ПОЛУСИНТЕТИЧНИ ОПИАТИ ИОПИАТНИ АНТАГОНИСТИ

На първо място трябва да споменем кодеина (метилморфин), който е по-слаб аналгетик от морфина, но много ефикасно подтиска кашлицата. Строго погледнато, кодеинът е естествен алкалоидна опиума, но съдържащото се в опиумния мак количество е крайно недостатъчно за практиката, затова основната част от легално произведения морфин чрез метилиране се превръща в кодеин. Наркоманите често използуват кодеин по липса на нещо по-силно, но те не могат да го въвеждат венозно, тъй като той предизвиква много тежки възпаления на вените. Друго производно с полезни свойства, получавано от морфина, е етилморфинът (дионин); той има активност средна между морфина и кодеина и се използува като аналгетик и срещу кашлица.

Първите опити за получаване на нови опиати чрез химически промени на морфина започнали още през миналия век. Тогавашните химици действували на сляпо, тъй като все още не им било ясно как е устроена морфиновата молекула. Независимо от това, упоритостта им компенсирала липсата на достатъчно знания; хероинът и дионинът са два от примерите за успеха на този подход. Повечето аналгетици с морфиноподобна структура, обаче, се получават не от самия морфин, а от тебаин. Този алкалоид няма медицинско приложение, но заслужава особено внимание, тъй като от него лесно се получават различни препарати, които в много страни се използуват както в медицината, така и от наркоманите. Хидроморфонът (дилаудид) е около 8 пъти по-силен от морфина, но към него много бързо се създава зависимост; по ефектите си той много прилича на хероина. Почти същото може да се каже за оксиморфона (нуморфан), който е още по-силен. Хидрокодонът (дикодид) е около 3 пъти по-силен, и съответно по-опасен, от кодеина. Оксикодонът (eукодал) по сила е равен на морфина.

При тези търсения чрез модификация на молекулата на тебаина английски химици под ръководството на Бентли синтезирали едни от най-силните морфиноподобни средства, познати до сега. Надеждите, че те ще са лишени от отрицателните ефекти на морфина, се оказали напразни, тъй като повечето от тях също предизвикват пристрастяване и подтискат центъра на дишането. Най-активното съединение от тази група е дихидроеторфинът (веществото на Бентли), който е 12 000 пъти по-силен от морфина. Дихидроеторфинът няма медицинско приложение, но с успех се използува в зоологичните изследвания за обездвижване на много едри и опасни диви животни - само 1 mg дихидроеторфин поваля възрастен слон, като по всичко изглежда, че на слона никак не му е неприятно от това. Тебаинът сам по себе си не представлява наркотик, но тъй като може да служи за производството на изключително силни наркотични средства, той също е включен в списъка на контролираните вещества. Вероятно поради тази причина веществата на Бентли още не са се появили на черния пазар.

Налорфинът (алилнорморфин) е първото известно производно на морфина, много от чиито ефекти са обратни на морфиновите. Той се получава от морфин и също има аналгетични свойства, но те не могат да се използуват на практика поради силното му влияние върху психиката. То се изразява в зашеметяване, затруднения в говора и невъздържано поведение; с това си свойство налорфинът се явява прародител на всички дисоциативни анестетици. Действието на налорфина се обуславя от това, че той е антагонист на мю-рецепторите, но агонист на капа- и сигма-рецепторите. Пълен антагонист на всички опиати е налоксонът, който няма никакви психологични ефекти и поради това напоследък измества налорфина в медицината. В практиката е ценно свойството на тези два препарата да бъдат антагонисти на много от ефектите на морфина; те се използуват най-вече за възстановяване на дишането при отравяния от високи дози опиати. Опиатните антагонисти се използуват и от полицията за откриване на хората, които имат опиатна зависимост, тъй като, инжектирани у наркомани, те незабавно предизвикват абстинентен синдром. Друго тяхно приложение е да се дават на наркоманите, които са прекарали курс на лечение, за да се опазят от изкушението отново да посегнат към опиатите. За тази цел се използуват по-нови средства, които са продължително действуващи и могат да се приемат през устата, например налтрексон (трексан).

В последните години в медицината се налагат някои нови аналгетици. които подобно на налорфина са агонист-антагонисти на морфина. Те имат значително по-малко странични действия върху психиката и към тях много по-бавно се създава зависимост, но са запазили силните аналгетични свойства. Някои от тези препарати се получават от тебаин, а други са напълно синтетични; най-известните са налбуфин, буторфанол и бупренорфин (темгeзик), както и описаният в следващата глава пентазоцин. Повечето аналгетици от този тип не могат да бъдат използувани от наркоманите, тъй като предизвикват у тях абстинентен синдром. В хода на тези изследвания са открити и някои изключително силни халюциногени, чиято действуваща доза е под 0.1 mg но те са почти неизучени.

С известна популярност сред бъдещите и бивши наркомани се ползува само бупренорфинът, чиито свойства на антагонист са най-слабо изразени. Действието му върху хора. които не използуват опиати, е близко до това на морфина, а пристрастяването към него е слабо. У наркоманите, поне в умерени дози, той не предизвиква абстинентен синдром, но, веднъж приет в организма, подобно на налтрексона, блокира ефектите на силните опиати. Много бивши наркомани, които вземат налтрексон, се оплакват от това, че той ги кара да се чувствуват зле. Причините за това явление не са много ясни. но изглежда, че в организма на наркомана настъпват дълговременни биохимични промени, поради което той реагира на налтрексона не така, както нормалния организъм. Бупренорфинът не създава подобни усложнения, поради което напоследък се смята, че той е по-добър антагонист за този род терапия.

Тук може да се спомене още едно вещество, което се получава от морфина - апоморфин. Приликата между морфина и апоморфина се изчерпва само със сходството в имената, но тъй като на света има много глупаци, които била ги объркали, той също строго се съхранява. Апоморфинът не е опиат; той предизвиква силно и неудържимо повръщане, което се използува при лечението на отравяния. Понякога апоморфинът се използува и за създаване на условен рефлекс на отвращение към алкохола у алкохолиците, както и при лечението на опиатната зависимост, но без особен успех.

Отдавна били предприемани опити силно да се опрости структурата на морфиновата молекула, като се получат вещества, лесни за синтез, но запазили аналгетичните свойства на морфина. Един от най-известните синтетични аналгетици е споменатият вече метадон (долофин, фенадон), който бил получен през Втората световна война в Германия. Вдъхновител на програмата за изследване на нови синтетични опиати е бил старият наркоман Херман Гьоринг, който се страхувал, че скоро съвсем няма да може да си намира морфин, тъй като той не се произвеждал в Германия. Немските химици изпълнили задачата и зарадвали райсхмаршала, като измислили метадона, който е не само по-силен, но и по-продължително действуващ от морфина.

Метадонът и до днес се използува като болкоуспокояващо средство, но сред широката публика е по-известен като средство за лечение на наркоманите; в повечето страни поддържащата терапия също се провежда с метадон, вместо с хероин. Както бе отбелязано, причината за този избор е продължителното действие на метадона и възможността той да бъде вземан през устата. Друга важна негова особеност е, че при перорално приемане той не предизвиква еуфория и, за разлика от хероина, почти не предизвиква сънливост; наркоманите, които са на метадонова терапия, могат да възстановят практически напълно своята работоспособност и социални контакти. Твърди се, че присъствието на достатъчно количество метадон в организма води до невъзможност да бъде изпитана еуфория от инжекция хероин, което донякъде намалява изкушението.

Въпреки това, известно е, че някои наркомани се записват на метадоново поддържане и към този безплатен фон си добавят уличен хероин. Други пък продават на улицата своите дози метадон на тези, които съвсем са закъсали. Понякога наркоманите правят опити да комбинират метадона с таблетки срещу морска болест; последните съдържат скополамин или някой антихистаминен препарат, които засилват ефекта на повечето опиати. Целта на тези експерименти е да се получи някаква каква да е еуфория, но в случая на метадона човек изпада в едно състояние, за което са типични хаотично поведение, натрапчиви идеи и саморазрушителни действия; по едно време в Ню Йорк е имало повече умрели от метадон, отколкото от хероин.

Метадонът, даже и в чист вид. има много недостатъци. Продължителното му приемане води до напълняване, запек, жажда и често уриниране, а понякога и до халюцинации. Според някои наркомани той още по-негативно влияе върху сексуалността от хероина. По този повод понякога се отправят обвинения, че метадоновата терапия е опит да бъде химически кастрирана една неудобна за обществото група хора, но тези протести едва ли могат да бъдат приемани сериозно, тъй като, ако някой иска да си няма проблеми в леглото, най-просто е въобще да престане с дрогите. Към метадона се създава зависимост, точно както и към другите опиати; същите яростни човеколюбци твърдят, че не е хуманно на наркоманите да се предлага да сменят една зависимост с друга, просто за да станат по-удобни за обществото. Тук изброихме съвсем не всички възражения срещу метадоновата терапия; тя се критикува както от ляво, така и от дясно, но досега никой не е предложил нещо по-умно.

Сред другите препарати със сходна структура могат да се споменат още два. Декстроморамидът (палфиум) е силен аналгетик, който се използува клинично; той не се отличава съществено от морфина и метадона, но е по-силен от тях. Той се използува рядко от наркоманите, тъй като има репутацията на непредсказуема дрога; по неизвестни причини дозата, която един ден е била точно това, което е нужно, на следващия ден може да доведе до смъртоносно отравяне. Пропоксифенът (дарвон), особено до преди десетилетие, широко се е предписвал от лекарите в Европа и САЩ срещу не много силни болки. Той е бил предложен като безопасен заменител на кодеина, но в действителност е по-слаб, но не и по-безопасен от него. Поради неговата достъпност той често е бил обект на извънмедицинска употреба, което е довело до фатални случаи.

Лидолът (петидин, долантин, меперидин) е един от първите синтетични аналгетици; той е известен още от 1937 г. и първоначално бил използуван като спазмолитик. Малко по-късно случайно открили, че лидолът има аналгетичен ефект и той бил предложен като безвреден заменител на морфина; както може да се очаква, тези надежди не се оправдали, но той все още намира приложение. Лидолът е почти 10 пъти по-слаб от морфина и неговият ефект е по-кратък; той предизвиква по-слаба еуфория, но наркоманите го използуват, ако нямат нещо по-силно. Поради неговия спазмолитичен ефект за разлика от повечето опиати той предизвиква мидриаза, а не миоза. За успокояване на болката лидолът се дава в дози от 50 -100 mg, но наркоманите вземат понякога дози над 200 mg през 3 часа.

За нетрениран човек доза лидол. по-голяма от 1000 mg, може да причини смърт. Отравянето протича с дезориентация, халюцинации, гърчове; постепенно отровеният изпада в дълбок сън, преминаващ в кома. Смъртта настъпва от спиране на дишането. Въпреки, че е по-слаб от морфина, лидолът в известен смисъл е още по-опасен. Разликата между действуващата и смъртната доза е по-малка и поради това е по-голяма вероятността за фатално отравяне при предозиране. Абстинентният синдром, предизвикан от спирането на употребата на лидол е по-кратък, но по-силно изразен от морфиновия.

В тази група вещества съществуват и по-силни аналгетици от лидола; от тях в клиниката най-широко приложение намира промедолът (тримеперидин), който почти не отстъпва на морфина по сила и продължителност на действие. Преди около 15 години се заговори за едно съединение, известно със съкратеното название МРРР (метил-фенил-пропионокси-пиперидин), което химиците наричат обърнат лидол. МРРР е синтезиран през 1947 г. и при изпитанията се оказало, че е аналгетик, силен като хероина. За съжаление той притежава в силна степен всички странични свойства на морфина и хероина, поради което не е бил приет за употреба. Получаването на МРРР е елементарно и това е привлякло вниманието на нелегалните фармацевти към него. Синтезът му действително е прост, но даже при малко отклонение от оптималните условия в крайния продукт се получава примес от едно вещество, което придоби известност под името МРТР (метил-фенил-тетрахидропиридин).

Смята се, че МРТР е най-силният, коварен и необратим невротоксин, познат досега. Той прониква безпрепятствено в мозъка, където клетките го натрупват поради приликата му с естествения невромедиатор допамин. Попаднал веднъж в клетката. МРТР необратимо разрушава нейните митохондрии и тя умира, а както е известно, нервните клетки не се възстановяват. Хроничното приемане даже на незначителни количества МРТР води до пълната и необратима дегенерация на един цял дял от мозъка, известен като черно вещество (substantia nigra). Резултатите от това приличат на сиптомите на Паркинсоновия синдром, често срещана сред възрастните мъже болест, но МРТР действува независимо от пол и възраст.

Първите жертви на МРТР сред наркоманите се появили през 1976 г, но тогава причината за болестта останала неизяснена. Сериозни изследвания на проблема започнали, когато през 1982 г. в Калифорния се появявили стотици пациенти със загадъчни симптоми. Д-р Уйлям Лангстън от болницата в Сан Хосе така описва първия от тях: "Той беше буквално като замразен. Не можеше да извърши никакво движение, не можеше да говори. Като че ли ставаше дума за някакво неврологично увреждане, но не бях виждал такова нещо." Лекарите в началото не могли да познаят в тези симптоми известния им Паркинсонов синдром, доведен до крайност. Скоро подобно заболяване открили у приятелката на първия пациент и у други хора; станало ясно, че всички пострадали са наркомани и са вземали нещо, което им продавали като синтетичен хероин. Анализите показали, че става дума за МРРР, силно замърсен с МРТР.

Нелегалните производители на МРРР не са се трогнали много от тази история; единствената промяна, която е настъпила, е, че рецептите за синтеза му, по които сега се работи, понякога завършват с предупреждението: "Внимание! Ако работите нечисто, може да повредите клиентите си." В примитивните условия на нелегалната лаборатория този съвет звучи като платонично пожелание, тъй като едва ли може да бъде спазен. Подобно по структура на МРРР са две други съединения - РЕРАОР и РЕРРР, които също нелегално се синтезират и продават. Употребата им причинява неврологично разстройство, наподобяващо хорея на Хънтингтьн, което се изразява в спазми на крайниците и лицевите мускули. Смята се, че вина за това има един от страничните продукти, които ги замърсяват - РЕРТР. Твърде възможно е и други вещества от тази група да се появят на черния пазар, тъй като те лесно се синтезират, а някои от тях са стотици пъти по-силни от морфина. Ако това стане, почти сигурно е, че асортиментът от екзотични и често смъртоносни неврологични синдроми, чиято жертва стават наркоманите, също ще продължава да се разширява.

Откриването на МРТР е един от редките случаи в съвременната медицина, когато хората са изпреварили мишките и маймуните в ролята на опитни животни. В момента МРТР се използува за предизвикване на Паркинсонов синдром у опитни маймуни с цел търсене на средства за лекуването му. Резултатите засега не са много обнадеждаващи и повечето от пациентите на д-р Лангстън - неволно-доброволни жертви на олтара на науката - са покойници. Напоследък се появяват сведения, че метаболитните продукти на някои известни лекарства могат да имат действие, подобно на МРТР; познаването на механизма, по който невротоксинът убива клетките, ще помогне тези препарати да бъдат заменени с по-безопасни.

Фентанилът е родоначалник на една относително нова група синтетични аналгетици. Самият той се използува широко в клиниката. но неговите производни все още са предмет на изследвания. фентанилът е силен и много бързодействуващ аналгетик.; той е около 100 пъти по-силен от морфина, но ефектът му трае не повече от 1/2 -1 час. Той предизвиква еуфория, но очевидно е, че твърде краткото му действие го прави непривлекателен за наркоманите. Системната злоупотреба с фентанил на улицата не представлява особен проблем, като се изключи това, че понякога наркопласьорите го добавят, за да засилят продавания хероин, фентанилът, обаче, е популярен сред някои медицински работници, които имат достъп до него. Едно изследване, направено в САЩ, показва, че сред медицинския персонал процентът на наркоманите е непропорционално висок; най-податливи на изкушението са анестезиолозите. Информирани хора смятат, че у нас положението не е много по-различно; вероятно много от кражбите на фентанил и други опиати от нашите болници се приписват на наркоманите само за да се прикрие истинското положение.

Някои от производните на фентанила са още по-силни от него. Суфентанилът засега се смята за най-безопасния аналгетик и се използува клинично. Карфентанилът (R 33799) според книгата на рекордите Гинес се смята за рекордьор сред опиатите; той е 12000 пъти по-силен от морфина и под формата на куршуми-спринцовки е бил използуван за обездвижване на бели мечки. Препаратът от тази група, който най-широко се употребява нелегално, е метил-фентанилът(цис-3-метил-фентанил). Преди него на черния пазар са се предлагали и други фентанилови производни, но това е едно от най-силните; активният изомер на метилфентанила е над 6000 пъти по-силен от морфина. При синтез в нелегални условия той не се получава много чист, но в случая това не пречи много; достатъчно е дозата да съдържа само 0.01 mg активно вещество, за да се почувствува кик, който е практически неотличим от хероиновия. За разлика от фентанила, метилфентанилът има продължителност на действие само незначително по-малка от тази на хероина, като освен всичко останало, той е и по-слабо токсичен от всички използувани досега дроги.

Анализът на проби от това, което се продава като хероин на наркоманите в САЩ, Европа, а напоследък и в Русия, показва, че много от тези образци съдържат синтетични продукти, най-вече метилфентанил, а в някои райони практически не се продава истински хероин. Синтетичният хероин се продава обикновено под названието china white (китайский белок) - според наркомитологията така се нарича един особено чист и силен хероин от Далечния Изток, фентаниловите производни досега не са създавали на наркоманите някакви специфични проблеми, освен тези, които те и без това си имат. Имало е доста случаи на смърт от свръхдоза синтетичен хероин. Уличната дрога се приготвя като активното вещество се разреди с някакво инертно вещество; това се извършва в крайно примитивни условия. При работа с подобни изключително активни средства е практически невъзможно да се избегне рискът в някоя от дозите случайно да попадне много повече от необходимото.

На много видове животни фентанилът и неговите производни действуват като стимуланти и вече е известно, че те са били използувани като допинг на състезателните коне. Идеята за това не е нова, тъй като опиумът и морфинът са били използувани за тази цел още през миналия век, а метадонът е намерил такова приложение много преди да бъде предложена метадоновата терапия за лечение и поддържане на наркоманите. С откриването на все по-силни средства проблемът за допинг-контрола при конните състезания става също много по-сложен. фактът, че този въпрос се обсъжда в англосаксонските страни, говори за това, че общественото мнение в тях го смята за не по-малко сериозен от наркоманията, тъй като на конни надбягвания се разиграват огромни суми.

Сред специалистите съществува мнението, че метилфентанилът и подобните на него вещества са опиатите на бъдещето: "Не искам да бъда разбиран неправилно, но метилфентанилът наистина е по-добра дрога от хероина... Ако сега някой каже: "Хайде да заменим хероина с нещо друго" - това е начинът." - казва Гари Хендерсън, калифорнийски химик и токсиколог, който от години се занимава с разработката на методи за откриване на фентанилови производни - "Това е част от еволюцията на дрогите. Те са започнали от природни продукти, през техните полусинтетични производни, до напълно синтетични вещества. Днес, когато фармацевтичните продукти са така строго следени, хората, свързани с наркотиците, просто започват да си ги правят сами. След 10 - 20 години ще се използуват дроги, много различни от днешните. Въпреки това, хората ще продължават да се дрогират."

Тази фармакологична група няма много ясни граници. Към нея принадлежат много вещества, които по структура и/или фармакодинамика би трябвало да бъдат смятани за опиати. До скоро се смяташе, че фенциклидинът, който е сигма-агонист, също е почти опиат, но новите изследвания показват, че сигма-рецепторите не са опиатни; засега техните функции са твърде неясни. Друг тип рецептори, който е отговорен за състоянието, предизвикано от дисоциативните анестетици, са т.нар. NМDА-рецептори, които в естествени условия се възбуждат от няколко аминокиселини. Накрая, някои от описаните по-долу вещества се свързват с т. нар. РСР2-рецептор, като по този начин блокират обратния захват на допамина; по това те приличат на кокаина. Различните вещества с дисоциативно действие реагират различно с различните типове рецептори, но общо взето ефектите им са сходни.

Повечето от ефектите на РСР и на дисоциативните анестетици с опиоидна структура дават основание те да бъдат причислени към психомиметиците. От друга страна, на лабораторните животни РСР определено им харесва, въпреки че са безразлични към другите халюциногени. Тези особености, както и това, че някои от веществата с близка до РСР структура имат действие на типични опиоиди, поставят описаните в тази глава вещества някъде между опиатите и халюциногените.

1. БЕНЗОМОРФАНИ

Структурата на бензоморфаните и морфинаните е много близка до тази на естествените опиати; тя изглежда твърде сложна, за да предизвика интереса на нелегалните производители, но синтезът им не представлява проблем за съвременната фармацевтична промишленост. Сред тази група се срещат както съединения със свойства на класически опиати, така и силни халюциногени.

Феназоцинът в някои страни се използува като типично болкоуспокояващо средство; той е аналгетик с всички свойства на морфина, но е 3 пъти по-силен от него. Циклазоцинът е 40 пъти по-силен от морфина, но още в дози от около 1 мг предизвиква остро психическо разстройство, което прави приложението му в медицината проблематично. Той е антагонист на класическите опиати и поради това по едно време е бил използуван при лечението на наркомани, но по горната причина е изоставен. Изглежда най-силен дисоциативен агент сред бензоморфаните е веществото MR-2034, само 0.3 mg от което предизвиква разстройство във възприемането на пространството и времето, илюзии за движещи се линии и стени, цветни явления, загуба на самоконтрол, безпричинен смях, деперсонализация и дереализация. С едно изключение, никой от психомиметичните бензоморфани не се употребява извън лабораториите заради тези си свойства, тъй като на любителите на странни преживявания РСР и DXM предлагат много по-евтин начин да станат временно шизофреници.

Пентазоцинът (талвин, лексир, фортрал) е единствения по-широко употребяван в медицината и извън нея бензоморфанов аналгетик. При него психомиметичните свойства са по-слабо изразени, но болните, на които го прилагат, често отбелязват появата на неконтролируеми, бягащи мисли. Както повечето бензоморфани, пентазоцинът е мю-антагонист и въвеждането му у наркомани може да предизвика абстинентен синдром, но той води до типичен морфиноподобен ефект у тези, които са се излекували от зависимостта към опиати. Практикуващите наркомани не могат да го използуват като заменител на опиатите, но по едно време в някои страни е съществувал ограничен кръг любители на особеното усещане за плуване, което причинява пентазоцина; някои оприличават ефекта му на този от марихуана. Друго постижение на нелегалните фармаколози в Америка е коктейла синьо кадифе (blue velvet), за който се твърди, че предизвиква еуфория, подобна на хероиновата. За целта ентусиастите разтрошавали във вода таблетка пентазоцин и таблетка от антихистаминовия препарат трипеленамин (не се произвежда и продава у нас) и получената рядка каша инжектирали венозно. Последствията от тази процедура за вените са ужасни; повечето от любителите на синьо кадифе са измрели и напоследък то съвсем е загубило популярност.

Фирмата, въвела пентазоцина, в началото го е рекламирала като аналгетик, който не създава привикване, но се оказало - за кой ли път, че това не е така. Пристрастяване към пентазоцина настъпва по-бавно от това към морфина и хероина, но той е много по-токсичен.Тъй като е имало доста случаи на наркомани, умрели вследствие на приемането на пентазоцин, напоследък към него се добавя малко налоксон, който не пречи на аналгетичния му ефект върху болните, но прави напълно безсмислено приемането му с цел удоволствие.