Primum non nocere



Дата31.05.2017
Размер132.01 Kb.


КЛИНИЧНО ЗНАЧИМИ ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Ив. Ламбев1
PRIMUM NON NOCERE

Хипократ (460–370 пр. Хр.)
Желаните взаимодействия са основа за избор на рационални лекарствени комбинации, а нежеланите трябва да се избягват. По отношение на крайния ефект независимо от нивото и механизма на лекарственото взаимодействие може да се наблюдава синергизъм (адитивен или потенциращ) или антагонизъм. Възможни са взаимодействия на лекарствата помежду им, с храната, с различни хранителни добавки, отрови (никотин, алкохол, инсектициди), клинично-лабораторните тестове.
1. Взаимодействия на фармацевтично (in vitro) ниво
При приготвянето на фармацевтичната (лекарствената) форма са възможни различни видове in vitro несъвместимости – получаване на утайки (при включване на трудно разтворими лекарства в микстури и разтвори), коагулиране на колоидални разтвори, втечняване на прахове, образуващи евтектични смеси (напр. аспирин и антипирин). В комбинирани прахове не трябва да се предписват едновременно адсорбиращи средства (активиран въглен, бяла глина) и екстракти, съдържащи алкалоиди. При наличие на показания за едновременно парентерално приложение на две или повече лекарства с дании за in vitro несъвместимост поради възможно инактивиране, те трябва да се инжектират поотделно и с различни спринцовки, напр. карбеницилин и гентамицин, бензилпеницилин и витамин C или други кисели разтвори и витамини от група B; тетрациклини и лекарства и инфузионни разтвори, съдържащи Ca2+, Fe2+/3+, Mg2+, Al3+; цианокобаламин и пиридоксин (респ. рибофлавин, тиамин, токоферол, фолиева или аскорбинова киселина). В алкална среда СГ се разрушават и инактивират. Цефалоспорините преципитират в комбинация с калциеви соли, тетрациклини или еритромицин.
2. Взаимодействия на фармакокинетично ниво
СТОМАШНО-ЧРЕВНА РЕЗОРБЦИЯ. Резорбцията на лекарствата в СЧТ може да бъде повлияна от промени в pH, чревната моторика и функцията на чревната лигавица. Антиацидите повишават pH в стомаха и намаляват резорбцията през стомашната лигавица на лекарства, представляващи слаби киселини (аспирин, изониазид). Около 85–90% от приложената доза леводопа се метаболизира още в стомашната лигавица и ако изпразването на стомаха е забавено (напр. от спазмолитици), още по-малка част непроменено лекарство се резорбира. Алуминиевият хидроксид под формата на гел (Almagel®) потиска стомашно-чревната моторика и забавя резорбцията на изониазид и парацетамол. Трицикличните антидепресанти, фенотиазините, някои антипаркинсонови и антихистаминни лекарства поради значителния си антихолинергичен ефект повишават бионаличността на слабо резорбиращи се лекарства, напр. кумаринови антикоагуланти. Натриевият хидрогенкарбонат отслабва резорбцията на салицилатите поради промени в pH на стомаха. Ускореният стомашно-чревен пасаж също може да намали резорбцията на дигоксин, ГКС, препарати на желязото. В лумена на СЧТ тетрациклините образуват неразтворими, трудно резорбиращи се хелатни комплекси с Fe2+/3+, Ca2+, Al3+ и Mg2+ и с млечни произведения, съдържащи Ca2+. Ако е необходимо едновременното орално прилагане на тетрациклини с такива лекарства или храни, интервалът между тях трябва да е не по-кратък от 3–4 h. В някои случаи се образуват комплекси, които се резорбират дори по-бързо, напр. кофеин и ерготамин. Резорбцията на лекарствата може да бъде намалена, ако се приемат едновременно с адсорбиращи средства – каолин (bolus alba), пектин, активиран въглен, карбофос. Храната намалява чревната резорбция на ампицилина, еритромицина, линкомицина, ланатозид С и за по-пълната им резорбция те трябва да се приемат 1 h преди или 2 h след хранене.

РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ. Някои лекарства, особно слабите киселини, могат да изместят от плазмените протеини други лекарства, което може да доведе до тяхното предозиране. При изместване на лекарствата от плазмените протеини се променя обемът им на разпределение. По този механизъм се потенцира противосъсирващото действие на кумариновите антикоагуланти, които биват изместени от фенилбутазона, оксифенбутазона, ко-тримоксазола, салицилатите. По същия механизъм действието на метотрексата се засилва от салицилати и сулфонамиди, на фенитоина – от НСПВЛ, на тиопентала – от ко-тримоксазол. Метицилинът измества ампицилина от плазмените протеини и засилва противомикробния му ефект, което е едно желано взаимодействие. Хлорамфениколът и сулфонамидите могат да изместят от серумните протеини кумариновите антикоагуланти, инсулина и СУП, предизвиквайки НЛР (кръвоизливи, респ. хипогликемия). Лекарствата слаби бази се свързват с плазмените протеини във висока степен, но изместване при тях не се наблюдава, което вероятно се дължи на големия им Vd. Сулфонамидите, салицилатите, ГКС и тетрациклините изместват билирубина от връзките му с плазмените албумини у новороденото, увеличавайки съдържанието на свободен билирубин в кръвта. Това може да причина билирубинова енцефалопатия (ядрен иктер) с висок леталитет. Билирубинова енцефалопатия може да се наблюдава както при прилагане на тези препарати на самите новородени (особено недоносени), така също и при лечение на бременни в дните преди очаквания термин. Вазоконстрикторите адреналин и NA забавят дифузията на местните анестетици в тъканите и удължават ефекта им (желано взаимодействие).

МЕТАБОЛИЗЪМ. Много липидоразтворими лекарства ускоряват метаболизирането на други лекарства чрез индукция на чернодробните микрозомни и други ензими.  Ензимни индуктори на CYP450 са: фенилбутазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, флумецинол, гризеофулвин, рифампицин, рифабутин, гестагени, невирапин, фитопрепарати на жълтия кантарион, алкохол, никотин, инсектициди (ДДТ, паратион, гама-бензенхексахлорид) и др. Ензимната индукция се развива най-често след 2–3 седмици и продължава обикновено също такъв период след спиране на индуциращия агент. Ефектът на халогенираните инсектициди е с по-голяма продължителност поради липидното им депониране и дълъгия им биологичен полуживот. В редица случаи ензимната индукция намалява фармакoлогичния ефект, но в някои случaи при биотрансформацията се получават метаболити, по-токсични от изходните продукти. Хепатотоксични са метаболитите на трихлороцетната киселина (получена от халотана), на тетрахлорвъглерода и парацетамола. Чернодробната некроза, предизвикана при интоксикация с парацетамол, е по-тежко изразена у лица, предварително приемали ензимни индуктори. Ако барбитурати се приложат на пациенти, подложени на продължителна варфаринова терапия, противосъсирващият ефект намалява и ДД на антикоагуланта може да бъде увеличена 2–4 пъти, за да се получи необходимото протромбиново време. След спиране на барбитуратите е необходима нова корекция на ДД варфарин (съобразена с протромбиновото време и INR), за да се предотвратят НЛР. Рифампицинът, фенобарбиталът, гризеофулвинът и други лекарства във връзка с индуциращите си свойства могат да дискредитират ефекта на хормоналните контрацептиви. По същата причина е нерационално добавянето на барбитурови хипнотици към терапия с трициклични антидепресанти.

Ензимни инхибитори на CYP450 са: дисулфирам, МАО инхибитори, валпроати, хинидин, еналаприл, хлорамфеникол, еритромицин, рокситромицин, синерцид, изониазид, флуорохинолони, метронидазол, ритонавир, индинавир, имидазолови и триазолови антимикотици, циметидин, алопуринол, кофеин, теофилин, омепразол, сок от грейпфрут (> 1000 ml/24 h)



и др. Инхибирането на ензимите, метаболизиращи някои лекарства, може да удължи тяхното действие и да засили риска от интоксикация. Такова ензимно инхибиране е най-често от типа на субстратната конкуренция. Алопуринолът инхибира ксантиноксидазата, като потенцира действието, а също повишава и токсичността на меркаптопурина и азатиоприна. Същият препарат инхибира метаболизирането още на кумариновите антикоагуланти и на НСПВЛ. Някои лекарства (циметидин, хлорамфеникол, метронидазол, цефамандол, цефоперазон) потискат метаболизма на етанола и могат да предизвикат дисулфирам-реакция, респ. натрупване на токсичeн ацеталдехид.

ЕКСКРЕЦИЯ. Най-често между лекарствата и техните метаболити – слаби киселини, се наблюдават конкурентни взаимоотношения за една и съща транспортна система на екскреция на ниво проксимални бъбречни тубули. В някои случаи тези конкурентни взаимоотношения са желани с оглед създаването на по-висока плазмена концентрация, удължаване и засилване на лечебния ефект. Например пробенецидът и ацетилсалициловата киселина намаляват екскрецията на пеницилините. Промяната в pH на урината с натриев хидрогенкарбонат или витамин C и форсирането на диурезaта с фуроземид може значително да повлияе степента на тубулната реабсорбция на лекарства – слаби бази или слаби киселини, екскретиращи се предимно с урината. Форсирана алкална диуреза е необходима, напр. при салицилова и фенобарбиталова интоксикация, а форсирана кисела диуреза – при остро отравяне с атропин и морфин. Някои антибиотици (гентамицин, стрептомицин, еритромицин, цефалоспорини) са по-активни при лечение на уроинфекции, ако урината е алкална. При кисело pH на урината се засилва действието на тетрациклините и нитрофурантоина. Стойностите на уринното pH са без значение при лечение с бензилпеницилин и хлорамфеникол. В терапевтичната практика обикновено урината се алкализира с натриев хидрогенкарбонат, приложен орално в доза 3 g през 2 h, докато pH надвиши 7. Подкиселяването на урината се извършва с аскорбинова киселина в ДД 3–4 g орално. Прилагането на ацидифициращи средства при бъбречна недостатъчност или при Proteus уроинфекция трябва да се избягва поради риск от развитие на системна ацидоза.
3. Взаимодействия на фармакодинамично ниво
Фармакодинамичните лекарствени взаимодействия се осъществяват на ниво биофаза. Лекарствата с по-висок афинитет към съответните рецептори изместват тези с по-нисък. Обикновено лекарствата антагонисти се свързват по-здраво с рецепторите, защото освен с активните им центрове (критични места) те се свързват и с акцесорни рецептори, докато лекарствата агонисти се свързват само с активните центрове на рецепторите. По тази причина атропинът и тубокураринът антагонизират сравнително лесно медиатора ACh на нивото на М-, респ. N2-холинергичните рецептори. Фармакодинамичните взаимодействия се определят още от количеството на лекарствените молекули на агониста и антагониста, съобразно закона за действие на масите. Затова предизвиканото от антихолинестеразните лекарства натрупване на големи количества ACh в нервно-мускулния синапс води до антикурарен ефект.

АНТАГОНИЗМЪТ е взаимодействие, при което едно лекарство намалява или премахва действието на друго. Конкурентен (компетитивен) антагонизъм има при лекарства с близка структура, които взаимодействат с едни и същи рецептори. С този вид антагонизъм се обясняват както някои лекарствени взаимодействия, така също и взаимодействия между лекарства и ендогенни субстанции – катехоламини (DA, NA, адреналин), ACh, 5-HT, хистамин. При графично представяне в полулогаритмична скала на доза-ефект кривата на фона на конкурентния антагонист се получава нейното успоредно изместване вдясно (фиг. 6.1).

Механизмът на действие на някои групи лекарства се дължи на конкурентен антагонизъм между тях и ендогенни вещества – агонисти (невромедиатори, хормони); напр. α-адренолитици и NA, атропин и ACh, антиандрогени и тестостерон, β-блокери и адреналин, АТ1-блокери и AT II, антиестрогени и естрадиол, сетрони и 5-HT. Конкурентните антагонисти се използват при лечение на някои медикаментозни и други отравяния. При бензодиазепинова интоксикация ефективен антидот е флумазенилът, а при опиоидна – налорфинът (фиг. 6.2) и особено налоксонът.

При неконкурентния (некомпетитивния) антагонизъм лекарството антагонист се свързва не с активния център на рецептора, а с друго място на рецептора и по алостеричен механизъм инхибира свързването на агониста с активния рецепторен център. Това се обяснява с предизвикани от антагониста конформационни промени в рецепторния протеин. В чист вид неконкурентен антагонизъм се наблюдава рядко (напр. антагонизиране на спазмогенните ефекти на бариевия двухлорид и хистамин върху гладката мускулатура от папаверина). При графично представяне на полулогаритмична скала на доза-ефект кривата на фона на неконкурентния антагонист се получава неуспоредно изместване вдясно с намаляване на максималния ефект и деформиране (сплескване) на кривата (фиг.6.3).

Функционален антагонизъм. При него лекарствата действат върху различни рецептори, но резултатът е също намаляване и дори изчезване на даден ефект. Функционални антагонисти са: адреналин и ACh, хистаминин и салбутамол. Комплексообразуването е антагонизъм, който се използва при лечение на отравяния и някои заболявания с препарати като EDTA, димеркапрол, пенициламин (вж. гл. 23.1).



СИНЕРГИЗЪМ. При него действието на две или повече лекарства е еднопосочно. При адитивния синергизъм общият ефект е равен на сбора от ефектите на отделните лекарства. Така взаимодействат помежду си общите анестетици. При суперадитивния синергизъм крайният ефект превишава аритметичната сума от ефектите на отделните лекарства. Действието на общите и местните анестетици се потенцира от невролептици, анксиолитици, хипнотици, морфиномиметици. Психостимулантите потенцират действието на антидепресантите, адреномиметиците, хормоните на щитовидната жлеза, а салуретиците – на АХЛ и СГ. Синергоантагонизъм. При комбинирано приложение на лекарствата е възможно по отношение на едни ефекти да се наблюдава антагонизъм, а на други – синергизъм. Атропинът се прилага едновременно с морфин, за да предотврати еметичния и спазмогенния ефект на този опиоиден аналгетик.
4. Взаимодействия на лекарствени с наркоманогенни средства
Тези взаимодействия се осъществяват на фармакокинетично и/или фармакодинамично ниво, но поради социалната им значимост се дискутират отделно. Алкохолът може да потенцира ефектите на всички потискащи ЦНС лекарства – хипнотици, седативни, редица Н1-блокери, невролептици, анксиолитици, опиоидни аналгетици. Под негово влияние се засилват НЛР на изброените лекарства (нарушават се двигателната координация, вниманието, самокритичността, чувството за отговорност, условните рефлекси, способността за шофиране и работа с машини). Възможни са дори летални случаи, като за лица, консумиращи често етанол, рисковете са по-големи. При болни, страдащи от алкохолизъм, общите анестетици и барбитуратите действат по-слабо във връзка с ускорено метаболизиране (ензимна индукция), предизвикано от алкохола. Не е наблюдавана кръстосана зависимост между алкохола и опиоидните аналгетици. Оралните СУП, хлорамфениколът, метронидазолът, цефамандолът, цефоперазонът, гризеофулвинът и циметидинът могат да предизвикат дисулфирам-реакция при едновременна консумация на алкохол поради спиране на неговото метаболизиране до токсичен ацеталдехид. Алкохолът ускорява метаболизирането на антиепилептичните лекарства, което затруднява терапията на пациенти, страдащи едновременно от епилепсия и алкохолизъм. При остра алкохолна интоксикация обаче лекарственият метаболизъм се потиска и нарастват НЛР. Тютюневият дим (респ. полицикличните въглеводороди и никотинът, които той съдържа) ускорява метаболизирането на пентазоцина, пропранолола и индометацина. Терапевтичният ефект на пропранолола у пушачи отслабва с 30–50% в сравнение с непушачи. Никотинът индуцира метаболизиращите го микрозомни ензими, с което се обяснява повишената поносимост на пушачи към никотин.
5. Диагностични проблеми, предизвикани от лекарства
Понякога повлияването на резултатите от биохимичните лабораторни изследвания от лекарства може да доведе до хипердиагностични, хиподиагностични и терапевтични грешки. Хипергликемия със или без глюкозурия могат да предизвикат фенотиазини, ГКС, β-адреномиметици, естрогени и салидиуретици. При приемане на салицилати или етанол може да се наблюдава обратният ефект – хипогликемия. Лъжливо повишени стойности на глюкозата в кръвта (псевдохипергликемия), определена чрез редукционния метод на Hagedorn–Jenssen, се наблюдава при терапия със салицилати, аскорбинова киселина и флуориди или при i.v. инфузия на декстранови разтвори. Псевдохипербилирубинемия се получава при лечение с фенитоин, амитриптилин, имипрамин, фенотиазини, барбитурати, халотан, тетрациклини, еритромицин, изониазид, нитрофурантоин, папаверин, метилдопа, метотрексат, пеницилини, сулфонамиди или етанол. Повишени серумни стойности на алкалната фосфатаза предизвикват етер, аминофеназон (Amidophen®), метилдопа, клонидин, диазепам, халотан, кумаринови антикоагуланти (варфарин, аценокумарол), лаксативни средства, метилтестостерон, фенилбутазон, окситоцин, стрептомицин, сулфонамиди, аймалин, фенитоин. Хиперурикемията е възможен страничен ефект при лечение с клофибрат, фруктоза, гентамицин, индометацин, тиазидни диуретици, хормонални контрацептиви, лаксативни средства, литиеви препарати, метотрексат, пиразинамид и йодни рентгеноконтрастни средства. Протеинурия се наблюдава по-често при терапия с препарати на златото, канамицин или амфотерицин В и по-рядко – в хода на лечение с ГКС, гризеофулвин, изониазид, литий, фенобарбитал и салицилати. ЕКГ промени. Дигиталисовите СГ при предозиране могат да предизвикат бигеминия, тригеминия, политопни камерни екстрасистоли, камерно мъждене, предсърдна тахикардия с AV блок, нодален ритъм, синусова брадикардия, високостепенни проводни нарушения до пълен AV блок). Изразени U-вълни се наблюдават при хипокалиемия, предизвикана от диуретици, АКТХ, барбитурати, фенотиазини, салицилати, глюкоза във високи концентрации (20–40%), лаксативи във високи дози. Бета-блокерите може да причинят AV блок. Десинхронизация в коровата биоелектрическа активност предизвикват: атропин, бензодиазепини, мепробамат, литий, фенобарбитал, адреномиметици, холиномиметици, ГКС и естрогени, а синхронизация – морфиномиметици, много невролептици, бромиди, фенитоин, карбамазепин, скополамин и H1-блокери.



1 Вж. Принипи на медицинската фаракология. Под ред. на Ив. Ламбев. Медицна и физкултура, София, 2006, 51– 55 (в настоящия файл не са приложени фигурите, публикуван в книгата).



Каталог: files -> DIR%203 -> Head%202
Head%202 -> 22. хомеопатични лекарства
Head%202 -> Primum non nocere. (Hippocrates) Dosis sola facit venenum. (Paracelsus)
Head%202 -> Видове лекарствени препарати Лекарствената или фармацевтичната форма
Head%202 -> Класификация на основните лекарства®
Head%202 -> Фармакокинетика на лекарствата1
Head%202 -> 1 Лекарство – определение, източници за получаване
Head%202 -> Катедра по фармакология и токсикология
Head%202 -> Фактори, повлияващи лекарствената кинетика и действие фактори от страна на лекарствата
Head%202 -> Проф д-р Владимир Алексиев


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2019
отнасят до администрацията

    Начална страница