Противовирусни лекарства1



Дата14.03.2018
Размер130.63 Kb.
Противовирусни лекарства1

Вирусите са облигатни интрацелуларни субмикроскопични паразити. Вирионите (зрелите вирусни частици) са изградени от нуклеоид (състоящ се от ДНК или РНК) и белтъчна обвивка (капсид), съставена от кристалообразни белтъци (капсомери). Вирусните белтъци предпазват от разрушение нуклеиновата киселина и освен това обуславят ензимните и антигенните свойства на всеки вирус. Капсидът и нуклеоидът образуват нуклеокапсид. Голям брой вируси имат втора липопротеинова обвивка (суперкапсид), разположена повърхностно. Носител на вирусната генетична информация са две форми (съответно едно- и двуверижна) на ДНК и две форми на РНК, като вирусите съдържат само една от двете нуклеинови киселини (фиг. 1). Съществуват ДНК и РНК вируси.

  • ДНК вируси: вакуолизиращ вирус (причиняващ брадавици); аденовируси; herpes simplex и varicella/zoster вируси, цитомегаловируси; вариолни вируси; хепатит B и D вируси и др.

  • РНК вируси: полиовируси, коксакивируси, ECHO вируси, риновируси, шапни вируси; хепатит А, C, Е и G вируси; реовируси, ротавируси; грипни и парагрипни вируси; HIV1 и HIV2; синцитиален респираторен вирус, вирус на беса, на японския и кърлежовия енцефалит, на птичия грип, рубеолата, морбили, паротита, жълтата треска, денгата и др.



Фиг. 1. Обща схематична структура на вирусие
Размножаването на вирусите е дисконюнктивно: всяка отделна съставка на вириона се репродуцира самостоятелно само в живата възприемчива клетка на хазаина. Отначало се синтезират ранните белтъци, които представляват ензими, управляващи удвояването (репликацията) на вирусната нуклеинова киселина. След това се синтезират късните белтъци, регулиращи синтеза на белтъчните обвивки на дъщерните вирусни частици, и накрая следва сглобяване (съединяване) на съствките в зрели вириони. В процеса на размножаване на вируса обменните процеси в опаразитените клетки рязко се потискат и клетките се увреждат дегенеративно (цитопатичен ефект). Всъщност при размножаването си вирусите използват метаболитния апарат на клетките на хазаина. Вирусните невраминидази са необходими за освобождаване на новообразуваните вирусни частици от инфектираните клетки и дисеминиране на инфекцията.

При репликацията си HIV вирусите използват притежаваната от зрелия вирион обратна транскриптаза (РНК зависима ДНК полимераза). Изменчивостта на HIV се дължи на обратната транскриптаза, допускаща много грешки при транскрипцията на вирусната РНК.
1. Противогрипни лекарства


Лекарства, активни срещу грипните вируси A и B (невраминидазни инхибитори): Oseltamivir (Tamiflu – caps. 75 mg), Zanamivir (per inhalationem)

Лекарства, активни предимно срещу грипeн вирус A (циклични анини): Rimantadine (Remantadin – tab. 100 mg), Amantadine



Ваксини: Fluarix, Fluogen, Inflexal V, Influvac, Vaxigrip


Oseltamivir (Tamiflu). Активният му метаболит инхибира невраминидазите на грипните вируси А и B. Вирусните невраминидази са необходими за освобождаване на новообразуваните вирусни частици от инфектираните клетки и дисеминиране на инфекцията. Препаратът намалява също разпространението на грипните вируси А и В, като инхибира освобождаването им от инфектираните клетки. Лечението на грипа с Oseltamivir започва през 1-ия или 2-ия ден от появата на симптомите. Oseltamivir се назначава орално. Приема се със или без храна, но приемането му с храната може да подобри неговата поносимост. За лечение на грипа при деца над 13 години и възрастни се предписва в доза 75 mg/12 h в продължение на 5 дни, а за профилактика на грипа – по 75 mg/24 h най-малко 10 дни. Профилактиката трябва да започне до 48 h след контакта с грипно болни. Предполага се, че Oseltamivir може да е полезен и при лечение на птичия грип, причинен от Influenza virus A/H5N1. Oseltamivir може да предизвика: повръщане, диария, бронхит, абдоминални болки, суха кашлица, безсъние, световъртеж, отпадналост и халюцинации. В последно време се появиха недостатъчно обосновани спорове относно безопасността на Oseltamivir.

Rimantadine има t1/2 25 h. Потиска проникването на грипния вирус в клетките на организма и освобождаването на вирусния геном. Показан е при грип, причинен от серотип А2. Активен е също по отношение на вируса на кърлежовия енцефалит. При грип, причинен от вирус B, има антитоксично действие. Назначава се орално след хранене. За лечние на грип FDA препоръчва той да се приема по 100 mg/12 h в продължение на 5–7 дни, а за профилактика в ДД 50–100 mg в 1 прием в продължение на 10–15 дни (докато продължава грипната епидемия). Противогрипната активност на римантадина се засилва при комедикация с Vitamin C (1 до 1,2 g/24 h p.o.) и имуностимуланти (Esberitox N® по 3 таблетки/8 h). Препаратът е съвместим in vivo с парацетамол, метамизол и фарингеални антисептици. Аспиринът и циметидинът намаляват плазмените му концентрации. При приемане на римантадинa е възможно изостряне на хронични придружаващи заболявания, а у ПНВ с АХ се засилва рискът от развитие на хеморагичен инсулт. При пациенти с епилепсия на фона на римантадин гърчовият праг се понижава и нараства гърчогенният риск. В тези случаи римантадинът се назначава в МДД 100 mg в 1 прием.

Vaxigrip® е култивирана в кокоши ембриони ваксина. Изписва се в предварително напълнени спринцовки с обем 0,5 ml. Съхранява се на тъмно при температура 2–8 C (не трябва да замръзва). Vaxigrip e тривалентна сплит-ваксина, състояща се от инактивирани частици от грипни вируси, без реактогенни липиди. Нейната антигенна формула се актуализира всяка година в съответствие с препоръките на СЗО. Ваксината съдържа 15 mcg хемаглутинини/0,5 ml. Тя осигурява активен хуморален и тъканен имунитет. Хуморалният имунитет се формира 10–15 дни след ваксинацията и продължава 12 мес. Клинична ефективност е доказана при 89% от случите.

Ваксинацията се извършва есента преди началото на епидемичния период. При деца над 36 месеца и възрастни се инжектират еднократно мускулно или дълбоко подкожно 0,5 ml Vaxigrip. При деца от 6 мес. до 3 г. имунизацията се провежда с двукратно инжектиране по 0,25 ml ваксина през интервал от 30 дни. Реимунизация се препоръчва след 12 мес.

Vaxigrip може да предизвика: зачервяване, оток и болка в областта на инжектиране (отзвучаващи след 2-ия ден), фебрилитет, отпадналост и главоболие в първите 6 до 12 h (продължаващи 1–2 дни), рядко – алергични реакции от бърз тип (уртикария, оток на Квинке, анафилактичен шок – необходима е готовност за инжектиране на адреналин); много рядко – неврологични НЛР. Ваксината е противпоказана при деца под 6 мес. и лица с повишена чувствителност към яйчен белтък или аминозиди. Тя не трябва да се инжектира вътресъдово.

В комплексната терапия на грип се прилагат още: имуностимуланти (фитопродукти на Echinaceae purpurea – Esberitox®, стимулиращ фагоцитозата), антипиретични аналлгетици (Analgin®, Paracetamol), назални декогенстанти и др. При субфебрилна температура използването на антипиретици е нерационално, защото при такива условия организмът произвежда в най-големи количества интерферон.


2. Нуклеозидни ДНК полимеразни инхибитори за лечение на Herpes simplex и varicella/zoster инфекции


Гуанозинови аналози: Aciclovir (Zovirax – прах 250 mg и табл. 800 mg), Ganciclovir

Тимидинови аналози: Famciclovir, Penciclovir

Валинови естери: Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir

Уридинови аналози: Brivudinе




Aciclovir (Zovirax). Оралната бионаличност на ацикловира е ниска и намалява при повишаване на дозата, а също – от храната. Ацикловирът е предлекарство – гуанозинов дериват. След като навлезе в инфектираните клетки на макроорганизма, вирусната тимидинкиназа го фосфорилира до моно-, ди- и трифосфат. Aцикловиртрифосфатът избирателно блокира вирусната ДНК полимераза (обратна транскриптаза). Препаратът има 200 пъти по-силен афинитет към вирусната тимидинкиназа в сравнение с тази на клетките на макроорганизма. Ацикловирът има висока специфичност по отношение на Herpes simplex vius (тип 1 и 2) и varicella-zoster вирусите, като е сравнително по активен спрямо Herpes simplex. Повлиява също, но по-слабо, вируса на Epstein–Barr (причиняващ инфекциозна мононуклеоза) и Cytomegalovirus, причиняващ ретинит (който може да доведе до ослепяване) и увреждане на фетуса. За лечение на herpes simplex инфекции ацикловирът се приема p.o. в доза 200 mg/4 h (като нощната доза се пропуска) в продължениe на 5 дни. Лечението трябва да започне възможно по-рано. При рецидивиращи случаи лечението трябва да започне по време на продромалния период или когато лезиите се появят за пръв път. За лечение на herpes zoster препаратът се назнaчава орално по 800 mg/4 h (като се пропуска нощната доза) в продължение на 7 дни. При herpes simplex енцефалит ацикловирът се въвежда i.v. капково от 10 до 12,5 mg/kg/8 h. Инфузиите продължават 1 h, а курсът на лечениe – 10 дни. При пациенти с увредена бъбречна функция се използват по-ниски дози. При кератит, причинен oт H. simplex, oчният 3% унгвент Zovirax се прилага 5 пъти на ден през 4-часови интервали в продължение на не по-малко от 3 дни след пълното клинично оздравяване. Лечебният курс продължава до 21 дни. При кожни поражения, предизвикани от H. simplex или H. zoster, 5% крем се прилага 5 пъти на ден (нощната доза се пропуска) през 4-часови интервали в продължение на 5–10 дни. Aмфотерицинът и аминозидите засилват нефротоксичността на ацикловира. При терапия с препарата са възможни: обриви, фебрилитет, повръщане, диария, хипотензия, потискане на хемопоезата, флебит (в случай на екстравазация при неправилно i.v. инжектиране) и повишаване серумните нива на чернодробните ензими, креатинина и уреята.

Brivudine e аналог на нуклеозида уридин. Активният му метаболит – бривудинтрифосфат, потиска вирусната ДНК полимераза и селективно инхибира репликацията на Herpes simplex virus тип 1 и Varicella-zoster virus. Отличава се с много висок терапевтичен индекс.

Famciclovir. След орално приложение се резорбира бързо и се превръща във фармакологично активния Penciclovir, който е нуклеозиден аналог на тимидина и след фосфорилиране потиска репликацията на вирусната ДНК полимераза. Използва се за орална терапия на инфекции, причинени от H. simplex вирусите тип 1 и 2, varicella-zoster вируса, цитомегаловируса и вируса на Epstein–Barr.

Сериозно усложнение след прeболедуване на herpes zoster особено при ПНВ е постхерпетичнта невралгия. Тя се облекчава с антиконвулсанти (Gabapentin, Pregabalin, антидепресанти (Duloxetine, Nortriptiline), някои опиоиди (Tramadol, Paratramal), а също комбинирани препарати, съдържащи невротропни витамини като Мilgamma® (benfothiamine/B12), Milgamma N® (benfothiamine/B12/B6) и Neurobex® (B1/B6/B12).


3. Лекарства за лечение на СПИН (антиретровирусни средства)


Нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на ДНК полимеразата: Abacavir, Combivir (lamivudine/zidovudine), Didanosine, Lamivudine, Stavudine, Trizivir

Ненуклеозидни инхибитори на ДНК полимеразата: Evafirenz, Enfuviritide, Nevirapine

Протеазни инхибитори: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Kaletra (ritonvir/lopinavir), Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir

Интегразни инхибитори: Enfuviritide

Инхибитори на навлизането: Raltegravir





Фиг. 2. Жизнен цикъл на HIV и място на действие на основните средства за лечение на СПИН (протеазни инхибитори, интегразни инхибитори, инхибитори на обратната транскриптаза, инхибиори на проникването)

Заразяването с HIV става с кръв, кръвни продукти, сексуални секрети и майчино мляко. Вирусът се фиксира към CD4-рецепторите на лимфоцитите, макрофагите и дендритите и прониква в кръвта, лимфоидните органи (респ. ретикулоендотелната система) и ЦНС.

Лечението на СПИН е комбинирано и обикновено включва 2 или 3 ДНК полимеразни инхибитора и един протеазен инхибитор. То най-често удължава и подобрява качеството на живот на пациентите, но е все още скъпо. При рано започнато и рационално лечение е възможно излекуване.




Основни показания за СПИН-терапия

  • Наличие на отделни симптоми на болестта

  • Анамнестични данни за възможно

  • заразяване със СПИН

  • СПИН-носителство у бременни жени

  • CD4 < 350 клетки/mm3

  • HIV РНК > 55 000 копия/ml

  • Сигурни остри СПИН-симптоми


3.1. Нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на ДНК полимеразата
Stavudine е тимидинов аналог, който в черния дроб се превръща във фармакологично активен трифосфат, блокиращ HIV-1 вирусната ДНК полимераза (обратна транскриптаза). Показан е при HIV-инфектирани пациенти, лекувани продължително време със зидовудин.

Zidovudine (Retrovir) се прилага при СПИН в комбинация с други антиретровирусни препарати. Използва се също при HIV позитивни родилки и новородени, защото намалява утероплацентарната трансмисия на вируса. НСПВЛ и циметидинът могат да засилят токсичността на зидовудина чрез конкурентно инхибиране на неговото глюкуронизиране. Зидовудинът има значителен миелосупресивен ефект. При 25% от пациентите той предизвиква дозозависима анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения. При дефицит на фолиева киселина и цианокобаламин миелотоксичността му е по-силно проявена.

Zalcitabine е пуринов нуклеозиден аналог, отпаднал от употреба пради предизвикване на чести и тежки НЛР: невропатия при 23% от лекуваните, улцерозен или афтозен стоматит и др.

Trizivir (abacavir/lamivudine/zidovudine). След орално приложение и трите съставки се резорбират бързо. Тяхната орална бионаличност е висока, а СПП – ниско. Абакавирът, ламивудинът и зидовудинът са нуклеозидни аналозипредлекарства, които се метаболизрат от вътреклетъчните кинази до фармакологично активни 5’-трифосфати. Последните са субстрати и конкурентни инхибитори на ензима обратна транскриптаза на HIV (ДНК полимераза). Трифосфатните метаболити на Trizivir имат значително по-слаб афинитет към ДНК полимеразата на клетката гостоприемник в сравнение с тази на вирусите. Trizivir потиска синергично репликацията на HIV при по-ниска ДД и по-слаба токсичност, отколкото монотерапията с отделните съставки. За лечение на възрастни пациенти, инфектирани с HIV, Trizivir се приема орално по време на хранене, а при добра поносимост – извън приема на храна. Препоръчителната ДД за възрастни е 1 таблетка/12 h. В хода на терапията са възможни: повръщане, абдоминални болки, метеоризъм, диария, фебрилитет, отпадналост, миалгия, артралгия, кашлица, диспнея, алопеция и обриви.
3.2. Ненуклеозидни инхибитори на ДНК полимеразата
Nevirapine се отличава с много висока p.o. бионаличност – 90%. Блокира обратната транскриптаза на HIV-1 (РНК зависима ДНК полимераза) без необходимост от интрацелуларно активиране (фосфорилиране). Използва се в комбинираната терапия на СПИН.
3.3. Протеазни инхибитори
Indinavir блокира HIV протеазата и предотвратява деленето на прекурсора на вирусния липопротеин, което се извършва по време на съзряването на новообразуваните вирусни частици. Получават се незрели вириони, които са неинфектабилни и не могат да предизвикат нови цикли на HIV инфекция. Индинавирът инхибира незначително еукариотните протеази (ренин, човешки катепсин D, човешка еластаза и фактор Xа). Той се назначава орално в комбинация с други антиретровирусни средства. Indinavir потиска метаболизма на рифабутина и увеличава плазмените му нива. Кетоконазолът е по-силен инхибитор на CYP 3A4 от индинавир и увеличава плазмените нива на индинавира. При терапия с индинавир са наблюдавани: главоболие, сетивни нарушения, световъртеж, коремна болка, обриви, ксеростомия, транзиторна хипербилирубинемия и протеинурия.
3.4. Интегразни инхибитори
Enfuviritide (Fuzeons.c.) предотвратява навлизането на вирусната РНК в таргентните клетки на макоорганизма.
3.5. Инхибитори на навлизането
Raltegravir инхибира ензима интеграза. Предотвратява ковалентното включване (интегриране на HIV-генома в клетката – гостоприемник.
3.6. Лечение на опортюнистичните инфекции при СПИН
При СПИН се прилагат също лекарства за профилактика и лечение на опортюнистичните инфекции: пневмониите, причинени от Pneumocystis carinii, се овладяват с високи дози ко-тримоксазол; eзофагеалната и орофарингеалната кандидоза и криптококовият менингит се лекуватс флуконазол; профилактиката на дисеминирана инфекция, причинена от Mycobacterium avium complex (с честота ≤ 40%), се извършва с Rifabutin. Прилагат се също лекарства, намаляващи или предотвратяващи някои НЛР на антиретровирусната терапия – анемия, главоболие, повръщане, полиневрити.
4. Интерферони
Интерфероните са гликопротеини, секретирани от вирус-инфектирани клетки. Различават се: интерферон алфа – секретира се от левкоцитите, интерферон бета – секретира се от фибробластите, интерферон гама (имунен интерферон) – образува се в лимфоцитите, и др. Интерфероните повишават активността на макрофагите и килърните клетки и засилват елиминирането на вирусите. Имат и други ефекти – имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен, инхибиращ ангиогенезата.

Interferon beta-1b (Betaferon®) се прилага при подкожно при мултипленна склероза. IFN gamma има значителeн имуностимулиращ ефект.

Peginterferon (Pegasys®) предаставлява рекомбинантен пегилиран интерферон алфа-2а. Прилага се при хроничен хепатит С като моно- терапия или заедно с нуклеозидния аналог Ribavirin. Пегилиран означава свързан с PEG (ПолиЕтиленГликол), при което се удължава елиминационният полуживот на интерферона. Pegasys се инжектира подкожно през интервали от 7 дни.

НЛР на интерфероните включват: гриподобни симптоми, лимфо- и тромбоцитопения, анорексия, отслабване, алопеция (обратима загуба на коса), конфузия, припадъци, преходна хипотензия, аритмии, хипотиреоидизъм.

1 Ламбев, Ив. В кн. Принципи на медицинската фармакология. Медицина и физкултура ", София, 2010, 211–214 (актуализация: 2017)





Каталог: files -> DIR%203 -> Head%2013
DIR%203 -> Холинергична медиация. Холиномиметици. Холинолитици I. Холинергична медиация
DIR%203 -> Упражнение №7 Заверка: I. Холинергична медиация
Head%2013 -> Антихелминтни лекарства1 Антицестодни лекарства Антицестодните лекарства
Head%2013 -> Антиинфекциозни лекарства1  Противомикробните лекарства
Head%2013 -> Антипротозойни лекарства1 Антималарийни лекарства
Head%2013 -> Антимикотични лекарства1 Микозите
Head%2013 -> Сулфонамиди1 Фармакодинамика
Head%2013 -> Антисептици и дезинфектанти
Head%2013 -> Принципи на рационалната противомикробна терапия и профилактика1
Head%2013 -> 1 I. Противотуберкулозни лекарства  Препарати от I ред


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2019
отнасят до администрацията

    Начална страница