Наредба №27 oт 15 юни 2007 Г. За изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Изследванията, описани в настоящата глава, се различават от рутинните контролни изпитвания, които се извършват съгласно спецификациите. Определят се и се описват критичните параметри на производствената рецепта и особеностите на производствения процес, които може да повлияят на възпроизводимостта на партидите, действието на лекарствения продукт и неговото качество. Когато е подходящо, се дават препратки към допълнителни подкрепящи данни в съответните части от модул 4 (доклади от неклинични изпитвания) и модул 5 (доклади от клинични изпитвания) на документацията към заявлението за разрешаване за употреба.

3.2.Р.2.1. Съставки на лекарствения продукт

3.2.Р.2.1.1. Активно вещество

Представя се документация за съвместимостта на активното вещество с помощните вещества, както и основните физикохимични характеристики на активното вещество (напр. съдържание на вода, разтворимост, разпределяне по големина на частиците, полиморфизъм и др.), които са от значение за действието на крайния лекарствен продукт, а ако продуктът съдържа няколко активни вещества - и съвместимостта между различните активни вещества.

3.2.Р.2.1.2. Помощни вещества

Обосновава се изборът на помощните вещества, особено по отношение на концентрацията им и характеристиките, които могат да окажат влияние върху действието на лекарствения продукт в съответствие с изпълняваните от тях функции.

3.2.Р.2.2. Лекарствен продукт

3.2.Р.2.2.1. Разработване на лекарствения продукт

Описва се разработването на крайния продукт, като се вземат предвид предложеният път на въвеждане и употребата.

3.2.Р.2.2.2. Излишъци

Обосновават се всички излишъци в производствената(ите) рецепта(и).

3.2.Р.2.2.3. Физикохимични и биологични свойства

Разглеждат се всички физикохимични и биологични параметри, които имат отношение към действието на крайния продукт.

3.2.Р.2.3. Разработване на производствения процес

Обсъжда се изборът и оптимизирането на производствения процес, както и различията между производствения(ите) процес(и), които са използвани за производството на партидите за основните клинични изпитвания, и процеса, който се използва за производството на предлагания краен лекарствен продукт.

3.2.Р.2.4. Система опаковка-затваряне

Представя се информация за пригодността на системата от опаковката и нейното затваряне по отношение на съхранението, транспортирането и употребата на лекарствения продукт. Взема се предвид и възможното взаимодействие между лекарствения продукт и опаковката.

3.2.Р.2.5. Микробиологични особености

Микробиологичните параметри на лекарствена форма при нестерилни и стерилни продукти трябва да са в съответствие с Европейската фармакопея и да са документирани съгласно нейните предписания.

Трябва да бъдат разгледани микробиологичните особености на лекарствената форма и изборът и ефикасността на консервиращата система при продукти, съдържащи антимикробни консерванти. При стерилни продукти трябва да се обсъди пригодността на системата от опаковката и нейното затваряне да предотвратява микробно замърсяване.

3.2.Р.2.6. Съвместимост

Представя се информация за съвместимостта на крайния лекарствен продукт с разтворителя (ите), разредителя(ите) или дозиращите изделия, подкрепяща информацията за продукта.

3.2.P.3. Производство

3.2.Р.3.1. Производител(и)

Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, както и всички места на производство или места, на които се извършват производство и изпитвания.

3.2.Р.3.2. Производствена рецепта

Представя се производствената рецепта, съдържаща списък на всички съставки, които се използват в производствения процес на лекарствената форма, техните количества за партида, включително излишъците, и препратка към стандартите за тяхното качество.

3.2.Р.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

Описанието на начина на производство трябва да е представено така, че да дава в достатъчна степен информация за естеството на операциите и да включва най-малко следното:

а) посочват се различните етапи от производството, включително контролът на процеса и съответните критерии за приемане, така че да може да се направи оценка дали използваните за производството на лекарствената форма процеси биха могли да доведат до неблагоприятна промяна в съставките на продукта;

б) при непрекъснат производствен процес се представя пълна информация относно прилаганите мерки за осигуряване на хомогенността на крайния лекарствен продукт;

в) за стерилните лекарствени продукти - подробни данни относно процеса на стерилизация и/или използваните асептични процедури.

3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти

Включват се данни за контролните изпитвания на продукта, които се провеждат на междинен етап от производствения процес, за да се осигури постоянство при производството.

Тези изпитвания са необходими за проверка на съответствието на лекарствения продукт с производствената рецепта, в случай че заявителят по изключение предлага аналитичен метод за изпитване на крайния лекарствен продукт, който не включва количествено определяне на всички активни вещества (или на всички съставки на помощните вещества, които подлежат на същите изисквания като активните вещества). Същото се отнася за случаите, в които контролът на качеството на крайния лекарствен продукт включва по необходимост контролните изпитвания по време на производството, особено когато лекарственият продукт е дефиниран главно чрез начина си на производство.

3.2.Р.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес

Представят се описание и резултати от експерименталните изследвания за валидиране на критичните етапи и критичните изпитвания в процеса на производство, особено когато се използва нестандартен метод на производство.

3.2.Р.4. Контрол на помощните вещества

Изброяват се всички материали, необходими за производството на помощните вещества, като се посочва мястото на всеки материал в производствения процес. Представя се информация относно качеството и контрола на тези материали.

Представя се информация, която да показва, че материалите отговарят на подходящи стандарти с оглед на предназначението им.

Оцветителите при всички случаи трябва да отговарят на изискванията на Наредба № 8 от 2002 г. за изискванията към използване на добавки в храните.

3.2.Р.4.1. Спецификации

За всяко помощно вещество се представят подробни спецификации.

3.2.Р.4.2. Аналитични методики

Аналитичните методики се описват.

3.2.Р.4.3. Валидиране на аналитичните методики

Представя се информация за валидирането на аналитичните методики, използвани за изпитване на помощните вещества, включително експериментални данни.

3.2.Р.4.4. Обосноваване на спецификациите

3.2.Р.4.5. Помощни вещества с човешки или животински произход

Трябва да бъде представена информация относно странични агенти (подробна информация се представя в приложение 3.2.А.2 на модул 3)

По отношение на специалните мерки за предотвратяване предаването на животински спонгиформни енцефалопатии заявителят трябва да представи доказателства, включително и за помощните вещества, че лекарственият продукт е произведен в съответствие с актуалното "Ръководство относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти", публикувано от Европейската комисия в "Официален вестник" на Европейския съюз.

Доказването на съответствие с горепосоченото ръководство може да се постигне или чрез представяне на Сертификат за съответствие на монографията на Европейската фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии (за предпочитане), или чрез представяне на научни данни в потвърждение на съответствието.

3.2.Р.4.6. Нови помощни вещества

За всяко помощно вещество, което се използва за пръв път в лекарствен продукт или чрез нов път на въвеждане, се представя документация, която съдържа подробната химична, фармацевтична и биологична информация за веществото, включително подробни данни за производството, охарактеризирането и контрола с препратки към съответните данни за безопасност (неклинични и клинични). Тази документация се изготвя, като се спазва форматът, описан в част 3.2.S за активното вещество.

Подробната информация се представя в приложение 3.2.А.3 на модул 3.

Информацията за новото помощно вещество може да се представи като самостоятелен документ. Когато заявителят е различен от производителя на съответното ново помощно вещество, този документ следва да бъде предоставен на заявителя за представяне на компетентния орган (Изпълнителната агенция по лекарствата).

Включват се препратки към модул 4 от досието, където се представя допълнителна информация относно изпитванията за токсичност, проведени с новото помощно вещество.

Данните от клиничните изпитвания се представят в модул 5.

3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт

За контрола на крайния лекарствен продукт партида от лекарствен продукт е количеството, състоящо се от всички единици на лекарствената форма, които са произведени от едно и също изходно количество материал и са били подложени на една и съща серия от производствени и/или стерилизационни операции, или в случаите на непрекъснат производствен процес - всички единици, произведени за определен период от време.

Максималното допустимо отклонение от съдържанието на активното вещество в крайния лекарствен продукт трябва да не превишава ± 5 процента по време на производството, ако няма достатъчно основание за по-голямо отклонение.

В изброените по-долу раздели се представя подробна информация за спецификациите (за освобождаване и за срока на годност), обосноваване на избора им, методите за анализ и тяхното валидиране.

3.2.Р.5.1. Спецификация(и)

Представят се спецификациите при освобождаване и за срока на годност на лекарствения продукт.

3.2.Р.5.2. Аналитични методики

3.2.Р.5.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.Р.5.4. Анализ на партиди

Представят се резултатите от анализ на партиди и описание на съответните партиди.

3.2.Р.5.5. Охарактеризиране на примеси

3.2.Р.5.6. Обосноваване на спецификациите

3.2.Р.6. Стандартни вещества или сравнителни материали

Препаратите за сравнение и стандартите, които се използват за изпитване на крайния лекарствен продукт, се посочват и се описват подробно, ако не са описани в раздел 3.2.S.5.

3.2.Р.7. Система опаковка-затваряне

Описва се системата от опаковка и нейното затваряне, включително идентичността на всеки материал за изработване на първичната опаковка, и се представят спецификациите им. Спецификациите трябва да включват описание, идентификация и критични размери, където е уместно. Където е подходящо, се включват нефармакопейни методи със съответното валидиране.

За компонентите на вторичната опаковка, които не изпълняват определени функции, се представя само кратко описание. За компонентите на вторичната опаковка, които изпълняват определени функции, се представя допълнителна информация.

3.2.Р.8. Стабилност

3.2.Р.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи и резултатите от изпитванията. Заключението трябва да съдържа предложение за срок на годност и условия за съхранение, включително на насипния продукт, след отваряне, след разтваряне/разреждане/супендиране (където е приложимо), обосновано с резултати от изпитванията за стабилност.

3.2.Р.8.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаване за употреба/регистрация и задължения във връзка със стабилността

3.2.Р.8.3. Данни за стабилност

В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията за стабилност, включително информация относно аналитичните методики, използвани за получаване на данните, и валидирането на тези методики; при ваксини, когато е необходимо, се представят данни за кумулативната им стабилност, т.е. данни за стабилност на партиди краен продукт, при производството на които са използвани изходни материали, активни вещества и междинни продукти, които на всеки етап са съхранявани за максималния предложен срок.

3.2.А. Приложения

3.2.А.1. Помещения и оборудване

Това приложение се представя само при биологични лекарствени продукти и съдържа:

а) диаграма, представяща производствената последователност, включително движението на суровините, персонала, отпадъците и междинните продукти към и от производствените зони. Следва да бъде представена информация и за зоните и помещенията в съседство с производствените, които може да са от значение за осигуряване качеството на продукта;

б) информация за всички други продукти (одобрени или в процес на разработване), които се произвеждат или обработват в същите зони и помещения като продукта, за който се отнася заявлението за разрешаване за употреба;

в) обобщено описание на оборудването, влизащо в контакт с продукта, и неговата употреба (дали се използва и за други цели или единствено за този продукт); информация за подготовката, почистването, стерилизацията и съхранението на посоченото оборудване и материали;

г) информация за процедурите (напр. почистване и планиране на производствения график) и конструктивните характеристики на помещенията и съоръженията (напр. класификация на зоните) за предотвратяване на замърсяване и кръстосано замърсяване на зоните и оборудването, където се извършват действия за приготвяне на клетъчни банки и производство на продукт.

3.2.A.2. Оценка на безопасността във връзка със странични агенти

В този раздел се представя информация и оценка на риска по отношение на потенциално замърсяване със странични агенти.

3.2.А.3. Помощни вещества

3.2.R. Регионална информация

3.2.R.1. Схема за валидиране на производствения процес на лекарствения продукт

3.2.R.2. Медицински изделия (представляващи част от лекарствения продукт)

3.2.R.3. Сертификат(и) за съответствие на монографии на Европейската фармакопея - за химична чистота и микробиологично качество, за стерилни активни вещества, за растителни вещества и препарати, TSE и комбинирани сертификати за съответствие, в зависимост от случая.

3.2.R.4. Лекарствени продукти, които съдържат или в чийто процес на производство се използват материали от животински и/или човешки произход

За всички заявления трябва да се попълни таблица А - "Материали от животински произход, попадащи в обхвата на ръководството относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти".

Трябва да бъдат приложени наличните TSE-сертификати за съответствие.

За материали от животински произход, които не попадат в обхвата на ръководството относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти, се попълва таблица В - "Други материали от животински произход".

В случай, че лекарственият продукт съдържа или при производството му се използват материали от човешки произход, се попълва таблица С - "Албумин и други материали, получени от човешки тъкани".

3.3. Библиография

Представя се основната цитирана литература.

Таблица А: Материали от животински произход, попадащи в обхвата на ръководството за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти (1) за хуманната и ветеринарната медицина

(*2) Трябва да се отбележи производителят, а не доставчикът на материала от животински произход. За еднакъв материал, произведен от различни производители, за всеки производител се използва отделна колона.

(*3) Производителите на материали от животински произход могат да представят досие в Европейската фармакопея, за да получат Сертификат за съответствие на монографията "Продукти с риск за предаване на животински спонгиформни енцефалопатии".

(*4) Материалите от преживни животни, използвани при получаването на съществуващи първични клетъчни банки, трябва да се включат в таблица В.

Таблица В: Други материали от животински произход (1)

Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN)

Заявител:

Дата на попълване на таблицата:

Име на материала:

Име и адрес на производителя

Вид животни и тъкан, от които се получава материалът

Страна на произход на животните, от които е получен материалът

Употре-	като активно вещество
ба на ма-	като реагент/съставка на
териала	хранителна среда, използва-
	ни при рутинното производство
	като реагент/съставка на хранителна среда, използвани за получаване на първични клетъчни банки (2)
	като реагент/съставка на хранителна среда, използвани за получаване на работни клетъчни банки
	изходен материал, използван при производството на активни вещества
	като помощно вещество
	изходен материал, използван при производството на помощно вещество
	друга (да се опише)

(*1) Материали, които не попадат в обхвата на актуалното ръководство за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти.

(*2) В тази таблица трябва да се включат и материалите от преживни животни, използвани при получаване на съществуващи първични клетъчни банки.

Таблица С: Албумин и други материали, получени от човешки тъкани

Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN)

Заявител:

Дата на попълване на таблицата:

Име на материала:

Доставчик

Тъкан, от която се получава материалът

Страна(и), в която е извършено взимането на донорския материал

Има ли материалът разрешение за употреба?

Ако има, се отбелязва държавата

членка и № на разрешението за употреба

Употре-	като активни вещества
ба на ма-	като помощно вещество
териала	като реагент/съставка на
	хранителна среда
	друга (да се опише)

Приложение № 4.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Специфични изисквания към модул 3 за лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма

За лекарствените продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма, изискванията към досието, споменати в "Информация, свързана с изходните суровини и материали" по отношение на изходни материали, получени от човешка кръв или човешка плазма, може да бъде заместена от т.нар. основно досие на плазма (Plasma Master File), одобрено в съответствие с тази част.

А) Основни принципи:

За целите на това приложение:

1. Всеки център или институт за фракциониране/преработка на плазма трябва да създаде и поддържа в актуален вид набор с подробна информация по отношение на основното досие на плазмата.

2. Основното досие на плазмата трябва да се представя на Европейската агенция по лекарствата или на регулаторните органи от заявителя за разрешаване за употреба или от притежателя на разрешението за употреба. Където заявителят или притежателят на разрешението за употреба се различават от притежателя на основното досие на плазмата, същото трябва да бъде предоставено на разположение на заявителя или притежателя на разрешението за употреба за представяне пред регулаторните органи. Във всеки случай заявителят или притежателят на разрешението за употреба носят отговорността за лекарствения продукт.

3. Регулаторният орган, оценяващ разрешението за употреба, следва да изчака издаването на сертификат от Европейската агенция по лекарствата, преди да вземе решение по конкретното заявление.