Teratogenesis doc Рискове от приложение на лекарства при бременност



Дата06.01.2017
Размер106.97 Kb.
Teratogenesis.doc


РИСКОВЕ ОТ ПРИЛОЖЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВА ПРИ БРЕМЕННОСТ
Ив. Ламбев, М. Христов

(Фармакология и токсикология.

П/р Н. Бояджиева, Кр. Якимова.

София, Мед. изд. "АРСО", 2015)



Въведение

Тератогенните аномалии са дефекти от неправилно ембрионално и фетално развитие. Биостатистичните изследвания показват, че над 92% от жените употребяват две или повече лекарства през различни периоди на бременността, а също така, че около 1% (според някои изследователи 2 до 3%) от всички вродени малформации са свързани с приемане на лекарства. Останалите се дължат на генетични дефекти, хромозомни аномалии, инфекциозни заболявания през време на бременността (токсоплазмоза, рубеола, цитомегаловирусни и херпес симплекс инфекции), йонизираща радиация и други вредни фактори от околната среда и др. Някои лекарства, прилагани по време на бременността, могат да действат летално, токсично или тератогенно върху ембриона и фетуса. Това най-общо е свързано с вазоконстрикция на плацентарните съдове; нарушения в газовата обмяна и тази на хранителни вещества между фетуса и майката; аноксични нарушения, предизвикани от тежка утеринна хипертония; биохимични промени в бременната и др.

Влиянието на лекарствата върху бременността зависи от възрастта на плода, кинетиката и механизма на действие на лекарствата, тяхното дозиране, физиологичното състояние на бременната, нейния хранителен и двигателен режим, околната среда и други неизяснени фактори (вж. Бояджиева, Ламбев, 2006)1. Стресогенните фактори вероятно също играят значителна роля. През отделните гестационни фази рискът от увреждане на плода от лекарствени средства, приложени на бременната жена, не е еднакъв.
Бласто-, ембрио- и фетогенеза

(1) Приемането на лекарства в първите 5 до 14 дни след оплождането на яйцеклетката, т.е. в преимплантационния и нидационния период, може да убие ембриото (да предизвика т. нар. пренатална смърт) или изобщо не го уврежда.

(2) Периодът на органогенезата (ембриогенезата) обхваща времето от 15-ия ден след оплождането до края на 8-ата гестационна седмица. Той е критичен за тератогенезата. По време на ембриогенезата може да се развият големи анатомични малформации. Част от лекарствата, достигащи ембриото през този период от неговото развитие, не го увреждат. Други обаче могат да предизвикат аборт, тежки сублетални анатомични дефекти (истински тератогенни ефекти) или перманентни едва доловими метаболитни нарушения, които могат да се манифестират години след раждането (т. нар. скрита ембриопатия).

Пo време на органогенезата всеки орган има свой критичен период на диференциация, когато той е с най-висока ранимост. През петата седмица например се образува междупредсърдната преграда. Появяват се първите осификации и се оформя полът. Най-висок риск за дисморфогенно повлияване на нервната система съществува от 15-ия до 25-ия ден на бременността, за сърцето – от 20-ия до 40-ия ден и за крайниците – от 24-ия до 46-ия ден (фиг. 1).





Фиг. 1. Критични моменти за развитието на различни органи и структури (по Airëns ES, Simonis AM. De invlsed Chemischestoffen op het angebaren kind. Natuuren Technieke 1974; 43)
За първи път тератогенна активност е установена при седативния препарат Thalidomide (Contergan®), предписван на бременни по време на първия триместър. В Германия и някои западноевропейски страни той е предизвикал фокомелия (крайници като перки на тюлен) при около 10 000 деца, половината от които са умрели скоро след раждането. Талидомидовата фокомелия се характеризира със симетрични редукционни деформации на крайниците с липса на предмишница и подбедрица; по-рядко – преаксиална полидактилия (разклонен палец на пръстите на ръцете), липса на ушни миди и глухота, дефекти на лицевите и очните мускули, липса или хипоплазия на ръцете с предимно увреждане на палеца (палец с три стави), фемурални и тибиални дефекти; малформаця на сърцетео, червата, матката и жлъчния мехур. Австралийският акушер-гинеколог William McBride и немският педиатър Widukind Lenz първи подозират връзката между вродените аномалии и талидомида през 1961 г. (фиг. 2).

Фиг. 2. Талидомодова фокомелия (тюленски крайници)
В последвалите задълбочени научни изследвания се изяснява, че талидовидовата фокомелия се дължи на лявовъртящя изомер на талидомида (фиг. 3). S-изомерът на рацемата талидомид интеркалира (свързва се ковалентно) с базите гуанин и цитизин в молекулата на ДНК. Двата енантиомера на талидомида в организма се превръщат един в друг. По-късно тератогенна активност е установена при цитостатиците, естрогените, гестагените, андрогените, ГКС, салицилатите, фенитоина, фенобарбитала, кумариновите антикоагуланти, СУП, „социалните” (нетерапевтичните) средства – алкохола, тютюна, наркотиците (табл. 1).

Фиг. 3. Изомери на талидомида
(3) Фетогенезата обхваща времето от 9-aта гестационна седмица до края на бременността. Фетотоксичност проявяват аминогликозидите, тетрациклините, сулфонамидите, ГКС, естрогените, антиконвулсантите. Те могат да предизвикат малки анатомични анамалии и дефекти във физиологичното развитие на детето. От антибактериалните средства безопасни за плода са пеницилините, повечето цефалоспорини и много от макролиди.
Таблица 1. Клинично проявена тератогенна активност на някои лекарствeни и други средства

Лекарство

Ефект

ACE inhibitors

Давани през втори и трети триместър водят до хипокалвария, хипоперфузия, бъбречна недостатъчност, синдром (секвенция) на Potter (олигохидрамнион, черепно-лицеви деформации, контрактури на крайниците, хипоплазия на белите дробове)

Aminoglycosides

Ототоксичност (увреждане на феталния лабиринт), водеща до глухота

Aspirin и други салицилати

Фетален керниктер, аборт, преждевременно затваряне на ductus arteriosus, жълтеница, неонатален кръвоизлив, некротизиращ ентероколит, олигохидрамнион

β- Блокери

Използването на бета-блокери с вътрешна симпатомиметична активност през втори и трети триместър може да доведе до интраутеринно забавено развитие (ретардация) на плода и намаление теглото на плацентата

Benzodiazepines

Заешка устна, фисура на твърдото небце. Дадени в края на бремеността, водят до респираторна депресия или фетален синдром на отнемане

(раздразнителност, тремор, хиперрефлексия)



Carbamazepine

Хеморагична болест на новороденото, вродени малформации, дефекти на невралната тръба

Cocaine

Отлепване на плацентата, новородени с по-малка телесна маса, забавени реакции

Corticosteroids

Фисура на твърдото небце, вродена катарката

Danazol

Маскулинизация на гениталиите при женски плод (псевдохермафродитизъм), налагащо понякога хирургическа корекция

Diethylstilbestrol

Карцином на вагината, дефекти на пикочо-половата система

Ethanol

Алкохолен абстинентен синдром, забавено развитие

Heroin

Фетален абстинентен синдром, забавено развитие

Levetiracetam

Незначителни скелетни малформации в проучвания при животни

Lithium

Възможна е тератогенност (аномалия на Ebstein), неонатална летаргия, хипотония, хипотиреоидизъм, гуша, нефрогенен безвкусен диабет

Methotrexate

Хидроцефалия, фисура на твърдото небце, spina bifida, долночелюстна хипоплазия, дефекти на ушите, еквиноварус (вродено криво стъпало)

Methimazole

Фетална гуша, неонатални дефекти на скалпа (aplasia cutis)

Misoprostol

Синдром (секвенция) на Möbius (парализа на n. facialis, невъзможност за странично движение на очите), спонтанен аборт

Morphine

Фетален абстинентен синдром, забавено развитие

Nicotine

Чести спонтанни аборти, преждевременно раждане, увеличена перинатална смъртност, синдром на внезапна детска смърт в леглото (рискът съществува до навършване на три години)

Oestrogens

Тестикуларна атрофия при мъжки плод

Penicillamine

Загуба на кожа

Paroxetine

Дефекти в сърдечно-съдовата система

Phenobarbital

Барбитуров абстинентен синдром, забавено развитие, хеморагична болест на новороденото

Phenytoin

Labium leporinum, фисура на твърдото небце, микроенцефалия, нокътна хипоплазия, дефекти в развитието на пикочо-половата (стеснена или непълно развита уретра) и сърдечно-съдовата система, забавено умствено развитие, хеморагична болест на новороденото. Комбинирането на антиконвулсанти повишава до осем пъти риска от развитие на конгенитални малформации

Propylthiouracil

Фетална гуша, а при бременната може да предизивка хепатотоксичност и агранулоцитоза

Rethinoids

Множество вродени малформации (намален краниален обем, кистично акне, липса на уши и терминални фаланги, тимусна аплазия, сърдечно-съдови и бъбречни анамолии, интелектуален дефицит), спонтанен аборт

Tetracycline

Изтъняване на зъбния емайл, увреждане израстването на костите (особено дългите кости), чернодробна недостатъчност при бременни жени

Topiramate

Заешка устна и вълча уста

Trimethoprim

Дефекти на невралната тръба, сърдечни дефекти

Valproate

Spina bifida, сърдечни и краниофациални дефекти, малформации на крайниците, фетален леталитет

Warfarin

През първия триместър води до развите на фетален варфаринов синдром (назална хипоплазия, двустранна оптична атрофия, слепота, различна степен на умствена изостаналост.) По време на втория или третия гестационен триместър води до оптична атрофия, катаракта, умствено увреждане, микроцефалия, микрофталмия, кръвоизливи в плода, ретроплацентарни кръвоизливи



Тератогенен потенциал на лекарствата

След случая с талидомидовата фокомелия, която представлява най-голямата медицинска трагедия на 20-ия век, първо в САЩ по решение на Конгреса още през 1962 г., а след това и в другите държави става задължително изследването на лекарствата за тератогенност върху опитни животни – мишки., плъхове, зайци по специално разработени за тази цел методи.

Тератогенният потенциал на лекарствата според FDA (САЩ) се определя от отношението риск/полза за плода. Според това отношение съществуват пет катeгории лекарства (PRC – Pregnansy Risk Category), представени в табл. 2.
Таблица 2. Рискови категории за бременност

A


Добре контролирани и адекватни клинични проучвания не са доказали съществуването на риск за плода по време на цялата бременност (например фолиева киселина, витамин А във физиологични денонощни нужди).

B

Експерименти върху животни не са доказали съществуването на риск за плода, но все още няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени (например лоратадин, лидокаин, пеницилини, метилдопа).

C

При експерименти с животни са наблюдавани тератогенни увреждания, но липсват адекватни и добре контролирани проучвания при хора. Очакваната полза обаче може да оправдае използването на лекарството при бременни (например амикацин, бизопролол, метопролол, ламотрижин, топирамат, ГКС).

D

Има клинични данни за тератогенна активност на съответното лекарство при хора. В случай на животозастрашаващо заболяване на бременната очакваната полза може да оправдае използването на лекарството, независимо от съществуващия тератогенен риск за плода (например литиев карбонат, тетрациклини, фенитоин, АСЕ инхибитори).

X

Експерименатални проучвания при животни и клинични изследвания при хора са доказали съществуването на риск за плода от страна на съответното лекарство. Лекарството е противопоказано при жени, които са бременни или имат намерение да забременеят (например естрогени, динопрост, статини, витамин А в много високи дози – над 6 000 UI дневно).


Определянето на PRC е отговорна, продължителна и скъпо струваща научноизледователска работа. След години с натрупване и обобщаване на експерименталните и клиничните данни са възможни промени в PRC на някои лекарства. Към настоящия момент е определана PRC на около 900 генерични лекарства, някои от които не са регистрирани у нас. Натрупаната информация позволява при необходимост от фармакотерапия по време на бременност лекарят да избере безопасни за бременната и плода препарати.

Най-общо прилагането на лекарства с PRC А и B по време на бременност е безопасно, докато използването на препарати с PRC X е противопоказано. От лоялна гледна точка на първо място се поставя животът на майката, но следва да се зачете и нейната свободна воля.


Тестови въпроси

  1. Вродените малформации са свързани с: А) Приемане на някои лекарства по време на бременността; Б) Генетични дефекти; В) Токсоплазмоза или рубеола по време на бременността; Г) Сезонен ринит по време на бременността.

  2. Приемането на лекарства в първите 5 до 14 дни след оплождането: А) Може да предизвика тератогенни ефекти; Б) Може да убие плода; В) Може да не увреди плода; Г) Напълно е безопасно за плода.

  3. Периодът на органогезата обхваща: А) Първите 5 до 14 дни след оплождане на яйцеклетката; Б) Времето от 15-ия ден след оплождането до края на 8-ата гестационна седмица; В) Времето от 9-aта гестационна седмица до края на бременността; Г) Цялата 280-дневна бременност.

  4. Талидомидовата фокомелия се дължи на: А) Двата му изомера; Б) S-изомера; В) D-изомера; Г) Хидрохлоридната му сол.

  5. Посочете „социални” (нетерапевтични средства с тератогенна активност: А) Алкохол; Б) Наркотици; В) Антипиретични аналгетици; Г) Пеницилини.

  6. Тератогенността на Carbamazepine се изразява в: А) Хеморагична болест на новороденото; Б) Псевдохермафродитизъм; В) Дефекти на невралната тръба; Г) Фетална гуша.

  7. Посочете лекарства с PRC B: А) Естрогени; Б) Статини; В) Метилдопа; Г) Лоратадин.

  8. Посочете лекарства, които предизикват тератогенни ефекти при животни, но не е доказано, че водят до такива ефекти при човек: А) Амикацин; Б) Фолиева киселина; В) Бизопролол; Г) Пеницилини.

  9. Посочете лекарства с PRC D: А) Метопролол; Б) Phenytoin; В) Лидокаин; Г) Тетрациклини.

  10. Посочете лекарства с PRC X: А) АСЕ инхибитори; Б) Динопрост; В) Витамин А в дози над 6 000 UI на ден; Г) Статини.


Верни отговори: 1) А, Б, В; 2) Б, В; 3) Б; 4) Б; 5) А, Б; 6) А, В; 7) В, Г; 8) А, В; 9) Б, Г; 10) Б, В, Г.


1 Бояджиева, Н., Ив, Ламбев (редактори). Лекарства, бременност и кърмене. Медицинско издателство “АРСО”, София, 2006.




Каталог: files -> DIR%203 -> Head%2016
DIR%203 -> Упражнение №18 Заверка: I. Антихипертензивни лекарства
DIR%203 -> 22. хомеопатични лекарства
DIR%203 -> Упражнение №10 Заверка: антисептици и дезинфектанти  Окислители
DIR%203 -> Холинергична медиация. Холиномиметици. Холинолитици I. Холинергична медиация
DIR%203 -> Упражнение №7 Заверка: I. Холинергична медиация
Head%2016 -> Нежелани лекарствени реакции (Актуализаця: 2012)
Head%2016 -> К о н с п е к т за практически изпит по фармакология с решени рецептурни задачи за учебната 2013/2014 година
Head%2016 -> Антидоти1 Антидотите


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2019
отнасят до администрацията

    Начална страница