Наследствени болести при овцете наследствен Артрогрипозис Мултиплекс Конгенита при овце



Дата03.05.2017
Размер226.7 Kb.
НАСЛЕДСТВЕНИ БОЛЕСТИ ПРИ ОВЦЕТЕ

Наследствен Артрогрипозис Мултиплекс Конгенита при овце (Ovine Heritable Arthrogryposis Multiplex Congenita). Описан е нов конгенитален синдром, който се характеризира с: 1) kyphoscoliosis (тежко изкривяване, изгърбване и усукване на торакалната част на гръбначния стълб във връзка с изменения в ребрата и стернума), 2) дистална артрогрипоза на карпалните и тарзални стави и 3) разцепване на твърдото и меко небце (медиална фисура на небцето). Мъжките и женски агнета са засегнати в еднаква степен и при многоплодните раждания може да е болно само едно агне. Болните агнета се раждат при напълно завършена бременност, но умират скоро след раждането поради невъзможност за дишане. Те са със слабо намалено телесно тегло (слабо развите мускулна маса) в сравнение с нормално развитите новородени агнета от същото стадо. Синдромът е забележително подобен на описаня напоследък Наследствен артригрипозис мултиплекс конгенита при говеда от породата Ангус. Генетичният анализ на стадото чрез ДНК микросателитни маркери заедно с репродуктивното управление на стадото е позволило да се отхвърли средовата етиология (например интоксикации или инфекции). Тези изследвания доказват автозомно-рецесивния начин за наследяване на заболяването и поради това е прието описаното по-горе наименование на заболяването.

Литература.

1. M. T.Tejedor, L.M.Ferrer, L.V.Monteagudo, J.J.Ramos, D.Lacasta and S.Climent. Ovine Heritable Arthrogryposis Multiplex Congenita with Probable Lethal Autosomal Recessive Mutation. J. Comp.Path.2010,Vol.143,14 -19.

2. Belkhir K. P.,Castric V.,Bonhomme F. (2002). IDENTIX, a software to test for relatedness in a population using permutation methods. Molecular Ecology Notes, 2, 611- 614. Available at: http://www.genetix.univ-montp2.fr/labo. htm#programmes (consulted September 4th 2009).

3. Di Stasio L. (2005). Panel sofmarkers for parentage verification tested at the 2001/02ISAG comparison test.Available at: http://www.isag.org.uk/pdf/2005_Panels Markers Sheep Goats.pdf (consulted September 4th 2009).

4. ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) (2007) World Health Organization.http://www.who.int/classifications/apps/ icd/icd10online/ (consulted September 4th 2009).

5. Kalinowski S. T.,Taper M. L., Marshall T. C. (2007). Revising how the computer program CERVUS accommodates genotyping error increases success in paternity assignment. Molecular Ecology, 16, 1099 - 2006. Software Available at: http://www.fieldgenetics.com/pages/about Cervus_Papers.jsp (consulted September 4th 2009).

6. Leipold H. W., Huston K., Hulbert L. C., Guffy M., Dennis S. M. (1974). Congenital syndrome in Hereford calves with kyphoscoliosis, arthrogryposis and palatoschisis. Cornell Veterinarian, 64, 123 -135.

7. Lynch M., Ritland K. (1999). Estimation of pairwise relatedness with molecular markers. Genetics, 152, 1753 - 1766.

8. Marshall T. C., Slate J., Kruuk L. E. B., Pemberton J. M. (1998). Statistical confidence for likelihood-based paternity inference in natural populations. Molecular Ecology, 7, 639 - 655. 9. Mathieu E., Autem M., Roux M., Bonhomme F. (1990). Epreuves de validation dans l’analyse destructures genetiques multivariees: comment tester l’equilibre panmictique? Revue de Statistique Appliquée, 38, 47 - 66.

10. New South Wales Animal Health Surveillance (2008) Issue 2008/3, pp.1- 3. Available at: http://www.dpi.nsw.gov. au/aboutus/resources/periodicals/newsletters/animal-health-surveillance (consulted September 4th 2009).

11. Nicholas F. W. (1987). Genetica Veterinaria. Editorial Acribia, S.A. Zaragoza. pp. 205 -244.

12. Slate J., Marshall T. C., Pemberton J. M. (2000). A retrospective assessment of the accuracy of the paternity in ference program CERVUS. Molecular Ecology, 9, 801- 808.


Микрофталмия (Microphthalmia). При човека микрофталмията се характеризира с малки очи и други очни аномалии при новородените, които във фенотипно отношение силно варират като най-тежкото изменение е липсата на очи [1,2]. Анофталмията и микрофталмията при човека са причина за конгениталната слепота и се среща при около 30 деца на всеки 100,000 човека по света [2]. И двете малформации (anophthalmia и microphthalmia) може да се наблюдават изолирано или като част от друг синдром и това са около 1/3 от случаите [2]. Морфологичните изследвания показват, че нарушеното образуване на очните лещи е най-вероятната причина за анофталмията и микрофталмията въпреки, че точната патогенеза на тези фенотипове остава неизяснена [3]. Образуването на лещите през ембрионалното развитие е критичен момент при формирането на очите при гръбначните и този период се характеризира със смяната на много индуктивни сигнали от образуването на оптичната везикула до повърхностната ектодерма [1,3]. Този етап се характеризира с образуването на лещната плака, което е едно удебеление на повърхностната ектодерма и всичко това е във връзка с развитието на оптичната торбичка [1,3]. Координираната инвагинация на лещната плака и оптичната торбичка влияе върху образуването на лещните везикули и двуслойната оптична чашка и това е първа индикация за окончателното образуване на окото [1,3]. Генетичните изследвания определиха някои от критичните детерминанти при образуването на окото. При дрозофилата беше открита една последователност от предполагаеми траскрипционни фактори, които са необходими през най-ранните етапи от образуването на окото. Включването на хомоложни протеини при образуването на лещите при гръбначните беше изяснено чрез откриването на мутации, които причиняват конгениталните очни изменения при човека и мишките и това стана възможно чрез сравняване с мутациите при моделни организми като дрозофилата [1]. Анализирайки наследствените случаи на микрофталмия/анофталмия при човека се установиха осем гена, които носят мутации за това (SOX2, PAX6, OTX2, RAX, CHX10, FOXE3, PITX3, CRYBA4) [4–11]. Ролята на тези осем гена за образуването на очните лещи е била потвърдена чрез изучаването на спонтанни мутации при мишки и генетично инженерство при мишки с повече или по-малко подобни очни фенотипни изменения подобни на човека [12]. Освен ген CRYBA4, който кодира специфичен структорен протеин за лещите, са открити още седем гена, кодиращи траскрипционни фактори необходими за образуването на лещи с подходяща форма през целия период на образуването на очите [1]. Откритата конгенитална микрофталмия е установена при различни видове бозайници [1,3,13] включително и при овцете от породата Тексел [14–20]. При тази порода овце микрофталмията се наследява като автозомно-рецесивен признак [16,20]. Това е доказано чрез серия от последователни открития като първото от тази поредица е анормално развитие на лещното мехурче, но на този етап не е изяснена генетичната причина за този дефект [19]. По-нататък при едно начално изследване чрез частично геномно сканиране е открита генетична връзка с микросателитни маркери, които се намират в 23 хромозома при овцете [21]. По-нататъшното изследване на същия генетичен материал не е потвърдил тази връзка. Авторите са предположили, че за да се открие локуса отговорен за микрофталмията при породата Тексел е необходимо да се извърши по-мащабно геномно картиране. Това е станало възможно чрез разработването на технологията Illumina’s OvineSNP50 BeadChip. Чрез тази технология е възможно да се изследват 50,000 SNP (single nucleotide polymorphism) в генома на овцете. Това изследване демонстрира ефективността от използването на SNP подреждането за едно много точно картиране на един наследствен дефект, когато се изследват ограничен брой носители на мутацията и съответните контроли. Микрофталмията при овцете е едно автозомно-рецесивно наследяващо се заболяване открито при породата Тексел. Характеризира се с изключително малки очи или липса на очи при хомозиготните по патологичния алел агнета, които са абсолютно слепи. За да се установи това е изследван голям участък от генома на изследваните животни. Генотипизирани са 23 носители на мутацията и още толкова контролни животни чрез технологията Illumina’s OvineSNP50 BeadChip, което е дало възможност да се локализира мутацията за микрофталмия в един участък от ДНК с размер 2.4 Mb в хромозома 23. Ген PITX3 е локализиран в този интервал и той кодира един хомеодомейн съдържащ транскрипционен фактор, който се включва в образуването на очните лещи при гръбначните животни. Анормалното развитие на лещното мехурче е фенотипната причина за микрофталмията при овцете. Установено е, че микрофталмията е точно свързана с една безсмислена мутация (екзон 4, c.338G>C, p.R113P) в еволюционно консервативния хомеодомейн PITX3. Авторите считат, че ако се извърши целенасочена селекция за елиминиране на посочената мутация е възможно да се елиминира и самото заболяване при породата Тексел. От друга страна това дава възможност при естественото наличие на мутацията PITX3 тази порода да се използва като модел за изучаване на микрофталмията при човека.

OvineSNP50 DNA Analysis Kit

The OvineSNP50 BeadChip features over 54,241 evenly spaced probes that target SNPs, offering more than sufficient SNP density for genome-wide association studies and other applications such as genome-wide selection, determination of genetic merit, identification of quantitative trait loci, and comparative genetic studies. The BeadChip was developed in collaboration with leading ovine researchers from AgResearch, Baylor UCSC, CSIRO, and the USDA as part of the International Sheep Genomics Consortium. It features over 54,241 evenly spaced probes that target single nucleotide polymorphisms (SNPs). More than 18,000 of these markers were discovered through sequencing reduced representation libraries with the Illumina Genome Analyzer IIx. A set of 600 SNPs were identified by BAC end sequencing and validated with Illumina GoldenGate Genotyping Assays over 403 animals from 23 breeds. The remaining SNPs were derived from the draft ovine genome. The OvineSNP50 BeadChip provides uniform genome-wide coverage with an estimated one marker per 46kb on average. The BeadChip is powered by the Infinium HD Assay that provides the industry's highest call rates, allows for flexible content deployment, and enables the detection and measurement of copy number variation.



  • The BeadChip further reduces experimental variability by allowing researchers to interrogate up to 12 samples in parallel

  • The assay's single-tube sample preparation without PCR or ligation steps significantly reduces labor and potential sample handling errors

Catalog IDs: WG-420-1001, WG-420-1002, WG-420-1003
Литература.

Основен източник: Doreen Becker1., Jens Tetens2., Adrian Brunner1., Daniela Bu¨ rstel3, Martin Ganter3, James Kijas. Microphthalmia in Texel Sheep Is Associated with a

Missense Mutation in the Paired-Like Homeodomain 3 (PITX3) Gene. PLoS ONE, 2010, 5, 1, 1-9, e8689.

1. Graw J. (2003). The genetic and molecular basis of congenital eye defects. Nat. Rev. Genet., 4: 876–888.

2. Verma A.S., Fitzpatrick D.R. (2007). Anophthalmia and microphthalmia. Orphanet. J. Rare Dis. 2: 47.

3. Chow R.L., Lang R.A. (2001). Early eye development in vertebrates. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 17: 255–296.

4. Fantes J., Ragge N.K., Lynch S.A., McGill N.I., Collin J.R., et al. (2003). Mutations in

SOX2 cause anophthalmia. Nat. Genet., 33: 461–462.

5. Glaser T., Jepeal L., Edwards J.G., Young S.R., Favor J., et al. (1994). PAX6 gene

dosage effect in a family with congenital cataracts, aniridia, anophthalmia and central nervous system defects. Nat. Genet., 7: 463–471.

6. Ragge N.K., Brown A.G., Poloschek C.M., Lorenz B., Henderson R.A., et al. (2005). Heterozygous mutations of OTX2 cause severe ocular malformations. Am. J. Hum. Genet., 76: 1008–1022.

7. Voronina V.A., Kozhemyakina E.A., O’Kernick C.M., Kahn N.D., Wenger S.L.,

et al. (2004). Mutations in the human RAX homeobox gene in a patient with anophthalmia and sclerocornea. Hum. Mol. Genet., 13: 315–322.

8. Percin E., Ploder L.A., Yu J.J., Arici K., Horsford D.J., et al. (2000). Human microphthalmia associated with mutations in the retinal homeobox gene CHX10. Nat. Genet., 25: 397–401.

9. Valleix S., Niel F., Nedelec B., Algros M.P., Schwartz C., et al. (2006). Homozygous

nonsense mutation in the FOXE3 gene as a cause of congenital primary aphakia in humans. Am. J. Hum. Genet., 79: 358–364.

10. Bidinost C., Matsumoto M., Chung D., Salem N., Zhang K., et al. (2006). Heterozygous and homozygous mutations in PITX3 in a large Lebanese family with posterior polar cataracts and neurodevelopmental abnormalities. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 47: 1274–1280.

11. Billingsley G., Santhiya S.T., Paterson A.D., Ogata K., Wodak S., et al. (2006). CRYBA4, a novel human cataract gene, is also involved in microphthalmia. Am. J. Hum. Genet., 79: 702–709.

12. Chang B., Hawes N.L., Hurd R.E., Wang J., Howell D., et al. (2005). Mouse models

of ocular diseases. Vis. Neurosci., 22: 587–593.

13. Cook C.S. (1995). Embryogenesis of congenital eye malformations. Vet. Comp. Ophthalm., 5: 109–123.

14. de Groot T. (1957). Blind geboren lammeren. Landbouwkd. Tijdschr., 69:819–822.

15. Hanset R. (1961). Microphthalmie hereditaire chez des moutons de race Texel.

Ann. Med. Veterinaire., 105: 443–449.

16. Haring F., Gruhn R. (1970). Mikrophthalmie, ein einfach rezessiver Erbfehler

beim Schaf. Zuchtungskd., 42: 385–390.

17. Jackson E.K.M. (1990). Microphthalmia in sheep. Vet. Rec., 126: 650.

18. Roe W.D., West D.M., Walshe M.T., Jolly R.D. (2003). Microphthalmia in Texel

lambs. N.Z. Vet. J., 51: 194–195.

19. van der Linde-Sipman J.S., van den Ingh T.S., Vellema P. (2003). Morphology and

morphogenesis of hereditary microphthalmia in Texel sheep. J. Comp. Pathol., 128: 269–275.

20. Tetens J., Burstel D., Ganter M., Dopke C., Muller G., et al. (2007). Untersuchungen zur kongenitalen Mikrophthalmie beim Texelschaf. Tierarztl. Prax., 35(G): 211–218.

21. Tetens J., Ganter M., Muller G., Drogemuller C. (2007). Linkage mapping of ovine

microphthalmia to chromosome 23, the sheep orthologue of human chromosome 18. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 48: 3506–3515.

22. Dalrymple B.P., Kirkness E.F., Nefedov M., McWilliam S., Ratnakumar A., et al.

(2007). Using comparative genomics to reorder the human genome sequence into a virtual sheep genome. Genome Biol., 8: R152.

23. Medina-Martinez O., Shah R., Jamrich M. (2009). Pitx3 controls multiple aspects

of lens development. Developmental Dynamics, early view DOI 10.1002/dvdy.21924.

24. Semina E.V., Murray J.C., Reiter R., Hrstka R.F., Graw J. (2000). Deletion in the

promoter region and altered expression of Pitx3 homeobox gene in aphakia mice. Hum. Mol. Genet., 9: 1575–1585.

25. Rieger D.K., Reichenberger E., McLean W., Sidow A., Olsen B.R. (2001). A doubledeletion mutation in the Pitx3 gene causes arrested lens development in aphakia

mice. Genomics, 72: 61–72.

26. Sakazume S., Sorokina E., Iwamoto Y., Semina E.V. (2007). Functional analysis of

human mutations in homeodomain transcription factor PITX3. BMC Mol. Biol., 8: 84.

27. Chaney B.A., Clark-Baldwin K., Dave V., Ma J., Rance M. (2005). Solution

structure of the K50 class homeodomain PITX2 bound to DNA and implications for mutations that cause Rieger syndrome. Biochemistry, 44:7497–7511.

28. Cockett N.E. (2003). Current status of the ovine genome map. Cytogenet. Genome

Res., 102: 76–78.

29. Maddox J.F., Davies K.P., Crawford A.M., Hulme DJ., Vaiman D., et al. (2001). An

enhanced linkage map of the sheep genome comprising more than 1000 loci. Genome Res., 11: 1275–1289.

30. Cockett N.E., Shay T.L., Beever J.E., Nielsen D., Albretsen J., et al. (1999). Localization of the locus causing Spider Lamb Syndrome to the distal end of ovine Chromosome 6. Mamm. Genome, 10: 35–38.

31. Murphy A.M., MacHugh D.E., Park S.D., Scraggs E., Haley C.S., et al. (2007). Linkage mapping of the locus for inherited ovine arthrogryposis (IOA) to sheep chromosome 5. Mamm. Genome., 18: 43–52.


Невронни цероидни липофусцинози (Neuronal ceroid lipofuscinoses - NCLs). Невронните цероидни липофусцинози са група от невродегенеративни енцефалопатии, които се характеризират с психомоторни отклонения, визуални проблеми, припадъци и натрупване на автофлуоресциращ липопигмент в невроните и други клетки. При човека са открити шест локуса, в които са локализирани пет гена отговорни за това заболяване. Този факт от самосебе си показва, че заболяването фенотипно се представя в различни биохимични и клинични форми. Два от тези гени кодират лизозомни ензими: CLN1 кодира палмитоил-протеин тиоестераза (PPT), а CLN2 кодира трипептидил пептидаза 1 (TPP1). Останалите три гена CLN3, CLN5 и CLN8 кодират предполагаеми мембранни протеини с неизвестна функция. Мишият ортолог на CLN8 причинява моторна невронна дегенерация, която е миши модел на NCL. Има пет типа заболявания, които се представят като прогресираща миоклонична епилепсия: класическа късноинфаптилна епилепсия или болест на Jansky-Bielschowsky (свързана с ген CLN2), ювенилна епилепсия или болест на Spielmeyer-Vogt-Sjögren или още болест на Batten (ген CLN3), болест на Kuf или още болест на Parry, които са характерни за възрастни хора (ген CLN4), късноинфантилен Финладски вариант (ген CLN5) и обикновен късноинфантилен вариант (ген CLN6). Наследяването на тези варианти е автозомно-рецесивно с изключение на формата при възрастните хора, която вероятно се наследява автозомно-доминантно. Фенотипните подтипове са класифицирани на база възраст на проява, клинични признаци и ултраструкторните метаболитни вещества в клетките. Основните клинични признаци са: проблеми в психомоторното развитие, увредено зрение и епилепсия. Заболяването като цяло е наблюдавано при много видове бозайници включително кучетата и овцете. Въпреки интензивните изследвания биохимичната същност на тази група болести и до днес не е изяснена напълно. Изследването на метаболитните вещества в клетките е показало, че основният компонент при късноинфантилната и ювенилна NCL (но не и инфантилната NCL) е протеиновата частица С на митохондриалния ATP синтезен комплекс [1, 2]. Методичните постижения в молекулярната генетика при човека позволиха да се използват позиционално-клониращи стратегии при идентификацията на дефектните гени и техните протеинови продукти. Досега са картирани шест от гените, причиняващи заболяването, а пет от тях са изолирани. Като модели за изучаване на това заболяване при овцете се използват стада от породите, при които то е установено, а те са: Новозеландски южен хемпшир, Бордърдейл и Австралийски меринос. Овчият ген CLN6 е секвениран в представителни извадки от тези породи. Тези изследвания са показали, че мутацията отговорна за заболяването при Австралийския меринос е c.184C>T; p.Arg62Cys с три общи алелни варианта при останалите породи овце - c.56A>G, c.822G>A и c.933_934 ins C>T. Корелационният анализ е показал, ген CLN6 (мутация c.184C>T)е най-вероятната причина за NCL при Австралийския меринос, а при Южния хемпшир, където липсва мутацията c.184C>T е установена намалена експресия на mRNA кодирана от ген CLN6 и това е установено с real-time PCR. Липсата на горепосочената връзка изключва ген CLN6 (мутация c.184C>T) като кандидат за NCL при породата Бордърдейл. От целият този анализ става ясно, че причина за NCL при Новозеландския южен хемпшир и Бордърдейла е някоя от другите три мутации - c.56A>G, c.822G>A и c.933_934 ins C>T.

При кучетата са установени осем форми на заболяването в зависимост от субстрата и дефицита на ензимите отговорни за неговото метаболизиране. Наследяват се като автозомно-рецесивни признаци. Засягат се много породи кучета и всичко това ги прави много добри модели за изучаване на заболяването при човека (Сотиров, Койнарски, 2011).



Литература.

Основен източник: R.M. Gardiner. The molecular genetic basis of the neuronal ceroid lipofuscinoses. Neurol. Sci., (2000), 21:S15-S19.

1. Fearnley I.M., Walker J.E., Martinus R.D. et al. (1990). The sequence of the major protein stored in ovine ceroid lipofuscinosis is identical with that of the dicyclohexylcarbodiimidereactive proteolipid of mitochondrial ATP synthase. Biochem.

J., 268:751-758,

2. Palmer D.N., Fearnley I.M., Walker J.E. et al. (1992). Mitochondrial ATP synthase subunit c storage in the ceroidlipofuscinoses (Batten disease). Am. J. Med. Genet., 42:561-567.

3. Tyynela J., Palmer D.N., Baumann M., Haltia M. (1993). Storage of saposins A and D in infantile neuronal ceroid-lipofuscinosis. FEBS Lett., 330:8-12.

4. Jarvela I., Schleutker J., Haataja L. et al. (1991). Infantile form of neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN1) maps to the short arm of chromosome 1. Genomics, 9:170-173.

5. Hellsten E., Vesa J., Speer M. et al. (1993). Refined assignment of the infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN1) locus at 1p32: Incorporation of linkage disequilibrium in multipoint analysis. Genomics, 16:720-725.



6. Vesa J., Hellsten E., Verkruyse L.A. et al. (1995). Mutations in the palmitoyl protein thioesterase gene causing infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Nature, 376:584-585.
Наследствена катаракта при овцете (Hereditary Cataract Formation in Sheep). Слепотата причинявана от образуването на катаракта става все по-преобладаваща причина в западния свят. Въпреки, че катарактите могат да се лекуват чрез методите на хирургията самите операции са скъпи и неприятни. Катарактите могат да бъдат предотвратени ако се знаят механизмите на образуването им. Въпреки, че механизмите за образуване на катаракти са различни (1) много изследователи считат, че включването на калпаин протеолитичната система е важен момент от патологията на катарактогенезата (2–5). Катарактите са изучавани при различни модели животни като морското свинче, зайците, мишките и плъховете като най-общи модели (6,7, 8–10). В Университета Линколн е създадено специално стадо като алтернативен модел за изучаване на катарактогенезата. Катарактата при овцете най-напред е открита при породата Новозеландски Ромнимарш (Brooks et al.,11,12). Тези изследвания са показали наличието на наследствен дефект, който се наследява автозомно-доминантно. Образуването на катаракти при овцете следва определени етапи и това ги прави много подходящ модел за изучаване механизмите на образуването им, което може да бъде от значение за изучаване катарактогенезата при човека. Експерименталните катаракти при гризачите са били свързани със загуба на калциевата хомеостаза, активиране на калций зависими неутрални протеини (калпаини) и преципитирането на частично деградирани кристалини (13). Доказано е участието на калпаини в строежа на лещите на човека и говедото, но не са намерени доказателства за образуването на катаракти (14). Това е защото при човека кристалините се променят изключително много с възрастта и това усложнява откриването на калпаин зависима протеолиза при образуването на катаракта (15,16). Кортикалните катаракти често са свързани с увеличаване нивото на калция. Въпреки, че генетичната основа за образуването на катаракти при овцете все още не е ясна може да се предположи, че калпаина играе роля при образуването на кортикални катаракти. Този вид катаракти са наблюдавани най-напред при агнета на възраст 1-2 месеца. Концентрацията на калций се е увеличавала през ранните стадии на образуването им и е била 10 пъти по-голяма в зрелите катаракти в сравнение с нормалните лещи. Калпаиновата активност е намалявала, когато образуването на катаракти напредва. Спектринът и Виментина са се разрушавали със съзряването на катарактата, което доказва калпаинова протеолиза. Катарактите при агнета третирани с капки за очи SJA6017 (в лявото око) в продължение на 4 месеца са показали достоверно по-малки катаракти в сравнение с нетретираното дясно око. Агнетата използвани за тези експерименти са развъждани в Университета Линколн и са развивали кортикално помътняване на възраст 1-2 месеца и се счита, че това се дължи на генетичен дефект. Това заболяване се смята, че се дължи на Наследствената катаракта при овцете и е използвано като модел за изучаване на катарактата при човека. Развъдните съобщения в тази насока са изучени за да се изясни начина за наследяване на катарактата при овцете. Потомци болни от катаракта са получени чрез кръстосване на здрави неродствени овце с кочове, страдащи от катаракта. Тъй като катарактата е рядко срещана при овцете нормалните неродствени животни вероятно не са носители на ген за заболяването и получените резултати предполагат доминантно наследяване на катарактата при овцете. Поради това, че заболяването може да се наследява както по майчина така и по бащина линия това се приема като сигурен показател за автозомно-доминантния начин за наследяване. Кръстосването между болни животни и между болни и здрави животни е дало повече болни потомци от очакваното и това е дало основание да се приеме, че наследяването е автозомно-доминантно с пълна пенетрантност. За потомците получени от два болни родителя отношението на болните потомци не е достоверно различно от очакваното за летален хомозиготен начин на наследяване и поради това се приема, че не са получени хомозиготни по патологичния ген животни. Промените в броя на агнетата от всяка двойка или броя на ранно умрелите агнета също не потвърждава очаквания хомозиготен летален ефект. Този очакван ефект не обяснява защо се получават по-малко болни агнета при кръстосването на болни и здрави родители. Следователно може окончателно да се заключи, че Наследствената катаракта при овцете се наследява като автозомно-доминантен признак, но с непълна пенетрантност. При усредняването на резултатите получени от двата типа кръстосване е изчислена пенетрантна стойност 0,81±0,04. За да се локализира гена отговорен за Наследствената катаракта при овцете е извършено сканиране на генома на изследваните животни за да се открие локуса, в който се намира въпросния ген. За целта е изолирана ДНК от болен коч и 41 негови потомци. Избрани са 10 човешки и миши хромозоми, в които се намират гените или регионите свързани с катарактата. Анализирани са овчите аналози на посочените хромозоми, но не е намерена достоверна връзка между тях. Когато обаче са изследвани следващите 10 най-големи хромозоми маркерите върху хромозома 6 (OAR6) показват достоверна връзка на Наследствената катаракта при овцете с локуса, с най-вероятна позиция на мутацията, намираща се между 112.3 и 135.5 cM от центромера на OAR6. При използване на сканиране с още по-голяма резолюционна способност и повече маркери в посочения регион (изследвани са 296 животни) най-вероятния регион се стеснява между 112.3 и 132.9 cM. Извършени са и допълнителни изследвания за да се стесни посочения хромозомен участък чрез използване на повече маркери, включително и от говедо, но това не е довело до по-дотоверни резултати. В посоченият регион на хромозома 6 е намерен един ген NUDT9, който може би е най-вероятния кандидат за причинител на Наследствената катаракта при овцете и той е секвениран за да се открие евентуална мутация отговорна за заболяването. Открит е такъв полиморфизъм, който има силна връзка с Наследствената катаракта при овцете и във връзка с това са генотипизирани много животни. Генотипът на някои животни обаче не е съотвествал на откритата мутация и поради това тя е изключена като възможна причина за Наследствената катаракта при овцете, но може да се използва като един полезен маркер. Извършен е нов анализ, включващ полиморфизма на NUDT9 като един допълнителен маркер и е извършена корекция в родословието на изследваните животни и подредбата на маркерите. Това изследване посочва, че локуса отговорен за Наследствената катаракта при овцете се намира между 131.1 и 131.8 cM. Ген AFF1, който причинява автозомно-доминантно наследяваща се катаракта също е открит в посочения регион. Праймерите създадени за изследване на този ген амплифицираха само половината от неговите последователности както при здрави така и при болни животни и не беше намерен полиморфизъм в този участък на ДНК свързан с Наследствената катаракта при овцете, но AFF1 остава най-добрия кандидат за ген причиняващ Наследствената катаракта при овцете.

Литература.

Основни източници:

I. L. J. G. Robertson, J. D. Morton, M. Yamaguchi, R. Bickerstaffe, T. R. Shearer, M. Azuma. Calpain May Contribute to Hereditary Cataract Formation in Sheep. IOVS, 2005, 46, 12, 4634-4640.

II. Gareth Richard Samuel Wilson. The Genetic Basis of Ovine Heritable Cataract. Thesis, Lincoln University, New Zealand, 2010.

1. Harding JJ. Cataract: Biochemistry, Epidemiology and Pharmacology. London: Chapman and Hall; 1991.

2. David LL, Shearer TR. Calcium-activated proteolysis in the lens nucleus during selenite cataractogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1986;25:1275–1283.

3. Azuma M, Inoue E, Oka T, Shearer TR. Proteolysis by calpain is an underlying mechanism for formation of sugar cataract in lens. Curr Eye Res. 1995;14:27–34.

4. Sanderson J, Marcantonio JM, Duncan G. Calcium ionophore induced proteolysis and cataract: inhibition by cell permeable calpain antagonists. Biochem Biophys Res Comm. 1996;218:893– 901.

5. Biswas S, Harris F, Dennison S, Singh J, Phoenix DA. Calpains: targets of cataract prevention? Trends Mol Med. 2004;10:78–84.

6. Fukiage C, Azuma M, Nakamura Y, Tamada Y, Shearer TR. Nuclear cataract and light scattering in cultured lenses from guinea pig and rabbit. Curr Eye Res. 1998;17:623–635.

7. Han J, Little M, David LL, Giblin FJ, Schey KL. Sequence and peptide map of guinea pig aquaporin 0. Mol Vis. 2004;10:215–222.

8. Shearer TR, Ma H, Fukiage C, Azuma M. Selenite nuclear cataract: a review of the model. Mol Vis. 1997;23:3– 8.

9. Tripathi BJ, Tripathi RC, Borisuth NS, Dhaliwal R, Dhaliwal D. Rodent models of congenital and hereditary cataracts in man. Lens Eye Toxic Res. 1991;8:373–413.

10. Graw J, Neuha¨user-Klaus A, Klopp N, Selby PB, Loster J, Favor J. Genetic and allelic heterogeneity of Cryg mutations in eight distinct forms of dominant cataract in the mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:1201–1213.

11. Brooks HV, Jolly RD, West DM, Bruere AN. An inherited cataract in New Zealand Romney Sheep. NZ Vet J. 1982;30:113–114.

12. Brooks HV, Jolly RD, Paterson CA. The pathology of an inherited cataract of sheep. Curr Eye Res. 1982/83;2:625– 632.

13. Shearer TR, Ma H, Shih M, Fukiage C, Azuma M. Calpains in the lens and cataractogenesis. Methods Mol Biol. 2000;144:277–285.

14. Shih M, David LL, Lampi KJ, et al. Proteolysis by m-calpain enhances in vitro light scattering by crystallins from human and bovine lenses. Curr Eye Res. 2001;22:458–469.


Наследствен рахит (Inherited ricket). Рахитът е метаболитно заболяване на костите при човека и животните и в повечето случаи се причинява от дефицит на витамин D или фосфор и калций. Това заболяване води до омекване и изтъняване на костите поради дефектна минерализация на хрущяла в областта на ендохондриалната осификация и това е потенциална причина за фрактури или изкривяване на крайниците [1], [2], [3]. Рахитът може също да е следствие от генетични мутации, които увреждат гените отговорни за нормалния метаболизъм в костите. При човека са описани пет типа наследствен рахит: X-свързан хипофосфатемичен рахит (XLH), автозомно-доминантно наследяващ се хипофосфатемичен рахит (ADHR), автозомно-рецесивно наследяващ се хипофосфатемичен рахит (ARHR) тип 1 и 2 и наследствен хипофосфатемичен рахит с хиперкалциурия (HHRH), които имат обща клинична характеристика на бъбречна фосфатна недостатъчност. Открити са голям брой различни мутации, съдържащи единични замени на бази под формата на делеции или безсмислени мутации при PHEX (фосфат регулиращ ген с аналози за ендопептидазите, които се намират в Х хромозомата) отговорни за XLH [4], [5], [6]. ADHR се причинява от мутация, водеща до повишаване активността на фибробластния растежен фактор 23 кодиран от ген FGF23 [7] и мутации в гена кодиращ дентин матрикс протеин 1 (DMP1). Автозомно-рецесивно наследяващия се хипофосфатемичен рахит (ARHR) тип 1 и 2 се причинява от мутации в гена кодиращ пирофосфатаз/фофсфодиестераза 1 (ENPP1) [8], [9], [10]. Мутацията за HHRH се открива в гена за NaPi-Iic протеин (или SLC34A3, човешка хромозома 9q34), който е един бъбречен Na-P котратранспортер [11]. Други две рецесивно наследяващи се форми на на рахит при човека се дължат на нарушения в синтезата или метаболизма на витамин D. Витамин D-зависимия рахит тип I (VDDR-I) се причинява от мутации в ген CYP27B1, който кодира витамин D 1-alpha-hydroxylase [12]. Мутациите, причиняващи загуба на функция на рецепторите за витамин D (VDR) са генетичната основа за витамин D-зависимия рахит II (VDDR-II), който също се нарича наследствен витамин D – устойчив рахит (HVDRR) [13], [14]. Наследствените форми на рахитите се откриват често при човека, но са редки при домашните животни. Напоследък се откри една наследствена форма на рахит при породата Коридел в едно стоково стадо овце в Нова Зеландия с честота 20 агнета от общо 1600 за период от 2 години. Болните животни са се характеризирали с намален растеж, торакална лордиоза и деформации на крайниците [15], с ниски концентрации на калций и фосфор в серума и нормални концентрации на 25-хидрокси витамин D и 1,25-дихидрокси витамин D3 [16]. Чрез ембрио трансфер и обратно кръстосване е намерено, че заболяването най-вероятно се наследява като автозомно-рецесивен признак [16]. Наследствените заболявания при едрите видове животни може да се използват като модели за изучаване на наследствените заболявания при човека поради някои предимства пред гризачите като по-голямо физиологично сходство с човешките пациенти, по-дълъг живот и по-голямо тяло. Овце са използвани като модел за генна терапия на човешки болести като пост травматичен остеоартрит [17] и стероид-предизвикана очна хипертензия [18]. За изследване на наследствения рахит при породата Коридел е използван Illumina Ovine SNP50 BeadChip, съдържащ 54241 SNPs (single nucleotide polymorphisms – единичен нуклеотиден полиморфизъм). Изследвани са 17 болни овце и 3, които са носители на патологичния ген. При всички болни животни е намерен един хомозиготен регион от 125 последователни SNPs локуса, покриващи един участък от 6 Mb в овча хромозома 6. Измежду 35 кандидат гена в този регион е секвениран гена за дентин матрикс протеин 1 (DMP1) и е намерена една безмислена мутация 250C/T в екзон 6. Тази мутация въвежда стоп кодон (R145X) и може да скъси C-терминала на аминокиселините. Генотипизирането чрез PCR-RFLP за тази мутация е разкрило, че 17 от болните овце са генотип ‘‘T T’’, а 3-те носители са генотип ‘‘C T’’. 24 фенотипно здрави родствени овце са били от генотип ‘‘C T’’ или ‘‘C C’’, а 46 неродствени здрави контролни овце от други породи са били с генотип ‘‘C C’’. Другите SNPs в DMP1 не са свързани със заболяването и са изключени като кандидати. Изследователите считат, че може да се създаде прост диагностичен тест за откриване на носителите на дефектния “Т” алел.

Литература.

Основен източник: Xia Zhao1., K. E. Dittmer, H. T. Blair, K. G. Thompson, M. F. Rothschild1, D. J. Garrick. A Novel Nonsense Mutation in the DMP1 Gene Identified

by a Genome-Wide Association Study Is Responsible for Inherited Rickets in Corriedale Sheep. PLoS ONE, 2011, 6, 7, 1-6.

1. Dittmer K.E., Thompson K.G., Blair H.T. (2009). Pathology of inherited rickets in

Corriedale sheep. J. Comp. Pathol., 141: 147–155.

2. Fitch L.W.N. (1943). Rickets in hoggets, with a note on the aetiology and definition of the disease. Australian Vet. J., 19: 2.

3. Ozkan B. (2010). Nutritional rickets. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol., 2: 137–143.

4. HYP Consortium (1995). A gene (HYP) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X-linked hypophosphatemic rickets. Nature Genet., 11: 130–136.

5. Sabbagh Y., Jones A.O., Tenenhouse H.S. (2000). PHEXdb, a locus-specific database

for mutations causing X-linked hypophosphatemia. Hum. Mutat., 16: 1–6.

6. Ichikawa S., Traxler E.A., Estwick S.A., Curry L.R., Johnson M.L., et al. (2008). Mutational survey of the PHEX gene in patients with X-linked hypophosphatemic rickets. Bone, 43: 663–666.

7. ADHR Consortium (2000). Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat. Genet., 26: 345–348.

8. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pages A., Amyere M., Wagenstaller J., et al. (2006) DMP1 mutations in autosomal recessive hypophosphatemia implicate a bone matrix protein in the regulation of phosphate homeostasis. Nat. Genet., 38: 1248–1250.

9. Lorenz-Depiereux B., Schnabel D., Tiosano D., Hausler G., Strom T.M. (2010). Loss-of-function ENPP1 mutations cause both generalised arterial calcification of infancy and autosomal-recessive hypophosphatemic rickets. Am. J. Hum. Genet., 86: 267–272.

10. Levy-Litan V., Hershkovitz E., Avizov L., Leventhal N., Bercovich D., et al. (2010).

Autosomal-recessive hypophosphatemic rickets is associated with an inactivation mutation in the ENPP1 gene. Am. J. Hum. Genet., 86: 273–278.

11. Bergwitz C., Roslin N.M., Tieder M., Loredo-Osti J.C., Bastepe M., et al. (2006).

SLC34A3 mutations in patients with hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria predict a key role for the sodium-phosphate cotransporter NaPi-IIc in maintaining phosphate homeostasis. Am. J. Hum. Genet., 78: 179–192.

12. Alzahrani A.S., Zou M., Baitei E.Y., Alshaikh O.M., Al-Rijjal R.A., et al. (2010). A

novel G102E mutation of CYP27B1 in a large family with vitamin D-dependent rickets type 1. Clin. Endocrinol. Metab., 95: 4176–4183.

13. Malloy P.J., Pike J.W., Feldman D. (1999). The vitamin D receptor and the syndrome of hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D-resistant rickets. Endo. Rev., 20:156–188.

14. Malloy P.J., Xu R., Peng L., Peleg S., Al-Ashwal A., et al. (2004). Hereditary 1,25-

dihydroxyvitamin D resistant rickets due to a mutation causing multiple defects in vitamin D receptor function. Endocrine, 145: 5106–511.

15. Thompson K.G., Dittmer K.E., Blair H.T., Fairley R.A., Sim D.F. (2007). An outbreak

of rickets in Corriedale sheep: evidence for a genetic aetiology. N. Z. Vet. J., 55:137–142.

16. Dittmer K.E., Howe L., Thompson K.G., Stowell K.M., Blair H.T., et al. (2010). Normal vitamin D receptor function with increased expression of 25-hydroxyvitamin D(3)-24-hydroxylase in Corriedale sheep with inherited rickets. Res. Vet. Sci. [Epub ahead of print].

17. Hurtig M., Frederic D., Darilyn F., Betina L., Antonio C., et al. (2008). BMP-7 Gene Therapy for Mitigation of Post-traumatic Osteoarthritis in Sheep. Eur. Cell. Mater., 16: 52.

18. Gerometta R., Spiga M.G., Borras T., Candia O.A. (2010). Treatment of sheep steroid-induced ocular hypertension with a glucocorticoid-inducible MMP1 gene therapy virus. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 51: 3042–3048.

19. Porada C.D., Tran N., Eglitis M., Moen R.C., Troutman L., et al. (1998). In utero gene therapy: transfer and long-term expression of the bacterial neo(r) gene in sheep after direct injection of retroviral vectors into preimmune fetuses. Hum. Gene. Ther., 9: 1571–1585.

20. Charlier C., Coppieters W., Rollin F., Desmecht D., Agerholm J.S., et al. (2008). Highly effective SNP-based association mapping and management of recessive defects in livestock. Nat. Genet., 40: 449–454.

21. Feng J.Q., Ward L.M., Liu S., Lu Y., Xie Y., et al. (2006). Loss of DMP1 causes rickets and osteomalacia and identifies a role for osteocytes in mineral metabolism. Nat. Genet., 38: 1310–1315.

22. Lander E.S., Botstein D. (1987). Homozygosity mapping: a way to map human recessive traits with the DNA of inbred children. Science, 236: 1567–1570.

23. Fisher L.W., Fedarko N.S. (2003). Six genes expressed in bones and teeth encode the current members of the SIBLING family of proteins. Connect. Tissue Res. 44(Suppl 1): 33–40.

24. Narayanan K., Ramachandran A., Hao J., He G., Park K.W., et al. (2003). Dual functional roles of dentin matrix protein 1. Implications in biomineralization and gene transcription by activation of intracellular Ca2+ store. J. Biol. Chem., 278:17500–17508.

25. Schiavi S.C. (2006). Bone talk. Nat. Genet., 38: 1230–1231.

26. Koshida R., Yamaguchi H., Yamasaki K., Tsuchimochi W., Yonekawa T., et al.

(2010). A novel nonsense mutation in the DMP1 gene in a Japanese family with autosomal recessive hypophosphatemic rickets. J. Bone Miner. Metab., 28:585–590.

27. Fisher L.W., Torchia D.A., Fohr B., Young M.F., Fedarko N.S. (2001). Flexible structures of SIBLING proteins, bone sialoprotein, and osteopontin. Biochem. Biophys. Res. Commun., 280: 460–465.

28. Maquat L.E. (2004). Nonsense-mediated mRNA decay: splicing, translation and mRNP dynamics. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 5: 89–99.

29. Bergwitz C., Juppner H. (2010). Regulation of Phosphate Homeostasis by PTH, Vitamin D, and FGF23. Annu. Rev. Med., 61: 91–104.



30. Dittmer K.E., Thompson K.G. (2011). Vitamin D metabolism and rickets in domestic animals: a review. Vet .Pathol., 48: 389–407.
Наследствена хондродисплазия при породата Тексел (Inherited chondrodysplasia in Texel sheep). Най-добре изследваната форма на хондродисплазия при овцете е “паякообразния синдром при агнетата” описан при породите Суфолк и Хемпшир. Болните агнета имат ненормално дълги крайници и шия и изкривявания на крайниците. Наследствената “паякообразна” хондродисплазия (spider lamb syndrome - SLS) е генетично заболяване, което причинява съществени икономически загуби на фермерите. Предизвиква се от нееднозначна T>A трансверзия в един консервативен участък на тирозин киназа II домен на един позиционен кандидат ген, кодиращ рецептора на фибробласт растежния фактор 3 (fibroblast growth factor receptor 3 - FGFR3). Мутантният FGFR3 алел има и адитивен ефект върху дължината на дългите кости, което предполага, че SLS се наследява моногенно като менделиращ рецесивен признак. Авторите считат, че фенотипната манифестация на заболяването се оформя като цяло и от целия генотип на засегнатите животни. При хората тази мутация е причина за джуджевидност, но при домашните животни това е най-известната естествена мутация, която причинява различни скелетни деформации.
Има едно съобщение от Нова Зеландия, което описва нова форма на хондродисплазия в едно стоково стадо от 1100 овце, принадлежащи към различни породи. В продължение на 5 години в това стадо са родени от 20 до 1500 агнета (всяка година броя на болните агнета е бил различен), които са показвали джужевидност като заболяването се е проявявало скоро след раждане - от една до 9 седмици след раждане. Агнетата са имали забавен растеж, къса шия, широко поставени крайници и това често е прогресирало към деформиране на крайниците и нежелание за вървеж. Някои от агнетата са умирали внезапно след физическо натоварване (особено при подкарване от кучетата) с признаци на трахеален колапс. По-леко засегнатите агнета са имали късо и ниско тяло и някои са оцелявали до развъдна възраст. Всички болни агнета са имали предшественици по майчина и бащина линия от породата Тексел и някои са били близнаци на фенотипно нормални агнета. Тази форма на хондродисплазия се различава от “паякообразната” и се счита за новооткрита, която се наследява автозомно-рецесивно при породата Тексел. Патологичната находка се характеризира с големи и малки лезии в трахеята, ставите и хрущяла на епифизите и метафизите. В по-тежките случаи ставния хрущял на големите стави е ерозиран. Трахеята е отпусната и мека, извита, хрущялните пръстени са удебелени и лумена на трахеята е стеснен. Болните животни, които все пак достигат зряла възраст може да развият тежко ставно дегенеративно заболяване. Хондроцитите са дисорганизирани, оградени с концентрични кръгове на анормален фибриларен материал и матрикса често съдържа фокални или по-големи зони на хондролиза. За да се определи начина за наследяване на заболяването 221 фенотипно здрави овце са били заплодени с три болни коча. Получени са 123 дъщери и те са заплодени с един от тези болни кочове и от това заплождане са получени 83 агнета. От тях за експеримента са използвани 46 агнета като 22 са били фенотипно болни, а 24 здрави. Отношението е почти 50:50%, което предполага рецесивен начин за наследяване. Възрастта за клинична проява на заболяването варира в границите на 16 дни ± 7 дни, а тежестта на клинична експресия предполага непълна пенетрантност и полулетален ефект. Тази нова форма може да се окаже подходяща за изучаване на хондродисплазията при човека.
Литература.

1.Thompson K.G., Blair H.T., Linney L.E., West D.M., Byrne T. Inherited chondrodysplasia in Texel sheep. N. Z. Vet. J., 2005, 53(3):208-12.

2. J. E. Beever, M. A. Smit, S. N. Meyers, T. S. Hadfield, C. Bottema. A single-base change in the tyrosine kinase II domain of ovine FGFR3 causes hereditary chondrodysplasia in sheep. Animal Genetics, 2006, 37, 1, 66–71.

3. Byrne T.J., Blair H.T., Thompson K.G., Stowell K.M., Piripi S. Inheritance of chondrodysplasia in Texel sheep. Proceedings of the New Zealand Society of Animal Production, 2008, 68, 20-22.


Бета-галактозидаза при овце (Beta-galactosidase in sheep, β-fucosidase). Генетичните изследвания са извършени с агнета, страдащи от посоченото заболяване, което принадлежи към голяма група наследствени заболявания наречени лизозомно складови заболявания (lysosomal storage diseases). Бета-галактозидазата се наследява много често свързано с дефицит на алфа-неураминидазата. Най-напред изследванията са извършени в едно стадо в което са родени четири болни агнета с ниска степен на инбридинг, но с общ баща и общ произход установен в родословието им. Когато в следващите години е използван друг неродствен с майките коч не са родени болни агнета. Родителите на болните агнета са били фенотипно здрави и поради това се е заключило, че заболяването се наследява като автозомно-рецесивен признак. Експериментите са повторени и през третия развъден сезон при което хетерозиготните майки са суперовулирани и осеменени от хетерозиготен коч. Ембрионите са транферирани в други овце за износване на бременноста и овцете след ново разгонване са заплодени със същия коч. Получени са болни агнета с признаци на атаксия и много ниски нива на бета-галактозидазата (под 7% активност на ензима). Хистопатологичните изследвания са показали вакуолизация на невроните. От хетерозиготните овце са направени клетъчни култури на фибробласти чиято активност на бета-галактозидазата е била около 50% от тази на хомозиготните по доминатния нормален алел овце. Тези допълнителни изследвания са доказали, че заболяването се наследява автозомно-рецесивно. По-късни изследвания на болни агнета са показали, че активността на бета-галактозидазата в клетките и на други органи (малък и гръбначен мозък, бъбреци, бял дроб и далак) е много ниска (под 8%). Болните агнета са показали клиника на нервно заболяване на възраст 4-6 месеца. Биохимичните и ензимни изследвания са показали отлагане на GM1 ганглиозид, асиало-GM1 и неутрални дълги вериги на олигозахариди и дефицит на лизозомна бета-галактозидаза и алфа-неураминидаза в мозъка и отделяне на посочените олигозахариди с урината.

GM1 ганглиозидозата е установена още при котки, кучета и телета. Тези видове животни показват различни патологични манифестации от страна на ЦНС. И при тях е установен дефицит на ензима β-галактозидаза и отлагане на GM1 и други олигозахариди в нервните клетки. По-късно същото заболяване е открито и при мишки, които са носители на мутантния ген, кодиращ β-галактозидазата. Мишият модел на ювенилна GM1 ганглиозидоза е използван за тестване на нискомолекулно съединение N-octyle-4-epi-β-valienamine (NOEV), което давано орално преминава през кръвно-мозъчната бариера и разгражда GM1 и GA1 в ЦНС. Тази нова молекулна терапия може да бъде полезна за лечение на пациенти, страдащи от β-галактозидоза и вероятно други лизозомни складови болести на ЦНС.

Литература.

1. Ahern-Rindell A.J., Murnane R.D., Prieur D.J. Beta-galactosidase activity in fibroblasts and tissues from sheep with a lysosomal storage disease. Biochem. Genet. 1988, 26(11-12):733-46.

2. Ahern-Rindell A.J., Prieur D.J., Murnane R.D., Raghavan S.S., Daniel P.F., McCluer R.H., Walkley S.U., Parish S.M. Inherited lysosomal storage disease associated with deficiencies of beta-galactosidase and alpha-neuraminidase in sheep. Am. J. Med. Genet. 1988, 31(1):39-56.

3. Prieur D.J., Ahern-Rindell A.J., Murnane R.D., Wright R.W., Parish S.M. Inheritance of an ovine lysosomal storage disease associated with deficiencies of beta-galactosidase and alpha-neuraminidase. J. Hered. 1990, 81(4):245-9.



ВЪПРОСНИК ЗА НАСЛЕДСТВЕНИТЕ БОЛЕСТИ ПРИ ОВЦЕТЕ
(Верните текстове да се подчертаят!)
Артрогрипозис мултиплекс (Arthrogryposis Multiplex - АМ).
Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.
За кои породи е характерно - Ангус, Мъри грей, Галоуей, Херефорд, Джерсей, БКГ, Салерс.
Какви са клиничните признаци - телетата се раждат или мъртви или са умирали скоро след раждане. Гърбът и краката са извити или изкривени в ставите и често са фиксирани в тази позиция. Предните крайници са свити и повдигнати или изпънати. Телетата са малки по размер поради слабо развитата мускулатура. Понакога е има разцепване на носната част или на горното небце. Метеоризъм на червата и подуване на предстомашията.
Наследствен Артрогрипозис Мултиплекс Конгенита при овце (Ovine Heritable Arthrogryposis Multiplex Congenita).
Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.
За кои породи е характерно - Тексел, Ил дьо франс, Плевенска черноглава, Старозагорска, други породи.
Какви са клиничните признаци:

1) kyphoscoliosis (тежко изкривяване, изгърбване и усукване на торакалната част на гръбначния стълб във връзка с изменения в ребрата и стернума),

2) дистална артрогрипоза на карпалните и тарзални стави и

3) разцепване на твърдото и меко небце (медиална фисура на небцето).

4) пневмоторакс

5) тимпания



Микрофталмия (Microphthalmia).
Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.
За кои породи е характерно - Тексел, Ил дьо франс, Плевенска черноглава, Старозагорска, други породи.
Какви са клиничните признаци: характеризира се с изключително малки очи или липса на очи при хомозиготните по патологичния алел агнета, които са абсолютно слепи, липса на уши, хипотрихоза, церебрална абиотрофия.
Коя мутация е отговорна за това заболяване - мутацията PITX3, SOX2, PAX6, OTX2, RAX, CHX10, FOXE3, PITX3, CRYBA4.
Има ли ДНК тест за откриване носителите на опасната мутация- OvineSNP50 DNA Analysis Kit, други китове.
Невронни цероидни липофусцинози (Neuronal ceroid lipofuscinoses - NCLs).
Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.
За кои породи е характерно - Новозеландски южен хемпшир, Бордърдейл, Австралийски меринос, Тексел, Ил дьо франс, Плевенска черноглава, Старозагорска, други породи.
Какви са клиничните признаци: проблеми в психомоторното развитие, увредено зрение и епилепсия, церебрална абиотрофия.
Коя мутация е отговорна за това заболяване - причина за NCL при Новозеландския южен хемпшир и Бордърдейла е някоя от другите три мутации - c.56A>G, c.822G>A и c.933_934 ins C>T, други мутации.
Има ли ДНК тест за откриване носителите на опасната мутация – да, не.
Наследствена катаракта при овцете (Hereditary Cataract Formation in Sheep).
Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, автозомно-доминантен признак, но с непълна пенетрантност, кодоминантно, интермедиерно.
За кои породи е характерно - Новозеландски Ромнимарш, Новозеландски южен хемпшир, Бордърдейл, Австралийски меринос, Тексел, Ил дьо франс, Плевенска черноглава, Старозагорска, други породи.
Какви са клиничните признаци: помътняване на лещите, увредено зрение и епилепсия, церебрална абиотрофия.
Коя мутация е отговорна за това заболяване - AFF1, AFF2, c.56A>G, c.822G>A и c.933_934 ins C>T, други мутации.
Има ли ДНК тест за откриване носителите на опасната мутация – да, не.
Наследствен рахит (Inherited ricket).
Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, автозомно-доминантен признак, но с непълна пенетрантност, кодоминантно, интермедиерно.
За кои породи е характерно - Коридел, Новозеландски Ромнимарш, Новозеландски южен хемпшир, Бордърдейл, Австралийски меринос, Тексел, Ил дьо франс, Плевенска черноглава, Старозагорска, други породи.
Какви са клиничните признаци: намален растеж, торакална лордиоза и деформации на крайниците [15], с ниски концентрации на калций и фосфор в серума, помътняване на лещите, увредено зрение и епилепсия, церебрална абиотрофия.
Коя мутация е отговорна за това заболяване - дефектен “Т” алел, AFF1, AFF2, c.56A>G, c.822G>A и c.933_934 ins C>T, други мутации.
Има ли ДНК тест за откриване носителите на опасната мутация – да, не.
Наследствена хондродисплазия при породата Тексел (Inherited chondrodysplasia in Texel sheep).
Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, автозомно-доминантен признак, но с непълна пенетрантност, кодоминантно, интермедиерно.
За кои породи е характерно - Суфолк, Хемпшир, Коридел, Новозеландски Ромнимарш, Новозеландски южен хемпшир.
Какви са клиничните признаци: намален растеж, торакална лордиоза и деформации на крайниците, с ниски концентрации на калций и фосфор в серума, церебрална абиотрофия, болните агнета имат ненормално дълги крайници и шия и изкривявания на крайниците..
Коя мутация е отговорна за това заболяване - мутантен FGFR3 алел, дефектен “Т” алел, AFF1, AFF2, c.56A>G, c.822G>A и c.933_934 ins C>T, други мутации.
Има ли ДНК тест за откриване носителите на опасната мутация – да, не.
Каталог: uchebnici TRU -> 27.VMF-LSotirov-TcvKojnarski -> 27.VMF-LSotirov-TcvKojnarski-work
uchebnici TRU -> Общи принципи на хормоналната регулация
uchebnici TRU -> Девета тема субективна полезност на икономическата дейност
uchebnici TRU -> Закон на Хук. Граница на еластичност и граница на якост. Групи веществата в зависимост от поведението им при деформация
uchebnici TRU -> Закон за радиоактивното разпадане. Радиоактивни семейства. Ядрени реакции. Основни типове
uchebnici TRU -> Агландуларни циркулиращи хормони
uchebnici TRU -> Електричен ток в електролити. Електролитна дисоциация. Електролиза. Електроден процес. Електродни потенциали. Уравнение на Нернст за електродния потенциал
uchebnici TRU -> 32. Електрични свойства на биологичните тъкани. Постоянен ток в биологични обекти. Физиологично действие


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2019
отнасят до администрацията

    Начална страница