Teratogenesis doc Рискове от приложение на лекарства при бременност

(Фармакология и токсикология.

П/р Н. Бояджиева, Кр. Якимова.

София, Мед. изд. "АРСО", 2015)

Тератогенните аномалии са дефекти от неправилно ембрионално и фетално развитие. Биостатистичните изследвания показват, че над 92% от жените употребяват две или повече лекарства през различни периоди на бременността, а също така, че около 1% (според някои изследователи 2 до 3%) от всички вродени малформации са свързани с приемане на лекарства. Останалите се дължат на генетични дефекти, хромозомни аномалии, инфекциозни заболявания през време на бременността (токсоплазмоза, рубеола, цитомегаловирусни и херпес симплекс инфекции), йонизираща радиация и други вредни фактори от околната среда и др. Някои лекарства, прилагани по време на бременността, могат да действат летално, токсично или тератогенно върху ембриона и фетуса. Това най-общо е свързано с вазоконстрикция на плацентарните съдове; нарушения в газовата обмяна и тази на хранителни вещества между фетуса и майката; аноксични нарушения, предизвикани от тежка утеринна хипертония; биохимични промени в бременната и др.

Влиянието на лекарствата върху бременността зависи от възрастта на плода, кинетиката и механизма на действие на лекарствата, тяхното дозиране, физиологичното състояние на бременната, нейния хранителен и двигателен режим, околната среда и други неизяснени фактори (вж. Бояджиева, Ламбев, 2006)¹. Стресогенните фактори вероятно също играят значителна роля. През отделните гестационни фази рискът от увреждане на плода от лекарствени средства, приложени на бременната жена, не е еднакъв.
Бласто-, ембрио- и фетогенеза

(1) Приемането на лекарства в първите 5 до 14 дни след оплождането на яйцеклетката, т.е. в преимплантационния и нидационния период, може да убие ембриото (да предизвика т. нар. пренатална смърт) или изобщо не го уврежда.

(2) Периодът на органогенезата (ембриогенезата) обхваща времето от 15-ия ден след оплождането до края на 8-ата гестационна седмица. Той е критичен за тератогенезата. По време на ембриогенезата може да се развият големи анатомични малформации. Част от лекарствата, достигащи ембриото през този период от неговото развитие, не го увреждат. Други обаче могат да предизвикат аборт, тежки сублетални анатомични дефекти (истински тератогенни ефекти) или перманентни едва доловими метаболитни нарушения, които могат да се манифестират години след раждането (т. нар. скрита ембриопатия).

Пo време на органогенезата всеки орган има свой критичен период на диференциация, когато той е с най-висока ранимост. През петата седмица например се образува междупредсърдната преграда. Появяват се първите осификации и се оформя полът. Най-висок риск за дисморфогенно повлияване на нервната система съществува от 15-ия до 25-ия ден на бременността, за сърцето – от 20-ия до 40-ия ден и за крайниците – от 24-ия до 46-ия ден (фиг. 1).

След случая с талидомидовата фокомелия, която представлява най-голямата медицинска трагедия на 20-ия век, първо в САЩ по решение на Конгреса още през 1962 г., а след това и в другите държави става задължително изследването на лекарствата за тератогенност върху опитни животни – мишки., плъхове, зайци по специално разработени за тази цел методи.

Тератогенният потенциал на лекарствата според FDA (САЩ) се определя от отношението риск/полза за плода. Според това отношение съществуват пет катeгории лекарства (PRC – Pregnansy Risk Category), представени в табл. 2.
Таблица 2. Рискови категории за бременност

A	Добре контролирани и адекватни клинични проучвания не са доказали съществуването на риск за плода по време на цялата бременност (например фолиева киселина, витамин А във физиологични денонощни нужди).
B	Експерименти върху животни не са доказали съществуването на риск за плода, но все още няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени (например лоратадин, лидокаин, пеницилини, метилдопа).
C	При експерименти с животни са наблюдавани тератогенни увреждания, но липсват адекватни и добре контролирани проучвания при хора. Очакваната полза обаче може да оправдае използването на лекарството при бременни (например амикацин, бизопролол, метопролол, ламотрижин, топирамат, ГКС).
D	Има клинични данни за тератогенна активност на съответното лекарство при хора. В случай на животозастрашаващо заболяване на бременната очакваната полза може да оправдае използването на лекарството, независимо от съществуващия тератогенен риск за плода (например литиев карбонат, тетрациклини, фенитоин, АСЕ инхибитори).
X	Експерименатални проучвания при животни и клинични изследвания при хора са доказали съществуването на риск за плода от страна на съответното лекарство. Лекарството е противопоказано при жени, които са бременни или имат намерение да забременеят (например естрогени, динопрост, статини, витамин А в много високи дози – над 6 000 UI дневно).

Определянето на PRC е отговорна, продължителна и скъпо струваща научноизледователска работа. След години с натрупване и обобщаване на експерименталните и клиничните данни са възможни промени в PRC на някои лекарства. Към настоящия момент е определана PRC на около 900 генерични лекарства, някои от които не са регистрирани у нас. Натрупаната информация позволява при необходимост от фармакотерапия по време на бременност лекарят да избере безопасни за бременната и плода препарати.

Най-общо прилагането на лекарства с PRC А и B по време на бременност е безопасно, докато използването на препарати с PRC X е противопоказано. От лоялна гледна точка на първо място се поставя животът на майката, но следва да се зачете и нейната свободна воля.

1. 
   Вродените малформации са свързани с: А) Приемане на някои лекарства по време на бременността; Б) Генетични дефекти; В) Токсоплазмоза или рубеола по време на бременността; Г) Сезонен ринит по време на бременността.
   
2. 
   Приемането на лекарства в първите 5 до 14 дни след оплождането: А) Може да предизвика тератогенни ефекти; Б) Може да убие плода; В) Може да не увреди плода; Г) Напълно е безопасно за плода.
   
3. 
   Периодът на органогезата обхваща: А) Първите 5 до 14 дни след оплождане на яйцеклетката; Б) Времето от 15-ия ден след оплождането до края на 8-ата гестационна седмица; В) Времето от 9-aта гестационна седмица до края на бременността; Г) Цялата 280-дневна бременност.
   
4. 
   Талидомидовата фокомелия се дължи на: А) Двата му изомера; Б) S-изомера; В) D-изомера; Г) Хидрохлоридната му сол.
   
5. 
   Посочете „социални” (нетерапевтични средства с тератогенна активност: А) Алкохол; Б) Наркотици; В) Антипиретични аналгетици; Г) Пеницилини.
   
6. 
   Тератогенността на Carbamazepine се изразява в: А) Хеморагична болест на новороденото; Б) Псевдохермафродитизъм; В) Дефекти на невралната тръба; Г) Фетална гуша.
   
7. 
   Посочете лекарства с PRC B: А) Естрогени; Б) Статини; В) Метилдопа; Г) Лоратадин.
   
8. 
   Посочете лекарства, които предизикват тератогенни ефекти при животни, но не е доказано, че водят до такива ефекти при човек: А) Амикацин; Б) Фолиева киселина; В) Бизопролол; Г) Пеницилини.
   
9. 
   Посочете лекарства с PRC D: А) Метопролол; Б) Phenytoin; В) Лидокаин; Г) Тетрациклини.
   
10. 
    Посочете лекарства с PRC X: А) АСЕ инхибитори; Б) Динопрост; В) Витамин А в дози над 6 000 UI на ден; Г) Статини.