Опиоидни аналгетици (морфиномиметици) ▲Основни видове болка (остра, хронична, невропатична, транзиторна) и нейното фармакологично повлияване

▲Исторически преглед

Papaver somniferum (Poppy) и фенантренови алкaлоиди на опия. Сертюрнер (1806).

▲Опиоидергични рецептори (μ, κ, δ, ORL1 – opioid related like-1) и ендогенни опиоиди пептиди (енкефалини, ендорфини, динорфини)

 Препарати от природен произход: Morphini hydrochloridum, Morphini sulfas (орална депо-форма с 12-часов аналгетичен ефект), Codeine (Methylmophine), Tinctura Opii, Tinctura anticholerica^

 Полусинтетични производни на морфина, кодеина и тебаина: Dihydrocodeine (орална депо-форма с 12-часов аналгетичен и антитусивен ефект), Buprenorphine (тебаинов дериват), Ethylmorphine, Heroin (Diacetylmorphine), Oxycodone, Suboxone^® (разрешен от ЕМА: buprenorphine & naloxone; при сублингвално приложение налоксонът в Suboxone^® отслабва възможността за развитие на остри симптоми на отнемане), Targin^® (oxycodone & naloxone; при орална апликация налоксонът предотвратява констипиращия ефект на морфиномиметиците)

 Синтетични морфиномиметици: Alfentanil, Fentanyl (Durogesic TTS^ – матрична система със 72-часов ефект: 25 mcg/h, 50 mcg/h и др.), Methadone (СПП 89%, t_1/2 35 h), Nalbuphine, Pentazocine (парциален агонист/респ. непълен антагонист на mu-рецепторите и пълен агонист на kappa-рецепторите), Pethidine (Lydol^ – amp. 100 mg/2 ml s.c/i.m), Sufentanil, Tramadol (агонист на kappa-рецепторите и инхибитор на невроналния реъптейк на NA и 5-HT)

Невролептична аналгезия (Fentanyl & Droperidol)

Според тяхната терапевтична ефективност морфиномиметиците се разделят на: а) слабо ефективни (показани при лека и умерена болка) – Codeine, Dihydrocodeine, Nalbufine, Oxycodone и Pentazocine; б) високоефективни (показани при силна болка) – Buprenorphine, Dextropropoxyphene, Fentanyl, Methadone, Morphine, Pethidine (Meperidine – USAN), Sufentanil и Tramadol.

 Опиоидна интоксикация

▲Остро отравяне с морфин: Конкурентни антагонисти на морфина: пълни (Naloxonе, Naltrexone) и парциални (Nalorphine)

▲Хронично отравяне с опиоиди: Морфиномания, хероиномания и дезморфиномания („крокодил”). Фетален абстинентен синдром

 Някои пиразолони (COX-3 инхибитори): Metamizole (Analgin^: tab. 500 mg); Propyphenazone (влиза в състава на Saridon^®). Аналетична, антипиретина и спазмолитична активност на аналгина; стимулиране секрецията на бета-ендорфини (Власковска и др., 1989).

 Аналгетици, отварящи селективно невроналните калиеви канали: Flupiritine

 Аналетици за интратекална инфузия, блокиращи калциевите канали от N-тип: Ziconotide

 НСПВЛ (в ниски дози): Aspirin^, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, СОХ-2 инхибитори

 Комбинирани аналгетични препарати: с предимно аналгетичен ефект (Coldrex^, Maxgrip^, Paracofdal^, Saridon^, Sedalgin Neo^), с аналгетичен и антипиретичен ефект (Benalgin^, Efferalgan vitamin C^, Fervex^), с аналгетичен и спазмолитичен ефект (Spamalgon^)

 Фитопрепарати с аналгетичен и противовъзпалителен ефект: Migrenon^®, Phytodolor^®
НЕСТЕРОИДНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВА (НСПВЛ, НСПВС)

 Неселективни COX-1/СОХ-2 инхибитори с доминираща COX-1 инхибиция

Притежават противовъзпалителен (предимно антиексудативен), аналгетичен и антипиретичен ефект. Противоъзпалителният ефект се проявява в по-големи денонощни дози (ДД) в сравнение с аналгетичния и антипиретичния ефекти.

▼Производни на киселини салицилова (Acidum acetylsаlicylicum – Aspirin^, въведен в 1899 г.), фенилоцетна (Diclofenac), индолоцетна (Indometacin, Sulindac), пропионова (Aceclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxene) и енолова (Meloxicam – предимно COX-2 инхибитор; Piroxicam, Piroxicam beta-cyclodextrin (Flamexin^® – предлекарство), Tenoxicam). Остра салицилова интоксикация. Синдром на Рей. Стомашно-чревна, респираторна и нефротоксичност на НСПВЛ. Приложение след хранене, под защитата на протонни инхибитори, Н₂-блокери или мизопростол (PGE₁).

▼Бутилпиразолидиндиони: Oxyphenbutazone, Phenylbutazone. Ограничено значение

▼Пиразолони (с изключение на метамизол са неселективни COX инхибитори): Aminophenazone (хематотоксичен), Phenazone, Propyphenazone

 СОХ-2 инхибитори

▼Селективни СОХ-2 инхибитори (коксиби): Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib; Rafecoxib* и Valdecoxib* (забранени за употреба. поради увеличаване склонността към инфаркти и инсулти)

Силна аналгетична и противовъзпалителна (предимно антиексудативна) активност, кардиотоксичност и фертилитетна токсичност на коксибите.

▼Преференциални СОХ-2 инхибитори

Представляват неселективни COX инхибитори с доминираща COX-2 инхибиция.

Оксиками: Meloxicam (tab. 15 mg)

Други: Nabumetone, Nimesulide (Aulin^, Coxtral^)

Краткосрочно (3 до 5 дни) приложение в ревматологията и денталната медицина като аналгетични и противовъзпалителни средства под защитата на протонни инхибитори (Омепразол) или Н₂-блокери (Ранитидин)

 Ревулзивни и локални противовъзпалителни лекарства (показани при контузии, артралги, миалгии, лубалгии и др.): Ben-Gay^, Finalgon^, Diclac^ (Diclofenac), Fastum^ (Ketoprofen), Methylii salicylas^, Oleum Terebinthinae rectificatum, Reparil^, Revulsan^, Spiritus camphoratus, Spiritus Sinapis
СЛЕДВА: Антисептици и дезинфектанти. Средства за лечение на пародонтит. Стоматологични ваксини. Средства за девитализация на зъбната пулпа
30. Да се избере и предпише опиев алкалоид под форма на фосфат за лечение на суха кашлица (бутамират, петидин, кодеин).

Rp./ Codeini phosphatis 10 mg D. scat. № 1 in tabl. S. По 1 табл. 3–4 пъти на ден.

Бутамират – потиска центъра на кашлицата, но не повлиява дихателния център. Петидин – синтетичен опиоиден аналгетик.

31. Да се избере и предпише синтетичен наркотичен аналгетик, притежаващ и спазмолитична активност, в ампули по 5% 2 мл (морфин, фентанил, петидин).

Rp./ Solutionis Lydoli (Pethidini) 5% 2 ml Da tales doses № 10 in ampullis. Signa. По 1 амп. мускулно през 4–6 часа.

Морфин – фенантренов опиев алкалоид Фентанил – синтетичен опиоиден аналгетик (80 до 10 пъти по-мощен от морфина).

32. Да се изпишат във флакони поотделно синтетичен наркотичен аналгетик 0,5 мг/10 мл и бутирофенонов невролептик 25 мг/10 мл, прилагани за предизвикване на невролептаналгезия. Да се означи: По 2 мл мускулно.

Rp/ Sol. Fentanyli 0,005% 10 ml D. t. d. № 1 in amp. S. По 2 мл мускулно (на жълта бланка!). (0.005% 2 ml = 0.1 mg)

Rp/ Sol. Droperidoli 0,25% 10 ml D. t. d. № 1 in amp. S. По 2 мл мускулно. (0.25% 2 ml = 5 mg)

33. Да се предпише аналгетик от групата на пиразолоновите производни в таблетки и капки за перорално приложение.

Rp./ Tabl. Analgini (Metamizoli) 500 mg D. scat. № 1. S. По 1–2 табл. 3–4 пъти на ден.

Rp./ Sol. Hexalgini (Metamizoli) 50% 20 ml D. t. d. № 1 in flac. S. По 20–40 капки 3–4 пъти на ден.

34. Да се предпише салицилов препарат, прилаган и като тромбоцитен антиагрегант.

Rp./ Aspirin Protect 100 mg Da scatulas № 3 in tabulettis. S. По 1–2 табл. 1 до 3 пъти на ден.

Rp./ Thrombo ASS 100 mg Da scatulas № 3 in tabulettis. S. По 1–2 табл. 1 до 3 пъти на ден.

35. Да се избере и предпише български комбиниран препарат, съдържащ парацетамол, метамизол, кодеин и кофеин.

Rp./ Tabul. Paracofdali D. scat. № 1. S. По 1–2 табл. 1 до 3 пъти на ден.

Paracofdal е показан като симптоматично средство при мигрена, главоболие, зъбни болки, невралгия, фебрилитет, суха кашлица.

36. Да се избере и предпише комбиниран препарат, съдържащ индометацин, олеандомицин и дексаметазон за локално лечение на периодонтити и гингивити (бензидамин, индекстол, флуоцинолон).

Rp./ Ung. Indextoli 5 g Da tubam № 1. S. За локална терапия на периодонтити.

Бензидамин – НСПВЛ за локална терапия на стоматит, пародонтит, гингивит, глосит. Флуоцинолон – флуориран ГКС.

Семинарен тест № 11: Опиоидни (наркотични) аналгетици

1. 
   Опиоидни аналгетици се прилагат при: А. Хронична туморна болка. Б. Остър миокарден инфаркт. В. Постоперативна болка. Г. Недиагностицирани болки в корема.
   

2. Посочете един от най-сериозните странични ефекти на опиоидните агонисти: А. Ритъмни нарушения. Б. Респираторна депресия. В. Конвулсии. Г. Ендогенна депресия.

3. 
   Посочете морфиномиметик, притежаващ агонистична и антагонистична активност: А. Morphine. Б. Pethidine (Meperedine). В. Pentazocine. Г. Oxycodone.
   
4. 
   Кой е активният аналгетичен ингредиент на опиума А. Хероин. Б. Морфин. В. Бета-ендорфини. Г. Налорфин.
   
5. 
   За морфина е характерно че: А. Повишава метаболизма на лекарствата в черния дроб. Б. Има ентерохепатален кръговрат. В. Прилага се за обезболяване на раждането. Г. Потиска имунната система при продължително прилагане.
   
6. 
   Кои от следните твърдения за опиоидния абстинентен синдром са вярни? А. Предизвиква морална деградация на личността. Б. Предизвиква задръжка на течности в тялото. В. Протича незабелязано. Г. Предизвиква интелектуална деградация на личността.
   
7. 
   Добавянето на неопиоиден към опиоиден аналгетик е: А. По-малко ефективно от повишаването на дозата на опиоидния аналгетик. Б. Добра стратегия при лечението на хронична болка. В. Възможност да се намалят НЛР. Г. Рисковано поради потискане на дихателния център.
   
8. 
   По-лесно преминава хематоенцефалната бариера: А. Dopamine. Б. Codeine. В. Loperamide. Г. Carbidopa.
   
9. 
   Посочете верните твърдения: А. Ефектът на опиоидните аналгетици е по-силен при парентерално приложение. Б. Фентанилът се прилага едновременно с дроперидол за получаване на невролептична аналгезия. В. Метадонът блокира мю-опиоидните рецептори. Г. При продължително лечение с морфин замяната му с налбуфин може да предизвика абстиненция.
   
10. 
    С кой тип опиоидни рецептори се свързват супраспиналната аналгезия, еуфорията и респираторната депресия? А. Мю. Б. Делта. В. Капа. Г. ORL1.
    
11. 
    При продължително прилагане на морфиномиметици се развива толерантност към: А. Аналгезията. Б. Брадикардията. В. Респираторната депресия. Г. Миозата.
    
12. 
    Неонаталната хематоенцефална бариера преминават: А. Morphine. Б. Pethidine. В. Fentanyl. Г. Оxycodone.
    
13. 
    Основен индикатор за опиоид-предизвикана дихателна депресия е: А. Повишеното плазмено ниво на алкални фосфати. Б. Благоприятното повлияване на пациента при пробата с въглероден диоксид. В. Нарастване на парциалното налягане на СО₂. Г. Повишаване на серумните концентрации на креатинин.
    
14. 
    Посочете чисти (пълни) опиоидни антагонисти: А. Pentazocine. Б. Naltrexone. В. Naloxone Г. Codeine.
    
15. 
    Стимулирането на опиоидните рецептори предизвиква: А. Затваряне на пресинаптичните потенциал-зависими калциеви канали, което редуцира невротрансмитерната екзоцитоза. Б. Деполяризация на постсинаптичните неврони чрез отваряне на натриевите канали. В. Отваряне на калиевите канали, водещо до хиперполяризация на постсинаптичната мембрана. Г. Инхибиране на аденилатциклазата.
    

1. 
   Посочете основните фармакологични ефекти на НСПВЛ: А. Антипиретичен. Б. Аналгетичен. В. Антиулкусен. Г. Противовъзпалителен.
   
2. 
   Аспиринът: А. Повишава тромбоцитната агрегация. Б. Потиска тромбоксансинтазата. В. Удължава времето на кървене. Г. Скъсява времето на кървене.
   
3. 
   Посочете механизъм, общ за НСПВЛ: А. Инхибиране на освобождаването на хистамин от мастоцитите. Б. Инхибиране на фосфолипаза А₂. В. Инхибиране на липоксигеназата и понижаване продукцията на левкотриени. Г. Инхибиране продукцията на простагландини и тромбоксани чрез блокиране на циклооксигеназата.
   
4. 
   Кое от твърденията е коректно за СОХ-1 и СОХ-2 изоформите? А. Инхибицията на СОХ-1 се свързва с антиинфламаторните ефекти. Б. Инхибицията на СОХ-1 се свързва с гастроинтестиналната токсичност. В. Инхибицията на СОХ-2 се свързва с бъбречната токсичност. Г. Инхибицията на СОХ-2 се свързва с противовъзпалителния ефект.
   
5. 
   Посочете препарат, ефективен при артрозен спондилит, който се прилага и за ускоряване затварянето на ductus arteriosus при недоносени деца: А. Paracetamol. Б. Methamizole. В. Indometacin. Г. Methotrexate.
   
6. 
   Кое твърдение за парацетамола (ацетаминофена) е вярно? А. Метаболизира се до продукти, които са хепатотоксични. Б. Притежава добре изразен противовъзпалителен ефект. В. Представлява ефективна алтернатива на аспирина при главоболие и фебрилитет. Г. Не инхибира тромбоцитната агрегация.
   
7. 
   Посочете селективните инхибитори на СОХ-2: А. Valdecoxib. Б. Ketoprofen. В. Parecoxib. Г. Celecoxib.
   
8. 
   Посочете вярното твърдение: А. СОХ-1 се експресира в повечето тъкани постоянно. Б. Аспиринът е неселективен СОХ-1/CОХ-2 инхибитор. В. Индометацинът е неселективен СОХ-1/COX-2 инхибитор. Г. Парацетамолът няма противовъзпалителна активност.
   
9. 
   Посочете препаратът с клинично незначима противовъзпалителна активност: А. Metamizole. Б. Paracetamol. В. Diclofenac. Г. Meloxicam.
   
10. 
    Вярно за НСПВЛ е, че: А. Рискът от НЛР не зависи от ДД на прилагания препарат. Б. Приемът на лекарството трябва да бъде преустановен при първите кожни или други прояви на свръхчувствителност. В. При продължително приложение може да се развие фармакогенна бронхиална астма. Г. Ефективни са при улцерозен колит.
    
11. 
    Ако плазмените концентрации на парацетамола се задържат над 50 mcg/ml в продължение на 12 h: А. Не е необходима терапия. Б. Може да се развие чернодробно увреждане. В. Може да се развие некроза на бъбречните тубули. Г. Наблюдава се силен противовъзпалителен ефект.
    
12. 
    Посочете верните твърдения: А. В ниски дози аспиринът повишава серумната концентрация на пикочната киселина. Б. Продължителната употреба на коксиби може да предизвика сърдечно-съдови инциденти, а също да увреди репродуктивната способност на жената. В. Алкализирането на урината при отравяне със салицилати затруднява излъчването им. Г. Инхибиторите на COX имат силен протективен ефект по отношение на ставния хрущял при ревматоиден артрит.
    
13. 
    Изберете дозата аспирин, подходяща за антитромбозна профилактика: А. 500 mg/24 h. Б. 350 mg/24 h. В. 100 mg/24 h. Г. 100 mg/6 h.
    
14. 
    Главоболие, шум в ушите, световъртеж и метаболитна ацидоза са симптоми, наблюдавани при остро оравяне със: А. Парацетамол. Б. Аспирин. В. Атропин. Г. Барбитурати.
    
15. 
    В комплексната терапия на ревматоидния артрит се прилагат и: А. Препарати с имуносупресивна активност. Б. Имуностимулиращи средства. В. Glucosamine. Г. Литиеви соли.