по чл. 30, ал. 1 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение № 11.

Чл. 12. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти със смесено досие заявителят представя документацията по чл. 7, като модул 4 и/или модул 5 са комбинация от доклади от проведени собствени неклинични и/или клинични изпитвания и от библиография.

(2) За всеки отделен случай Изпълнителната агенция по лекарствата решава дали предложеният от заявителя формат на представеното досие по ал. 1 отговаря на изискванията на наредбата.

Чл. 13. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по чл. 30, ал. 2 и чл. 31 ЗЛПХМ (фиксирана комбинация) заявителят представя документацията по чл. 7, като данните в модули 4 и 5 са за комбинацията.

Чл. 14. (1) За регистрация на хомеопатичен лекарствен продукт по чл. 35, ал. 3 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, с изключение на модул 5.

(2) За всяка липсваща информация в модул 4 се представя обосновка.

(3) При едновременно подаване на документация за регистрация на група хомеопатични лекарствени продукти заедно със заявлението се представя и списък на включените в групата лекарствени продукти.

(4) Групирането на хомеопатичните лекарствени продукти по заявления се извършва според произхода на изходните материали (растителен, химичен, биологичен, минерален, нозоди или друг), лекарствената форма и предназначението.

Чл. 15. (1) За регистрация на традиционен растителен лекарствен продукт по чл. 37 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7, с изключение на модул 5.

(2) Кратката характеристика на продуктите по ал. 1 може да не съдържа данните по чл. 34, ал. 1, т. 5 ЗЛПХМ, освен ако са необходими за безопасната употреба на продукта.

(3) За продуктите по ал. 1 в модул 1 на досието за регистрация се представят и копия от наличните разрешения за употреба или удостоверения за регистрация на растителния лекарствен продукт, издадени от държава - членка на Европейския съюз, или от трета държава, и копия от откази, придружени с мотивите за решението.

(4) За продуктите по ал. 1 може да не се представят неклинични данни, ако въз основа на информацията от традиционната употреба на лекарствения продукт безвредността му е доказана при посочените условия на употреба.

(5) За продуктите по ал. 1 досието съдържа библиографски или експертни доказателства, че до датата на подаване на заявлението лекарственият продукт или съответстващ му продукт има най-малко 30-годишна употреба в световната медицинска практика, включително най-малко 15 години употреба на територията на Европейската общност, и библиографски данни относно безопасността на продукта, заедно с експертен доклад.

(6) За продукти по ал. 1 или за комбиниран растителен лекарствен продукт документацията за регистрация съдържа и данните по чл. 38, ал. 1 ЗЛПХМ.

(7) По искане на Изпълнителната агенция по лекарствата заявителят представя допълнителни данни, необходими за оценка на безопасността на лекарствения продукт по ал. 1.

Раздел III Изисквания към данните, които съдържа документацията за разширяване на обхвата, промяна или подновяване на разрешението за употреба или удостоверението за регистрация на лекарствени продукти

Чл. 16. За разширяване на обхвата на издадено разрешение за употреба по чл. 66, ал. 1 ЗЛПХМ заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. модул 1 съгласно приложение № 1 и приложение № 2;

2. модул 2 съгласно приложение № 3;

3. новите данни в химико-фармацевтичната и биологичната документация, неклиничната или клиничната документация (модул 3, 4 или 5);

4. проби от крайния продукт, предложен в заявлението, и ако е необходимо - стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати;

5. описание на системата за лекарствена безопасност, когато е необходимо.

Чл. 17. (1) Промените в разрешението за употреба или в удостоверението за регистрация на лекарствен продукт могат да бъдат промени от тип IА, тип IБ и тип II.

(2) Промяна тип IА или тип IБ е промяна, която отговаря на посочените в приложение № 12 условия.

(3) Промяна тип II е всяка промяна, която не отговаря на условията за промяна тип IА или тип IБ по ал. 2.

(4) За промяна тип IА или тип IБ притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 13;

2. документация съгласно приложение № 12, като в случаите, когато се изискват проби и стандартни вещества, те се придружават от аналитични сертификати.

(5) За промяна тип II притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 13;

2. документ относно регулаторния статус на промяната в различните държави;

3. данните в административната информация, резюметата, химико-фармацевтичната и биологичната документация, неклиничната или клиничната документация, свързани с промяната (модул 1, 2, 3, 4 или 5);

4. проби и стандартни вещества, ако е необходимо в съответствие с естеството на промяната, придружени от аналигични сертификати;

5. европейски план за управление на риска, когато е необходимо;

6. информация съгласно т. 1.7 на приложение № 2, когато заявлението е за ново показание, което е същото като при разрешен за употреба лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания.

(6) В случай, че промяната е свързана с основно досие на активно вещество, се представя и документация съгласно приложение № 14.

Чл. 18. За изменение във външния вид на опаковката и/или листовката, информацията върху тях и/или начина на нейното представяне, което не е свързано с промяна в кратката характеристика на продукта, притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 15;

2. одобрените макети и/или листовки;

3. описание и обосновка на изменението;

4. макети на предлаганите нови опаковки и/или листовки съгласно т. 1.3.3 от приложение № 2.

Чл. 19. За прехвърляне на правата върху разрешението за употреба по чл. 73, ал. 1 ЗЛПХМ притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 16;

2. документация съгласно приложение № 17.

Чл. 20. (1) За подновяване на разрешението за употреба по чл. 55, ал. 2 или ал. 5 ЗЛПХМ притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:

1. заявление съгласно приложение № 18;

2. обобщено досие съгласно приложение № 19.

(2) В случаите, когато подаването на заявлението и документацията по ал. 1 съвпада по време с промени в разрешението за употреба, за промените се подават отделно заявление и документация съгласно чл. 17, 18 или 19. Тези промени не се отразяват в документацията по ал. 1.

Допълнителни разпоредби

§ 1. Името на лекарствения продукт (отпечатано, написано ръкописно и изречено) трябва да е такова, че да няма риск от объркване с името на друг лекарствен продукт. Свободно избраното (търговското) име на лекарствения продукт не трябва да води до объркване с общоприетото име. Името на лекарствения продукт трябва да не предизвиква подвеждащи асоциации по отношение на състава, качеството, терапевтични или фармацевтични свойства или особености на лекарствения продукт.

§ 2. По смисъла на тази наредба:

1. "ATC код" е кодът на лекарствения продукт съгласно анатомо-терапевтично-химичната класификация, използвана от Световната здравна организация.

2. "Биологичен лекарствен продукт" е продукт, чието активно вещество е биологично вещество. Биологични лекарствени продукти са: имунологичните лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или от човешка плазма; лекарствените продукти, обхванати от точка 1 на приложението към Регламент (ЕО) № 726/2004 на европейския парламент и на съвета от 31 март 2004 г., утвърждаващ процедури на Общността за разрешаване на и контрол върху лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и постановяващ създаването на Европейска агенция по лекарствата; лекарствените продукти за новаторска терапия, включени в приложение № 8.

3. "Биологично вещество" е вещество, което е произведено или извлечено от биологичен източник и за чието охарактеризиране и определяне на качеството се изисква комбинация от физични, химични, биологични изпитвания и оценка на производствения процес и контрола върху него.

4. "Гостоприемник" е клетка или организъм, възприемчив към определен инфекциозен агент или подпомагащ репликацията на плазмид, вирус или друга форма на чужда нуклеинова киселина.

5. "Заявител" е лицето по чл. 26, ал. 1 ЗЛПХМ.

6. "изходен материал" е всяко вещество, от което се произвежда или извлича активното вещество. За биологичните лекарствени продукти под "изходен материал" се разбира всяко вещество с биологичен произход, като например микроорганизми, органи и тъкани с растителен или животински произход, клетки или течности (включително кръв и плазма) с човешки или животински произход, както и биотехнологични клетъчни конструкти (клетъчни субстрати, рекомбинантни или не, включително първични клетки).

7. "Ксенотрансплантация" е всяка процедура, която включва трансплантиране, имплантиране или вливане на човек - реципиент на живи тъкани или органи, получени от животни, или на човешки телесни течности, клетки, тъкани или органи, които са били подложени на контакт ex vivo с живи животински (не човешки) клетки, тъкани или органи.

8. "Лекарствен продукт за генна терапия" е продукт, получен чрез съвкупност от производствени процеси, целящи пренасяне в човешки или животински клетки, което може да бъде извършено in vivo или ex vivo, на ген (т.е. част от нуклеинова киселина) за профилактика, диагностика или лечение и последващата му експресия in vivo. Преносът на ген изисква система за експресия, съдържаща се в система за пренасяне, наричана вектор, която може да бъде с вирусен или друг произход. Векторът може да бъде включен в човешка или животинска клетка.

9. "Макет" на опаковка е плоско изображение на опаковката в действителните й цветове и размери, представляващо точно копие на опаковката, което (след прегъване и срязване, ако е необходимо), дава ясна представа за нейния триизмерен вид.

10. "Неклинични изпитвания" са всички фармакологични, фармакокинетични и токсикологични изпитвания, проведени върху животни или in vitro.

11. "Основно досие на активно вещество" (ASMF, Active substance master file) е изготвено от производителя на небиологично активно вещество досие за това активно вещество, съдържащо подробна информация по всички раздели на част 3.2.S от модул 3 на досието за разрешаване за употреба на лекарствен продукт, включително поверителна интелектуална собственост на производителя на веществото. Изискванията към съдържанието, оформлението и начина на представяне и използване на ASMF са описани в ръководството за процедурата за ASMF, публикувано на страницата в Интернет на Европейската агенция по лекарствата.

12. "Основно досие на ваксинен антиген" (Vaccine Antigen Master File) е самостоятелна част на досието за разрешаване за употреба на дадена ваксина, което съдържа цялата необходима информация за биологичното, фармацевтичното и химичното естество на всяко от активните вещества, които са част от лекарствения продукт. Тази самостоятелна част може да е обща за една или повече моновалентни и/или комбинирани ваксини, представени от същия заявител или притежател на разрешението за употреба.

13. "Основно досие на плазма" (Plasma Master File) е самостоятелна документация, отделна от досието за разрешаване за употреба, която съдържа цялата подробна информация по отношение характеристиките на човешката плазма, използвана като изходен материал или суровина за производството на междинни фракции, съдържащи се в помощни вещества или активни вещества, които са част от лекарствен продукт или медицинско изделие, съгласно Директива 2000/70/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 16 ноември 2000 г. за допълнение и изменение на Директива 93/42/ЕИО по отношение на медицинските изделия, съдържащи в себе си стабилни продукти, получени от човешка кръв или плазма.

14. "Притежател на основното досие на активното вещество" е юридическото лице, което носи цялата отговорност за основното досие на активното вещество (обикновено това е производителят на активното вещество).

15. "Производство на активно вещество" включва цялостно или частично производство, разфасоване и опаковане на активното вещество преди неговото смесване в състава на лекарствен продукт, включително преопаковане и/или преетикетиране.

16. "Сертификат за съответствие на монографии на Европейската фармакопея (Сертификат за съответствие на Европейска фармакопея)" е сертификат, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, удостоверяващ, че посочените в сертификата монографии на Европейската фармакопея са подходящи за контрол на качеството на веществото и че ако тези монографии се прилагат (ако е необходимо - допълнени с изисквания, определени в сертификата и приложени към него), е възможно да се провери дали качеството на веществото е подходящо за използване в лекарствени продукти. Сертификатът гарантира, че всички възможни примеси и контаминанти от прилагания начин за производство (включително от изходните материали) на веществото могат да се контролират чрез изискванията в монографиите (допълнени с изискванията в сертификата, ако има такива).