Сулфонамиди1 Фармакодинамика



Дата28.05.2017
Размер54.84 Kb.



Сулфонамиди1
Фармакодинамика. Сулфонамидите са синтетични широкоспектърни противомикробни химиотерапевтици, производни на сулфаниламида. Поради близка структура с пара-аминобензоената киселина – ПАБК (фиг. 1), те се конкурират с нея за активния център на дихидроптероатсинтетазата и потискат синтеза на дихидрофолиева киселина в редица микроорганизми, които имат способността сами да я произвеждат (фиг. 2). В резултат се потиска образуването на тетрахидрофолиева (фолинова) киселина, която е необходима за синтеза на пуринови и пиримидинови бази, респ. на нуклеинови киселини. Спира се размножаването на микроорганизмите (бактериостатичен ефект). Ефектът им се проявява след известно “латентно време”, зависещо от усвояване на запаса от ПАБК.

Някои микроорганизми (ентерококи и др.) използват ПАБК в готов вид и са естествено устойчиви към сулфонамиди. Клетките на макроорганизмите също разчитат на готова дихидрофолиева киселина, която получават с храната. Противомикробният спектър на сулфонамидите включва Грам-положителни и Грам-отрицателни микроорганизми, хламидии, актиномицети, някои протозои (Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii).



Фиг. 2. Схема на механизма на действие на сулфонамидите върху бактериалната клетка. Означения: ДХП – дихидроптероат, ДХФ – дихидрофолат, ПАБК – пара-аминобензоена киселина, ДХФК – дихидрофолиева киселина, ТХФК – тетрахидрофолиева киселина, (–) – инхибиране
Според химичната структура и клиничното им приложение сулфонамидните препарати могат да се разделят на следните главни групи:

Локални дерматологични сулфонамиди: Silver sulfadiazine, Sulfathiazole

Локални офталмологични сулфонамиди (колири): Sulfacetamide, Sulfadicramide

Сулфонамиди със слаба чревна резорбция (ентероантисептици): Sulfaguanidine

Сулфонамиди с добра чревна резорбция: Sulfadiazine, Sulfamethoxazole, Sulfametrole

Сулфонамиди/тримeтоприм: Co-Trimoxazole

Сулфонамидни аналози с антиулцерозна активност: Sulfasalazine
Фармакокинетика. С изключение на сулфагванидина повечето сулфонамиди имат добра чревна резорбция. Преминават диаплацентарно. Свързването с плазмените протеини е високо. Сулфонамидите се инактивират чрез ацетилиране, окисление и последващо разграждане. Ацетилните производни нямат противомикробна активност, но са трудно разтворими и могат да изкристализират в бъбречните каналчета. Сулфонамидите и техните метаболити се екскретират предимно с урината. За продължителността на биологичния полуживот на сулфонамидите значение има не само тяхното свързване с плазмените протеини, но и степента на тубулната им реабсорбция.

Лекарствени взаимодействия. Уринната екскреция на сулфонамиди се увеличава при алкализиране на урината поради намаляване на тяхната тубулна реабсорбция. Хипогликемичният ефект на СУП и инсулина се засилва от сулфонамидите и хлорамфеникола поради изместването им от серумните протеини.

Нежелани лекарствени реакции. По-важните от тях са: стомашно-чревни нарушения (кандидоза и др.), алергични обриви, фиксиран екзантем, фотосензибилизация, контактен дерматит, везикулозни и булозни изменения (които у мъже могат да имитират примарен луес), левкопения, агранулоцитоза, метхемоглобинемия, хемолитична анемия (у лица с дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназата в еритроцитите), хипербилирубинемия у новородени и недоносени деца, хематурия, албуминурия, олигурия и интерстициален нефрит. При терапия със сулфонамиди е необходимо да се осигурява диуреза не по-ниска от 1500 ml/24 h. С въвеждане на антибиотиците значението на сулфонамидите значително отслабна.
1. Сулфонамиди за локално приложение
Препаратите сулфацетамид и сулфадикрамид се прилагат за локална терапия на бактериални конюнктивити под форма на колири. Celestone S (Sulfacetamide/Betamethasone) – колир 5 ml, е показан при алергичен блефарит и конюнктивит. Предписва се по 2 к в очите 4 пъти на ден.

Silver sulfadiazine (Dermazin® – crème 1% 50 g) се разгражда на сулфадиазин (проявяващ конкурентен антагонизъм с ПАБК) и сребърен йон. Има широк бактериостатичен спектър. Освен това повлиява някои гъбички (Candida, Aspergillus, Phytomycetes). Показан е при изгаряния, рани, язви, декубитуси и след кожна трансплантация.

Sulfathiazole (pulvis) е показан за локална терапия на инфектирани рани, изгаряния, интертриго и декубитуси.
2. Сулфонамиди за перорално приложение
Sulfaguanidine има слаба чревна резорбция и се използва за p.o. терапия на инфекции на стомашно-чревния тракт.

Sulfasalazine (Salazopyrin EN®) e показан при неспецифичен улцерозен колит, болест на Крон и ревматоиден артрит.
3. Сулфонамиди/триметоприм
Co-Trimoxazole (Biseptol® – tab. 480 mg, Septrin®, Sumetrolim®, Trimezol®) съдържа сулфаметоксазол и триметоприм в отношение 5:1. Двете съставки имат висока чревна резорбция, t1/2 11 h, много добро тъканно и вътреклетъчно разпределениe. Триметопримът прониква дори в мозъчен абсцес. Ко-тримоксазолът има бактерицидно широкоспектърно действие, дължащо се на потискане на две последователни нива в синтеза на фолиева киселина: сулфаметоксазолът потиска дихидроптероатсинтетазата, а триметопримът – дихидрофолатредуктазата. Ко-тримоксазолът е активен спрямо Грам-положителни микроорганизми (стафилококи, вкл. продуциращи бета-лакатамази; стрептококи, вкл. S. pneumoniae; C. diphtheriaе; нокардии); Грам-отрицателни микроорганизми (менинго- и гонококи; E. coli, шигели, салмонели, протеуси, ентеробактерии, клебсиели, йерсинии, V. cholerae, H. influenzae, бактероиди, вкл. B. fragilis); Pneumocystis carinii и хламидии. Ефективен е при респираторни, стомашно-чревни (вкл. холера в комбинация с рехидратираща терапия), хирургични, дермато- и уроинфекции, нокардиоза, бруцелоза и др.

Дозирането на ко-тримоксазола се съобрaзява с креатининовия клирънс. При нормална бъбречна функция се прилага стандартната дозировка, която за възрастни и деца над 12 години е 960 mg/12 h p.o. Лечението продължава 7–10 дни. За лечение на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii, ко-тримоксазолът се прилага в продължение на 2–3 седмици във високи денонощни дози, като през първата седмица се препоръчват венозни инфузии, а след това – орална терапия. За лечение на неусложнена гонорея на възрастни ко-тримоксазолът се предписва в доза 1920 mg/12 h в продължение на 48 h. Сравнително рядко при терапия с ко-тримоксазол могат да се наблюдават нежелани реакции, характерни за сулфонамидите (вж. по-горе). При продължителна терапия може да се развие мегалобластна анемия, изискваща лечение с фолиева киселина. Прилагането на тази киселина не отслабва противомикробната активност на ко-тримоксазола.




1 Ламбев, Ив. Фармакология и токсикология. Изд. "Медицина и физкултура", София, 2010, 135–137 (актуализация: 2015 г.)




База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница