Ренгенови, изотопни и ултразвукови изследвания

Преди „изобразителната ера”, конвенционалната радиология беше ключа при поставяне на диагнозата и стадия на детските тумори. Рутинните рентгенографски изследвания включват рентгенографии на бели дробове и кости, венозна урография до инвазивните изследвания като например: ангиография и пневмоенцефалография. Сега неинвазивните изобразителни техники като ЕХО-графия и компютърна аксиална томография изместиха много от тези радиологични изследвания, но конвенционалната рентгенология има все още добре определена роля в диагнозата на някои солидни тумори (62, 67, 79, 80, 88, 95).

Ултразвуковата диагностика в медицината бележи своето начало в 1950 г., но технологичен напредък и по-широко приложение се отбелязва след 1972 г. (78, 84, 88, 90). Една година по-късно - 1973 г. се поставя начало на компютърно-томографското изображение, което отбелязва бърз технически напредък и намира широко приложение след откриването му в диагностиката на детските тумори, като рутинно и висококачествено изследване (69, 79, 80). Ядрено-магнитния резонанс се налага в медицинската практика при изследване на човешкия мозък и тяло (73, 88, 95). В 1993 г. - Р. Т. С. Ho и сътр. съобщават своя 10-годишен опит (1982-1992 г. ) в пренаталната диагностика с Ехо-графско изследване. С този метод авторите са диагностицирали 9 деца с абдоминални и 2 деца с торакални тумори преди раждането им (206).

Радиоизотопните изследвания с органно-специфични технеций 99 m -радиофармацевтици, даде възможност да се изследват повечето вътрешни органи като черен дроб, слезка, бъбреци, кости и др. чрез нуклеарно-медицински техники (77, 88, 90). Подобно на по-старите рентгенологични изследвания и повечето радиоизотопни изследвания бяха изместени като диагностични методи от съвременните неинвазивни методи - ЕХО-графия и КАТ. Все още сцинтиграфията на кости с технеций 99m - фосфонат си остава един чувствителен метод за установяване на костни метастази (77).

В 1984 г. се съобщава за първи път (96) за прилагане на радионуклеида 131 I - метайодбензилгуанидин (131 I-MIBG) в диагностиката на невробластома. Това съединение е туморен маркер за феохромоцитомите и невробластомите. Чрез него сцинтиграфски се изобразява както първичният тумор, така и метастазите и рецидивите, защото той се концентрира в адренергичните секреторни гранули на невробластома. Другите злокачествени тумори не го поглъщат (91, 96). Прилагането на терапевтични дози на 131 I-MIBG разкрива възможности за таргетна радиотерапия (88).

Туморни маркери.

Това са секретиращи се от туморните тъкани метаболити и се установяват в серума или урината.Тази хетерогенна група включва различни съединения - протеини, ензими, хормони и през последните две десетилетия зае важно място в детската диагностична онкология. Маркерите имат специфично клинично значение в диференциалната диагноза на отделните тумори, служат като индикатори за резидуални туморни тъкани при видимо радикално хирургична операция и при малки метастази, и дават оценка за туморния отговор към приложеното лечение (76, 85).

1. Нарушение целостта на тъканите вследствие туморната инвазия;

2. Повишаване на неизползваното желязо придружено с анемия;

3. Повишена синтеза на феритин от невробластомните клетки или от разрушението на невробластомните клетки при туморната некроза.

Високите нива на катехоламините са само диагностичен критерий, но не се свързват с лоша прогноза на заболяването (74, 85). През 1985 г. в Япония се въвежда национална програма за масов скрининг на катехоламини в урината при деца до 6 месечна възраст за ранно откриване на невробластом. През последните години в Япония се обхващат 90% от децата до 6 месечна възраст. Този масов скрининг включва ранно откриване на невробластом при пациенти до 6 мес. възраст, при които е известно, че при навременно диагностициране прогнозата е добра (71, 94).

1. Благоприятни хистологични варианти или тумори с нисък риск и висока преживяемост - съставляват около 87-89% от случаите. Включват:

а) Злокачествени тумори, предимно епителиални: кистичен, частично диференциран вариант; нефробластом с фиброаденоподобни структури, нефробластом от високодифиренциран епителиален тип, нефробластом напълно некротичен след проведена химиотерапия.

б) Доброкачествени - вроден мезобластен нефром, не метастазира, но може да рецидивира.

2. Неблагоприятни хистологични варианти предимно мезенхимни и тумори с висок риск и по-ниска преживяемост - съставляват около 11-13%; рецидивират и метастазират в бели дробове, черен дроб, по-често от благоприятните варианти: нефробластом с дифузна или огнищна анаплазия, светлоклетъчен сарком - единствен метастазира в кости, рабдоиден сарком - може да метастазира интракраниално или се наблюдава в съчетание с вторични малкоклетъчни мозъчни тумори (108).

Въз основа на последни обобщени проучвания на патолози и педиатри-онколози в областта на тумора на Wilms в 1994 г. в Стокхолм се взе решение и се правят следните допълнения към класификацията, като се включват още две групи (124):

3. Стандартно-рисков или нефробластом с интермедиерен риск, отделящ се от групата на благоприятните варианти: смесен вариант или неанапластичен нефробластом с различните му варианти; нефробластом с частична некроза (<10%), след предоперативна химиотерапия.

4. Други бъбречни тумори: светлоклетъчен карцином на бъбрека (хипернефром, тумор на Grawitz); невробластом, PNET; лимфом; ангиомиолипом; аденом и други първични неоплазми на бъбрека; метастази от тумори с друга небъбречна първична локализация.

В тази нова предложена класификация се изказва становището, че мезобластния нефром като доброкачествен тумор, светлоклетъчния саркоматозен и рабдоидния варианти да се отделят от групата тумори на Wilms и да се класифицират към група 4. При молекулярно-генетични изследвания се доказа, че светлоклетъчния сарком на бъбрека не е идентичен с тумора на Wilms и това е доста сериозен аргумент за отделянето му от групата на нефробластома (129).

Лечение. Исторически данни.

Последните три десетилетия са период на големи успехи в лечението на тумора на Wilms (114, 115, 116, 131). Докато в началото на века е било възможно само 10% от децата с тумор на Wilms да преживеят (143, 149, 157), през 1980 г. вече 90% от пациентите с този тумор имат шанс да живеят (114, 115, 117, 118). С подобряване на оперативната и анестезиологична техника, както и на следоперативната реанимация през четиридесетте години на този век преживяемостта се повишава на 25% (141, 143, 157). С откриването на лъчечувствителността на тумора и с въвеждане на следоперативната лъчетерапия и спадане на оперативната смъртност до 3% през петдесетте години преживяемостта се повишава на 40% (120, 133).

Средата на петдесетте години на века е времето на търсене на ефективно лечение с цитостатици. В 1956 г. S. Farber и сътр. съобщават за първи път за приложението на актиномицин Д в лечението на нефробластома. Установено е, че при пациенти с метастази се постига подобрение (127). За по-добрия потенциран ефект върху туморните клетки от съвместното приложение на лъчетерапия с актиномицин Д при експериментални животни се съобщава за първи път от G. J. D. Angio и сътр. в 1959 г. (112, 120). В 1963 г. W. W. Sutow и сътр. установяват добър ефект у 60% от пациенти с тумор на Wilms и метастази от приложението на винкристин (155). В 1966 г. S. Farber съобщава, че 69% от децата с тумор на Wilms без видими метастази при поставяне на диагнозата преживяват 2 години, когато са лекувани с актиномицин Д (127). В 1973 г. L. Margolis и сътр. (146) съпоставят резултатите на деца лекувани с операция, лъчелечение с тези на деца, лекувани с операция, лъчелечение и актиномицин Д и установяват, че преживяемост от две години е постигната в първата група в 40%, а при втората група в 80%. С изработването на подходящи добре понасящи се от децата схеми и получената с 40% по-добра преживяемост при деца лекувани с цитостатици, утвърждават решително, че педиатърът-химиотерапевт е задължителния трети интегрален член в терапевтичния екип (119, 145). Следващият втори важен етап е образуването на кооперирани проучващи екипи в една или повече страни. Тези обединени наблюдения върху голям брой болни от различни националности създава големи възможности за обобщаване на статистически значими резултати за определен период от време и отчитане на предимствата на дадена схема, както и възможностите й за усъвършенстване (114, 116). В 1969 г. е сформирана американската национална група за проучване тумора на Wilms (NWTS), а в 1971 г. международното общество по детска онкология (SIOP) (112, 143, 145, 149).

Първата задача на американската група за лечение на тумора на Wilms е да се проучи кой цитостатик - актиномицин Д, винкристин или комбинацията от двата цитостатика постига най-добър ефект при лечението на тумора (115, 119, 149).

През 1976 г. от резултатите се установява, че деца, които са оперирани, олъчени и лекувани само с винкристин или само с актиномицин Д имат две годишна преживяемост в 57% и 56%, докато при деца лекувани с операция, лъчетерапия и комбинирана химиотерапия с актиномицин Д и винкристин е постигната две годишна преживяемост в 81% (118).

Резултатите при I клиничен стадий при олъчени и неолъчени деца са еднакви. Установено е, че няма статистически големи различия при пациенти олъчени с 20GY и над 40GY от II и III клиничен стадий (119). През 1980 г. същите автори правят нови съобщения върху 230 пациенти за резултатите от второто проучване на американската национална група за лечение (115). От това проучване освен клиничният стадий като фактор, влияещ на прогнозата, се определя значимостта на хистологичния вариант. Използвана е класификацията направена от J. B. Backwith и N. F. Palmer, която разделя хистологичните варианти при тумора на Wilms на „благоприятни” и „неблагоприятни” (104). Двугодишна преживяемост при деца с „благоприятна хистология” е наблюдавана в 89% и при деца с „неблагоприятна хистология” в 39% (115).

По-късно към схемата за лечение е прибавен противотуморният антибиотик от антрациклиновия ред адриамицин (адрибластин, фарморубицин). При някои случаи от III клиничен стадий, от IV клиничен стадий и при неблагоприятна морфология курсовете са продължавали 15 месеца след операцията. При първи клиничен стадий лъчетерапия не е провеждана, а при II и III кл. стадий са реализирани не повече от 20GY (115). В проучването на NWTS-3 задачата е да се открият възможности за оптимално редуциране на терапията като се постигне същия терапевтичен ефект както при благоприятните случаи (113, 119). В проучването на NWTS-3 е поставена задача да се открият възможности за удължаване на преживяемостта при случаите с напреднали клинични стадии и неблагоприятна хистология с изработване на оптимална химиотерапевтична схема (113, 119). При пациенти с анапластични тумори в I клиничен стадий са постигнати същите добри резултати, както и при пациенти от I клиничен стадий с благоприятна хистология само от приложението на актиномицин Д и винкристин без лъчетерапия (108, 117).

Проучванията на SIOP са аналогични, както и при NWTS. Според проучвания на SIOP-5 числото на пациенти в III клиничен стадий могат значително да бъдат редуцирани с предоперативна химиотерапия. J. Lemerle и сътр. съобщават, че в сравнение със SIOP-4, при което оперативното лечение е правено без химиотерапия, са наблюдавани в I клиничен стадий само 20% от случаите, а при SIOP-5, където е провеждана предоперативна химиотерапия този процент за първи стадий се повишава на 40% (113, 114, 136, 144, 145). Това проучване на SIOP-5 демонстрира, че предоперативната химиотерапия води до значително намаляване на размерите на тумора, прави хирургичната интервенция много по-лесна и не дава възможност туморът да руптурира. С увеличение на пациентите от първи клиничен стадий се създадоха възможности повече от 35% от пациентите да не се олъчват и с това се избягват късните лъчеви усложнения (136, 139, 144, 145).

За в бъдеще проучванията в лечението на тумора на Wilms ще продължат в насока възможности за щадяща хирургия - парциална резекция само на обхванатата от туморния процес част от бъбрека, редуциране на лъчетерапевтичните дози и на химиотерапията с цел намаляване на късните странични действия, като всичко следва да се огледа комплексно с оглед да не се влошава преживяемостта (116, 131, 151).

2. НЕВРОБЛАСТОМ

Честота. Невробластомът (невроцитом, ембрионален симптом, симпатикогониом, симпатикобластом, ганглиосимпатикобластом, ганглионевробластом) е най-честият солиден ембрионален тумор в детската възраст, произхождащ от симпатикусовата нервна система и медуларната част на надбъбречната жлеза (166, 171, 223, 227, 235, 247). Съставлява 8-10% от всички детски неоплазми (приблизително 1 на 100 000 деца) (184, 223, 245). В 1864 г. R. Virchow за първи път описва тумора, наричайки го глиом (229, 244, 245). В 1891 г. F. Marchand отбелязва сходството на тумора с развиващите се симпатикусови ганглии (217, 145), а в 1910 г. J. H. Wright съобщава, че клетъчният строеж на тумора наподобява строежа на ембрионалната адренална медула (245, 249). H. E. Robertson отбелязва, че при всяка серия от тези тумори може да се открият различни степени на хистологична зрялост - от напълно незрели анапластични форми до доброкачествени тумори с високодиференцирани клетъчни елементи (229, 245). Почти еднакво често се засягат двата пола (170, 250). От 25% до 35% от случаите се наблюдава до 1 годишна възраст, от 40% до 55% до 2 годишна възраст, до 75% - до 4 годишна възраст и само в 3% над 10 годишна възраст (223, 245, 247). Могат да заболеят новородени и кърмачета - вроден невробластом. Много рядко се наблюдава при пациенти над 14 годишна възраст (235). Най-честа локализация е абдоминалната - 70-75% от случаите. При половината от тези случаи туморът произхожда от адреналната медула и при другата половина от ретроперитонеалните параганглии, висцералните ганглии и абдоминалните симпатикусови вериги (166, 236, 245, 247). На останалите локализации се падат 25-30% (медиастинална 12-15%, шийна 4-5%, гръбначно-мозъчни ганглии 5-8% и олфакторен апарат - 1%) (166, 178, 223, 245).

Могат да се наблюдават и множество първични тумори (освен засягане на двете надбъбречни жлези, ретроперитонеални, вътрегръдни тумори и др.) (2, 166, 247). При аутопсия на фетуси и кърмачета починали от други заболявания се установява 40 пъти по-голяма честота на невробластома in situ в сравнение с клинично диагностицираните случаи 1:200 до 1:400 новородени (169, 227). Това потвърждава, че туморът възниква в много по-голяма честота, че произходът му е интраутеринен, както и неговите биологични свойства за съзряване и самоизлекуване. Това има значение за по-добрата прогноза при малки деца, особено под 1 годишна възраст. Тази спонтанна регресия се наблюдава в около 1-2% от всички случаи, а при деца до 1 годишна възраст феномена на спонтанно съзряване може да се наблюдава до 10% (132, 162, 179, 193). Подобно на нефробластома също може да се съчетае с вродени малформации (132).

1. Феохромоцитом - много рядък в детската възраст.

2. Невробластом (симпатикогониом, симпатикобластом). Недиференциран, анапластичен злокачествен тумор. Състои се от много незрели, малки, кръгли клетки с големи хиперхромни ядра, наподобяващи лимфоцити - симпатогони и от по-зрели, по-големи клетки, с по-нежен строеж на ядрения хроматин - симпатикобласти. В различните тумори двата вида клетки се представят в различно съотношение. Белег на диференциация на тумора е наличието на розеткоподобни структури от клетки. Туморът трудно се отдиференцира от друго кръглоклетъчно злокачествено новообразувание. При електронно-микроскопско изследване на невробластом се установяват характерните цитоплазмени органели - синаптични контакти, микротубули и невросекреторни гранули. Той расте бързо и рано метастазира (223, 227, 247).

3. Ганглионевробластом - злокачествен тумор, обикновено капсулиран, с елементи на клетъчно диференциране. Изграден е както от незрели симпатогонии и симпатобласти, така и от зрели ганглийни клетки. Той е с по-добра прогноза, рядко метастазира (191, 227, 245).

4. Ганглионевром - доброкачествен тумор, изграден от зрели ганглийни клетки.

Метастази. Невробластомът метастазира по хематогенен и лимфен път. Обикновено метастазите при невробластома са множествени, изолирани - единични метастази се наблюдават рядко. Освен хематогенните метастази в костите и костния мозък, често се локализират и в черния дроб, кожата, ретробулбарното пространство. Наблюдават се лимфогенни метастази в медиастинални лимфни възли (161, 167, 223, 227, 241, 247). Понякога, при напреднало заболяване с по-дълга еволюция, се наблюдават лимфогенни метастази и в белите дробове. Като изключение могат да се наблюдават метастази в менингите (223, 232, 247). Наблюдавани са и паратестикуларни метастази. В около 5% от случаите с метастатичен невробластом е невъзможно да се открие първичен тумор и диагнозата се поставя на основание на установените метастази - така наречения невробластом с неизвестно първично огнище (166, 242, 247).

В 1980 г. оценявайки резултатите от лечението на невробластома A. E. Evans прави преценка, че в сравнение с постигнатите резултати при нефробластома, при невробластома независимо от подобрената диагностика преживяемостта се задържа до 36% (184). С прилаганите интензивни цитостатични схеми, включващи няколко цитостатика, само са удължени ремисиите, но разликата в дълготрайната преживяемост между нефробластома и невробластома е повече от 50% (163, 164, 184). През изминалите 50 години в лечението на невробластома се използват много цитостатици, както самостоятелно, така и в комбинации. В 1946 г. за първи път L. O. Jacobson и сътр. прилагат първият открит цитостатик - алкилиращия агент нитроген мустард (кариолизин), като се постига регресия на невробластома и се удължава преживяемостта (209). Правени са опити за лечение с витамин В12 при деца с невробластоми в ранна детска възраст с цел диференцирането на тумора в ганглионевром. В 1961 г. S. B. Kontras и W. A. Newton съобщават за добрия ефект на циклофосфамида при деца с невробластом (214). Три години по-късно W. G. Thurman и сътр. установяват добри резултати в 79% от пациентите с дисиминирано заболяване след приложението на циклофосфамид (243). В последователни проучвания американската югозападна химиотерапевтична група за проучване на рака - SWCCSG доказва, че циклофосфамидът има дефинитивен цитостатичен ефект върху невробластома (184, 188, 221). От 1964 г. този цитостатик става основа на всички химиотерапевтични схеми при лечението на невробластома (243). В 1968 г. O. S. Selary и сътр. за първи път съобщават за туморна регресия в 50% от случаите с невробластом, получавали винкристин и за добър отговор на винкристиново лечение при дисиминирано заболяване (233). От направените проучвания става известно, че противотуморната активност на винкристиновия сулфат е значително по-ниска от тази на циклофосфамида, но с комбинираното приложение на винкристин и циклофосфамид се постигат по-добри резултати (192, 233, 240). В 1969 г. американската група за проучване на рака у децата (CCSGA) съобщават преживяемост в 32% за всички възрастови групи деца с невробластом със средна преживяемост 12 месеца (240).

Незадоволителните резултати от цитостатичното лечение на невробластома налагат обединените усилия на детските онколози от водещите центрове за борба с детските новообразувания да търсят по-ефективни схеми, включващи винкристин, циклофосфамид, рубидомицин, адриамицин, актиномицин Д, диметил-триазено-имидазол-карбоксамид (DTIC, биокарбазин), като ремисиите са били удължени, но подобрение на дълготрайната преживяемост не е била отбелязана (164, 173, 188, 194, 197, 199, 216, 231).

През 70-те години с прилагането на комбинираното цитостатично лечение с четири и повече цитостатика се установи, че се постига по-добър контрол върху туморния растеж, че се гарантира по-рядка поява на лекарствена резистентност. Удължени са ремисиите, но далечните резултати за постигане на дълготрайна преживяемост и дефинитивно оздравяване са все още незадоволителни. Големият процент на рецидиви, независимо от постигнатите дълги ремисии налага включването на нови цитостатични средства, които до този момент не са прилагани. В тези случаи са били използвани като нови цитостатични средства епиподофилотоксин (тенипозид, VM-26), етопозид (вепезид, VP-16), цисплатина, ифосфамид (холоксан), блеомицин, високи дози метотрексат с левковорин (168, 175, 182, 198, 220, 221, 226, 236).

В 1978 г. A. R. Albin и сътр. установяват, че високите дози метотрексат и блеомицин при рецидиви на невробластом в IV клиничен стадий нямат задоволителен ефект (168). От 1980 г. американската група за проучване на детския рак (CCSGA) отчитат в 80% постигнати ремисии при приложение на циклофосфамид, имидазол карбоксамид, винкристин и адриамицин, но дълготрайната преживяемост не се е отличавала от тази при пациенти лекувани в предшестващи периоди (184, 188, 197, 223, 230). През последните 5 години има съобщение за повишаване на 2 и 3 годишната преживяемост при невробластома с 10% с въвеждането на схеми включващи винкристин, циклофосфамид, VM-26 и цисплатина (175, 203, 221, 226, 236). От 1981 г. Европейската група по детска онкология работи по схема ОРЕС (винкристин, циклофосфамид, VM-26 и цисплатина). През 1985 г. отчитат постигане на две годишна ремисия в 64, 5% от случаите в III и IV клинични стадии (223, 226, 230, 247). В 1994 г. B. Novacovic и сътр. съобщават постигната 5-годишна преживяемост при отделните типове детски неоплазми в САЩ за периода 1973-1987 г., като при невробластома са достигнати 49% (32). Правени са опити за лечение с ретинолова киселина, с иридотекан, както и с високи дози рекомбинантен интерлевкин 2 след автоложна костно-мозъчна трансплантация при дисиминирани рецидивирали и рефрактерни невробластоми, но получените резултати са били под 50% за 3 годишна преживяемост (82, 195, 237).

Кооперираните проучвания на много онкологични центрове по отношение на неоперабилните, метастатичните и рецидивиралите невробластоми продължават. Има съобщения за постигане на дълготрайна преживяемост при пациенти в напреднали стадии на невробластом, провеждали химиотерапия до постигане на ремисия, след което са давани високи дози мелфалан и последваща автоложна костно-мозъчна трансплантация. При пациенти, при които пълна ремисия не е постигната след успешната трансплантация се препоръчва да се продължи с химиотерапия (180, 183, 201, 211, 224, 225). A. E. Evans и сътр. сравняват 4 годишната преживяемост при пациенти с напреднал невробластом и отчитат, че при автоложна костно-мозъчна трансплантация преживяват 32%, а при алогенна - само 17% (186).

Успоредно с непрекъснатия стремеж за откриване на най-ефективни цитостатични протоколи, с които ще се постигне дълготрайна преживяемост са подобрени и концепциите на хирургичното и лъчевото лечение. Сега при радикална операция в I и II клинични стадии лъчетерапия не се прилага. При напреднали III и IV клинични стадии се включва предоперативна химиотерапия за редуциране размерите на тумора и метастазите (199, 215, 237, 238). Само при резистентни на конвенционална химиотерапия тумори, предоперативно може да се проведе и лъчелечение (176, 220). Предимствата на предоперативната химиотерапия пред предоперативното лъчелечение са следните:

1. Неопластичният процес при деца в III и IV клиничен стадий е напреднал и предоперативната химиотерапия ефективно действа не само върху първичния тумор, но и върху метастазите (175, 199, 215, 236).

2. След лъчетерапия, когато са дадени по-големи лъчеви дози, могат да настъпят локални промени в олъчените тъкани, които са по-късливи, повече кървят по време на оперативната интервенция, може да има сраствания, които да създават затруднения при отделянето на тумора (167, 176, 199, 237).

Невробластомът е лъчечувствителен тумор. Показанията за лъчелечение се преценяват главно според клиничния стадий, обема на оперативната интервенция и възрастта на детето.

От 1985 г. за първи път при остатъчен тумор и при рецидиви на невробластом е прилагана селективна радионуклеидна терапия с метайодбензилгуанидин, белязан със 131 I (131 I-MIBG) (246). Прилагат се при малки резидуални тумори, костни метастази, рецидив на заболяването, с много добър ефект - болките по костите са изчезнали и туморната формация не се е визуализирала и е постигната 3 годишна ремисия в 65% от случаите (181, 106, 219). Оптимизъм внасят перспективите за лечение с високи дози цитостатици и костно-мозъчна трансплантация, а технически и икономически по-достъпната реинфузия на периферни стволови клетки дава възмажност тава да се прави и у нас при деца с този тумор.