2018 година анкилозиращ спондилит и нерентгенографски аксиален спондилоартрит

Анкилозиращият спондилит (АС) е имуно-медиирано ревматично заболяване, принадлежащо към спектъра на аксиалните спондилоартрити (аксСпА), характеризиращо се предимно с хронична възпалителна болка в гърба и рентгенографски сакроилиит, при което могат да бъдат изявени също извън-гръбначни и извън-ставни прояви. Той е потенциално инвалидизиращо заболяване с непредсказуем клиничен ход. Първичното огнище на възпаление при АС са сухожилните ентези и залавните места на лигаментите за костта, сакроилиачните и апофизиалните стави. Болестта има три основни мускуло-скелетни прояви: 1. симптоми от аксиалния скелет, 2. периферен артрит и 3. ентезит. Патогномонични за АС са новото костно формиране - синдесмофитите и анкилозата на гръбначния стълб. АС е до голяма степен генетично детерминирано заболяване, което има подчертана асоциация с HLA-B27. Фамилната анамнеза е важен рисков фактор за възникване на болестта.

АС е най-честото възпалително заболяване на гръбнака по света. Честотата му варира между 0.1% - 1.6%, до 2% за някои етнически групи. В миналото се считаше, че се среща с изключително голямо мнозинство при мъжете, но с течение на годините се отбелязва спадане на съотношение мъже към жени от 9-10:1 в по-ранни проучвания, на 2–3:1 в по-съвременни. В повечето изледвани кохорти с АС преобладават мъжете, но в проучване от 1996г. вече съотношението мъже/жени достига приблизително 1:1. Вероятни причини за тези резултати са прицелно насочване към идентифицирането на мъжете с АС. Съобщаваната промяна в съотношението е свързана с повишената осведоменост на жените за болестта.

Диагностични критерии

Както при много други заболявания, чиято етиология не е точно изяснена, диагнозата на АС се базира на клиничните особености. В ежедневната практика, предполагаемата клинична диагноза на болестта обичайно се подкрепя от рентгенологични доказателства за сакроилиит, като рентгенографския сакроилиит е задължителен при диагностицирането и класифицирането на болните. В действителност, АС се смята от голяма част от клиницистите за “симптоматичен сакроилиит”. Понастоящем за диагностицирането на АС са общоприети модифицираните Ню Йоркски класификационни критерии от 1984 год. (табл. 1). Те имат чувствителност 83% и специфичност 98%.

Клиничните пунктове в тези критерии са отражение на по-голяма болестна продължителност и обичайно не са представени при ранното заболяване. Диагнозата се базира главно на наличието на рентгенографски промени в сакроилиачните стави, надвишаващи 2 степен едностранно.

Таблица 1. Модифицирани Ню Йоркски критерии за анкилозиращ спондилит (1984)

Клинични критерии: Болка ниско в гърба и скованост, с продължителност над 3 месеца, която се подобрява от раздвижване и не се облекчава от покой. Ограничение в подвижността на поясния гръбнак в сагиталната и фронталната равнини. Ограничение в разгръщането на гръдния кош, спрямо нормалните стойности за възрастта и пола. Рентгенологичен критерий: - Сакроилиит ≥ 2 степен двустранно или 3 - 4 степен едностранно. Дефинитивен АС се приема, ако е налице рентгенологичния критерий в съчетание с поне един клиничен критерий.

Хроничните костни и ставни увреди, каквито са деструктивните лезии (ерозии) и предимно проявите на ново костно формиране (остеосклероза и анкилоза) се развиват бавно в хода на болестния процес, поради което могат да минат няколко години на постоянна или флуктуираща болестна активност, преди те да станат откриваеми чрез рентгенографското изследване. Обичайно има продължително забавяне от средно около 8 и повече години между началото на симптомите и поставянето на диагнозата, основно поради изискването за документирани доказателства за рентгенографски сакроилиит. Поради горепосочените причини модифицираните Ню Йоркски критерии за АС не са подходящи за диагностициране в ранните фази на болестта, но те са създадени в пре-МРИ ерата.

В началото на 90-те години навлезе магнитно резонансното изследване (МРИ), посредством което може да се обективизира острото/активно възпаление на сакроилиачните стави (СИ) и гръбнака, дълго време преди дефинитивните лезии в тях да станат откриваеми на конвенционална рентгенография. Конвенционалната рентгенография и компютърната томография могат да визуализират само хроничните костни и ставни структурни увреждания, които са последица на възпалението, а не самото възпаление. Въведен беше терминът не-рентгенографски аксСпА (нр-аксСпА) за пациентите с хронична болка в гърба и сакроилиит при МРИ, като пре-фаза на АС. При болни с нормални СИ стави или с неясен/съмнителен образ на лицева рентгенография, но активен сакроилиит на МРИ (нр-аксСпА), сигурен рентгенографски сакроилиит се развива в значителна пропорция от пациентите след 3-7 години. Съвременното превалиращо становище е, че болните с аксиален спондилоартрит, независимо от наличието или липсата на рентгенографски промени принадлежат към една болестна цялост. Всъщност, рентгенографския сакроилиит артифициално разделя спектъра на аксСпА на две групи.

Терминът „аксиален СпА” обхваща: 1) пациенти с хронична болка в гърба, които имат АС, дефиниран чрез сигурни рентгенографски структурни промени в СИ стави (рентгенографски аксСпА) и 2) пациенти с ранна или абортивна форма на СпА, със сакроилиачно възпаление при МРИ (образно рамо на класификационните критерии) или HLA B27 (клинично рамо на класификационните критерии) в комбинация с типичните особености на СпА (не-рентгенографски аксиален СпА) (табл. 2 и 3). Лонгитудинални проучвания, сочат прогресиране на не-рентгенографския аксиален СпА към АС в 36-59% от случаите за ≥ 10г. , а след 12 годишна еволюция дефинитивен АС се обособява при 71.4% от случаите. Въпреки това, не всички болни с нр-аксСпА развиват задължително рентгнографски сакроилиит, както и при не всички пациенти с рентгенографски сакроилиит задължително ще бъдат формирани синдесмофити.

Таблица 2. Класификационни критерии на ASAS за аксиален спондилоартрит (аксСпА) при пациенти с болка в гърба ≥ 3 месеца и възраст при началото < 45г.

Новите класификационни критерии разшириха спектъра на СпА чрез включване на ранните форми на заболяване в допълнение към АС.

Сравнителните анализи показват, че пациентите с аксиален СпА (както не-рентгенографски аксиален СпА, така и АС/ рентгенографски аксиален СпА) страдат от сериозно и инвалидизиращо заболяване, което значително влошава качеството им на живот.

• 
  Аксиалният СпА засяга млади мъже и жени в най-продуктивната им възраст
  
• 
  Аксиалният СпА често остава неразпознат в продължение на години
  
• 
  Пациентите с не-рентгенографски аксиален СпА и АС имат сходни белези и симптоми
  
• 
  Нивата на болестна активност при пациентите с не-рентгенографски аксиален СпА и АС са сходни
  
• 
  BASFI и BASMI (представящи последиците от заболяването) са малко по-високи при болните с АС
  

Съвременното лечението на АС е обобщено в обновените през 2016г. препоръки на ASAS-EULAR за поведение при аксСпА.

О Общи принципиОбщибщиО при

1. 
   АксСпА е потенциално тежко заболяване с разнообразни прояви, обичайно изискващи мултидисциплинарно лечение, координирано от ревматолог
   
2. 
   Основната цел на лечението на болните с аксСпА е да се подобри в дългосрочен план здравно-обусловеното качество на живот, чрез контрол на симптомите и възпалението, превенция на прогресиращата структурна увреда, запазване/нормализиране на функцията и социализацията
   
3. 
   Оптималното лечение на болните с аксСпА изисква комбинация от не-фармакологични и фармакологични методи на лечение
   
4. 
   Лечението на аксСпА трябва да се стреми към най-добрата грижа и трябва да се основава на споделени решения между пациента и ревматолога
   
5. 
   АксСпА изисква високи индивидуални, медицински и социални разходи, управлението на всеки един от които би трябвало да се разглежда от лекуващия ревматолог
   

Съществуват убедителни доказателсва за ползата от НСПВС, прилагани в пълна противовъзпалителна доза. Необходимо е внимание по отношение на потенциалните странични ефекти на НСПВС, особено когато се използват дълготрайно. Поради това НСПВС трябва да се предписват само ако пациентите са симптоматични. Лечението трябва да е с максимално поносимата доза, при непрекъснато съотнасяне на рисковете срещу ползите. Докато все още текат дискусии върху дългосрочната безопасност на НСПВС, особено при относително млади пациенти, данните от две проучвания показват, че липсата на експозиция на НСПВС е свързана с увеличение на смъртността. Това е един сериозен аргумент срещу важния проблем за безопасността, свързана с използването на НСПВС.

Предвид рисковете от дълготрайната употреба на НСПВС, остава валиден въпросът относно това кои пациенти се нуждаят от продължително лечение с НСПВС: данни от проучвания показват, че продължителната употреба на НСПВС при пациенти с повишен CRP водят до забавяне на прогресирането на структурните увреждания в гръбначния стълб в сравнение с употребата при поискване. Подобни резултати са установени в кохортно проучване, сравняващо високо-дозовия и ниско-дозовия режим на употреба на НСПВС. Наскоро проведени рандомизирани проучвания не потвърждава това, будейки съмнения относно потенциалните структуро-модифициращи ефекти на НСПВС. Приема се, че протективните ефекти може да са специфични само за конкретни НСПВС. Така че, решението за продължителното приложение на НСПВС трябва да се базира на симптомите на пациента, а не на възможния протективен ефект по отношение на структурната прогресия: ако симптомите се възобновят след спиране или намаляване на дозата на НСПВС, е необходима продължителна употреба. Дали продължителното приложение на НСПВС може да бъде от полза при болните с рискови фактори за синдемофитното прогресиране (наличие на синдемофити, повишен CRP, продължително заболяване, гръбначно възпаление при МРИ), остава тема на бъдещи изследвания.

Показани и регистрирани за употреба НСПВС при АС са: Diclofenac, Aceclofenac, Etodolac, Naproxen, Ketoprofen, Meloxicam, Tenoxicam, Indometacin, Etoricoxib, Celecoxib. Ibuprofen е показан за лечение на болки в кръста, а Dexketoprofen за болки в мускуло-скелетната система. Diclofenac, Ketoprofen и Meloxicam са реимбурсирани от НЗОК с ниво на заплащане в приложение 1 от 25%.

Кортикостероидните инжекции намират приложение при артрит и ентезит, въпреки че липсват директни доказателства за ефикасността им. Съвременни данни показват, че краткосрочното приложение на високи дози глюкокортикоиди (50 mg/ден) може да има много малък ефект върху признаците и симптомите при пациенти с аксиално заболяване. Така че болните с аксиално заболяване не бива да се лекуват дългосрочно със системни глюкокортикоиди, независимо от дозата.

Сулфасалазин е терапевтична възможност при болни с периферен артрит. ксБПАРЛ не са ефикасни при аксСпА. Въпреки наличието на доказателства, че сулфасалазин, метотрексат и лефлуномид нямат ефект върху аксиалните симптоми на болестта, има изключения, при които липсват други възможности за фармакологично лечение поради токсичност, противопоказания или цена. В тези ситуации по изключение би могло да се вземе общо решение между лекаря и пациента за опит за лечение с ксБПАРЛ за ограничен период от време. Преди това пациентът трябва да бъде изчерпателно информиран за малката вероятност за успех от лечението и за вероятността от нежелани реакции. Така че съвременното становище е, че ксБПАРЛ при болни с изолирано аксиално заболяване могат да бъдат прилагани само по изключение.

бБПАРЛ (които вече не се ограничават само до TNFi терапия) са показани при пациенти с персистиращо висока активност на заболяването, въпреки конвенционалното лечение. Това конвенционално лечение включва нефармакологично лечение, както и НСПВС. При болни с преобладаващи периферни симптоми, "конвенционалното лечение " включва още локална глюкокортикоидна инжекция (ако е подходяща) и обичайно лечение със сулфасалазин (в случаите на периферен артрит).

Фигура 3 обобщава изискванията преди започване на терапия с бБПАРЛ. Първата стъпка е коректно поставена диагноза аксСпА от ревматолог. Формалното изпълване на класификационните критерии само не е достатъчно. Диагнозата на ревматолога трябва да се базира на пълното обобщаване на информацията от всички клинични, лабораторни данни и образни изследвания, като се изключат други потенциално вероятни диагнози.

Фигура 3. Препоръки на ASAS/EULAR за лечение на пациенти с аксиален СпА с биологични БПАРС (бБПАРЛ)

Терапията с TNFi е одобрена в много страни за болните с рентгенографски аксСпА без други ограничения и за болните с нр-аксСпА само при наличие на повишен С-реактивен протеин (CRP) и/или възпаление при МРИ. Това означава че ако пациент с аксСпА има рентгеографски сакроилитит, или има повишен CRP, или възпаление при МРИ, той формално отговаря на изискванията за бБПАРЛ. Редица проучвания потвърждават, че въпреки че не е ограничаващ фактор за болните с рентгенографски аксСпА/АС, повишения CRP обуславя голяма вероятност за успех от лечението. Пунктовете в стъпка 2 са подредени в съответната последователност, тъй като "повишения CRP" е най-силният предиктор на добър отговор към TNFi както при пациенти с рентгенографски аксСпА, така и при нр-аксСпА. Възпалението при МРИ е втория по сила предиктор за отговор към TNFi терапия, независимо от наличието на рентгенографски сакроилиит. Рентгенографският сакроилитит не е предиктор на отговор: както пациентите с рентгенографски така и с не-рентгенографски сакроилиит имат сходни нива на отговор. Понастоящем IL-17i и инфликсимаб не са одобрени при нр-аксСпА, следователно за тях сакроилиитът е задължителен. Стъпка 3 се отнася до неуспеха от стандартното лечение. Лечението със сулфасалазин трябва да бъде оценено след 3-месечен прием, в доза от 3 g дневно, ако се понася добре. Стъпка 4 е да се определи нивото на болестна активност. ASDAS е поставен на първо място преди BASDAI, защото е предпочитаното измерване на болестната активност, показало редица превъзходства пред BASDAI. В допълнение към това, ревматологът трябва да бъде убеден, че при конкретния случай има благоприятен профил полза/риск преди започване на лечението с бБПАРЛ.

За индикацията аксСпА са регистрирани следните TNFi (по азбучен ред): adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab и infliximab (код по МКБ М45.0, М45.1, М45.2, М45.3, М45.4, М45.5, М45.6, М45.7, М45.8). TNFi са на пазара от дълго време; има богат опит с тях; в клиничната практика те намират приложение при голямо разнообразие от пациенти; регистрационни данни посочват положителна дългосрочна безопасност. За първи път на пазара навлезе и друг клас бБПАРЛ, с различен механизъм на действие: инхибиране на IL-17 пътя. Понастоящем от тази група е одобрен само secukinumab (код по МКБ М45.0, М45.1, М45.2, М45.3, М45.4, М45.5, М45.6, М45.7, М45.8). Към днешна дата има данни от изпитвания на IL-17i само при АС, данни за пациенти с нр-аксСпА все още липсват. Така че, опита с TNFi при аксСпА по отношение на ефикасността, безопасността и разнообразието от индикации значително превишава този с инхибиторите на IL-17 пътя, както по обем, така и по продължителност на проследяването. Ето защо ASAS препоръчва TNFi като първо бБПАРЛ. Употребата на IL-17i трябва да се избягва при болни с активно възпалително чревно заболяване (ВЧЗ), тъй като лечението със secukinumab в сравнение с плацебо не е ефикасно при болестта на Crohn и е довело до повече нежелани събития. Secukinumab е доказал своята ефикасност за лечение на псориазис. Освен лечението с TNFi и IL-17i, няма други бБПАРЛ на пазара за аксСпА. Редица IL-6i са изпитани в добре проектирани проучвания, но не са доказали ефикасност.

Двата класа биологични агенти TNFi и IL-17i са реимбурсирани от НЗОК с ниво на заплащане в приложение 1 от 75%. Необходими изследвания при започване на лечението с биологични агенти: СУЕ, С-реактивен протеин, ПКК, биохимия с чернодробни ензими, HLA-B27, QuantiFeron TB или проба на Mantoux, рентгенография на бял дроб, рентгенография на сакроилиачни стави, BASDAI и ASDAS, удостоверяващи болестна активност.

Ефикасността на различните TNFi по отношение на мускулно-скелетните прояви е доста сходна, въпреки че няма преки сравнения. Има разлика в ефикасността по отношение на екстра-артикуларните прояви. Моноклоналните антитела (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб) са ефикасни при лечението на ВЧЗ и за предотвратяване на рецидивите на увеита (няма данни за голимумаб), докато етанерцепт показва противоречиви резултати за увеит и липсва ефикасност при ВЧЗ. Etanercept също е по-малко ефикасен за псориатичните кожни лезии отколкото другите TNFi, въпреки че няма директни сравненителни проучвания.

Когато се споменават TNFi се имат предвид както референтните (боБПАРЛ), така и био-подобните (бсБПАРЛ) препарати. Цената на бБПАРЛ трябва да се вземе под внимание при избора на конкретно лекарство. Изборът зависи до голяма степен от локалната ситуация, общи препоръки не са направени, но като се има предвид сходна очаквана безопасност и ефикасност по отношение на мускулно-скелетните симптоми, цената е с потенциална важност при избора между боБПАРЛ и бсБПАРЛ. В много страни и региони на страните този избор все повече се определя от платците въз основа на съображения за разходите, а не от отделните ревматолози и техните пациенти.

Фигура 4 представя кога и как трябва да бъде оценена ефикасността на бБПАРЛ и при какви обстоятелства е препоръчително тази терапия да продължи. Съобразно ASDAS, клинично значимо подобрение се отчита при промяна ≥1,1, а за BASDAI при промяна ≥2,0. Освен това трябва да има положително становище на ревматолога за продължаване, след отчитане на потенциалните рискове и ползи.

Фигура 4 ASAS/EULAR Препоръки за продължение на лечението с бБПАРС

Наличието на втори клас бБПАРЛ създаде потенциален избор след неуспех от TNFi терапията. Данните показват че втори TNFi (след неуспех на първия TNFi) може да бъде ефикасен, въпреки че е възможно нивото на ефикасност да е по-ниско от това с първия TNFi. Терапията с IL-17i е с доказана ефикасност при неуспех от лечение с TNFi, но ефикасността е по-малка, отколкото при нелекуваните с TNFi. При първични нон-респондери към даден TNFi, е по-рационално да се премине към друг клас лекарства, т.е. IL-17i. Преди това е важно да бъде преразгледано дали индикациите за започване на първия TNFi са коректни. Първичният неуспех може да бъде и последствие от неправилно поставена диагноза, при която не може да се очаква клинична ефикасност. Истинският първичен неуспех не е често явление при правилно диагностицирани пациенти с активен аксСпА.

Токсичността към TNFi може също да е причина за преминаване директно към IL-17i. Все още липсват данни, доказващи дали TNFi са ефикасни при неотговорили на лечение с IL-17i. Не могат да бъдат предоставени насоки, базирани на доказателства, но се предполага, че TNFi имат място в тази ситуация. Предстои изследване на ефикасността на TNFi след неуспех на IL-17i.

Пълното преустановяване на бБПАРЛ е свързано с активиране на болестта в голям процент от случаите. Предвид високите разходи при дълготрайна употреба на бБПАРЛ, е подходящо бавното намаляване на биологичния агент при постигане на трайна ремисия. Под понятието “ремисия“ се има пред вид неактивно заболяване съгласно ASDAS, а под “трайна“ се има пред вид продължителност поне 6 месеца. Принципно намалянето може да се осъществи или чрез редукция на дозата или чрез удължаване на интервалите на приложение. Вторият подход е по-практичен. Теоретично намалянето може да продължи до нула (прекратяване). Такъв опит може да се направи много бавно, при условие, че ремисията е в продължение на достатъчен период от време, след предшестващата стъпка на намаляване.

TNFi се назначават при болни с AS, които имат персистиращо висока болестна активност (BASDAI ≧4) и недостатъчен отговор от конвенционалната терапия съгласно препоръките на ASAS (фиг. 2).

Препоръчителните дози са за пациенти с анкилозиращ спондилит и нр-аксСпа (с изключение на Infliximab):

Adalimumab (Humira) 40 mg адалимумаб, прилагана през седмица (14 дни) като еднократна доза чрез подкожно инжектиране.

Etanercept (Enbrel) 25 mg Enbrel, прилагани два пъти седмично, или 50 mg, прилагани един път седмично чрез подкожно инжектиране.

Golimumab (Simponi) 50 mg приложен веднъж месечно, на една и съща дата чрез подкожно инжектиране.

Certolizumab pegol (Cimzia) Натоварваща доза: препоръчваната начална доза Cimzia при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмица 0, 2 и 4. Поддържаща доза: след началната доза, препоръчителната поддържаща доза Cimzia при възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит, вкл. анкилозиращ спондилит е 200 mg на всеки 2 седмици или 400 mg на всеки 4 седмици. Cimzia може да се прилага при кърмене, а по време на бременност само при клинична необходимост. Cimzia е единствения пегилиран анти-TNF без Fc фрагмент. Препоръчваната начална доза Cimzia при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмици 0, 2 и 4. След началната доза, препоръчителната поддържаща доза Cimzia при възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит е 200 mg на всеки 2 седмици или 400 mg на всеки 4 седмици. Cimzia може да се прилага в периода на кърмене. Cimzia трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост.

Infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra) – 5mg/kg под формата на интравенозна инфузия в продължение на 2 часа, последвана от допълнителни инфузии от 5mg/kg на 2 и 6 седмица след първата инфузия, след което на всяка 6 или 8 седмица. Ако пациента не покаже клиничен отговор до 6 седмица (т. е. след 2 инфузии), не трябва да се прилага повече лечение с infliximab.

IL-17A блокиращи медикаменти

Cosentyx (Secukinumab) е показан за лечение на активен анкилозиращ спондилит при болни над 18г., които са с неадекватно повлияване от конвенционалната терапия. Препоръчителната доза е 150 mg, приложена като подкожна инжекция. Първоначално се прилага насищаща доза на седмици 0, 1, 2, 3 и 4 а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза.

Контрацепция

CERTOLIZUMAB PEGOL - Трябва да се използва ефикасна контрацепция при жени с детероден потенциал. За жени, планиращи бременност може да се обмисли използването на постоянна контрацепция в продължение на 5 месеца след последната доза Cimzia, съобразено със скоростта на елимирането й, като се вземе под внимание и необходимостта от лечение. Трябва да се обмисли използването на ефикасна контрацепция при жени с детероден потенциал. За жени, планиращи бременност, може да се обмисли използването на постоянна контрацепция в продължение на 5 месеца след последната доза Cimzia поради неговата скорост на елимиране, но трябва да се вземе предвид и нуждата от лечение на жените

ETANERCEPT - Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват подходяща контрацепция, за да избегнат забременяване по време на терапията с Enbrel и в рамките на 3 седмици след прекратяването й.

ADALIMUMAB - На жени с детероден потенциал се препоръчва употребата на подходяща контрацепция за предотвратяване на забременяване и тя да продължи поне пет месеца след последното инжектиране на Adalimumab.

INFLIXIMAB - Жени с детероден потенциал трябва да обмислят употребата на адекватна контрацепция за предпазване от бременност и да продължат да я използват поне 6 месеца след последното приложение на Infliximab.

GOLIMUMAB - Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция за предпазване от бременност и да продължат да я прилагат поне 6 месеца след последното аплициране на Golimumab.

COSENTYX - Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи на контрацепция по време на лечението и в продължение на поне 20 седмици след лечението.

Фертилитет

CERTOLIZUMAB PEGOL - Наблюдавано е влияние върху подвижността на сперматозоидите и тенденция към намаляване на броя им при гризачи от мъжки пол, без видим ефект върху фертилитета. При клинично изпитване, оценяващо ефекта на Certolizumab pegol върху качествените параметри на спермата, 20 здрави мъже са били рандомизирани да получават подкожно единична доза от 400 mg Certolizumab pegol или плацебо. По време на 14-седмичното проследяване не са наблюдавани ефекти на Certolizumab pegol върху качествените параметри на семенната течност, в сравнение с плацебо. При клинично изпитване, оценяващо ефекта на цертолизумаб пегол върху качествените параметри на спермата, 20 здрави мъже са били рандомизирани да получават подкожно единична доза от 400 mg Certolizumab pegol или плацебо. По време на 14-седмичното проследяване не са наблюдавани ефекти на Certolizumab pegol върху качествените параметри на спермата, в сравнение с плацебо.

ETANERCEPT - Липсват предклинични данни за пери- и постнаталната токсичност на Etanercept и за ефектите му върху фертилитета и репродуктивната способност.

ADALIMUMAB - Не са налични предклинични данни за ефекта на Adalimumab върху фертилитета.

INFLIXIMAB - Предклиничните данни не са достатъчни, за да се направят заключения за влиянието на Infliximab върху фертилитета и общата репродуктивна функция.

GOLIMUMAB - Не са провеждани проучвания с Golimumab върху фертилитета при животни. Проучване при мишки, с използване на аналогично антитяло, което избирателно инхибира функционалната активност на мишия TNFα, не показва значими ефекти върху фертилитета.

COSENTYX/ Tърговско име - Ефектът на секукинумаб върху фертилитета при хора не е оценен. Изпитванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на фертилитета.

SULFASALAZINE – регистрирани са нечести случаи на нарушения на репродуктивната система – олигоспермия и мъжки инфертилитет, обратими след прекратяване на терапията.

CERTOLIZUMAB PEGOL - Събраните проспективни данни от над 500 бременности с експозиция на Cimzia с известен изход на бременността, включващи над 400 бременности с експозиция през първия триместър, не показват малформативен ефект на Cimzia. Въпреки това наличният клиничен опит е доста ограничен, за да се заключи с разумна сигурност, че няма увеличен риск, свързан с приложението на Cimzia по време на бременност. Проспективно събираните данни от над 500 бременности с експозиция на Cimzia, с известен изход на бременността, включващи над 400 бременности, с експозиция през първия триместър, не показват малформативен ефект на Cimzia. Въпреки това наличният клиничен опит е прекалено ограничен, за да се заключи, с разумна сигурност, че няма увеличен риск, свързан с прилагането на Cimzia по време на бременност

По време на бременност Cimzia трябва да се използва само при клинична необходимост. Cimzia трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост.

ETANERCEPT - В обсервационно проучване, сравняващо бременност с експозиция на Etanercept през първия триместър, с бременност без експозиция на етанерцепт или други TNF-антагонисти е установена по-висока честота на тежките вродени дефекти. Типовете тежки вродени дефекти са съответствали на най-често съобщаваните в общата популация и не е установен конкретен модел на възникване на аномалиите. Не е наблюдавана промяна в честотата на спонтанни аборти, мъртво раждане или леки малформации. Употребата на Enbrel не се препоръчва по време на бременност.

ADALIMUMAB - Наличните клинични данни за експозиция на Humira по време на бременност са ограничени.

Прилагането на Adalimumab не се препоръчва по време на бременност.

INFLIXIMAB - Според проспективно събирани данни, средният брой бременности с екпозиция на Infliximab, довели до раждане на живо дете с известен изход, включително приблизително 1 100 с експозиция по време на първия триместър, не показват повишение в честотата на малформации при новороденото.

Въз основа на обсервационно проучване от Северна Европа, при жени, изложени на инфликсимаб по време на бременност (със или без имуномодулатори/кортикостероиди, 270 бременности) се наблюдава повишен риск за осъществяване на цезарово сечение, преждевременно раждане, по-нисък ръст за съответната гестационна седмица и ниско тегло на новороденото при раждане, в сравнение с жени, изложени само на имуномодулатори и/или кортикостероиди (6 460 бременности). Потенциалният принос на експозицията на Infliximab и/или тежестта на подлежащото заболяване при тези изходи остава неясен.

Наличният клиничен опит е ограничен. Infliximab трябва да се използва по време на бременност, само ако е абсолютно необходимо.

GOLIMUMAB - Няма достатъчно данни за употребата на Golimumab при бременни жени.

Приложението на Golimumab при бременни жени не се препоръчва; Golimumab трябва да се използва по време на бременност само ако лечението е наистина наложително.

COSENTYX - Няма достатъчно данни от употребата на secucinumab при бременни жени. Изпитванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие. Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Cosentyx по време на бременност.

SULFASALAZINE - може да се предписва на бременни жени само в случай, че употребата на лекарствения продукт е наложителна и при използване на най-ниската ефективна доза. Сулфасалазин не се препоръчва през последния триместър на бременността, тъй като той може да измести билирубина от местата на свързване с плазмените протеини при новородени и да предизвика керниктер. При новородени с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа може да предизвика развитие на хемолитична анемия.

Плацентарен трансфер

CERTOLIZUMAB PEGOL - Предклинични изпитвания предполагат ниско или пренебрежимо ниво на преминаване през плацентата на хомоложния Fab фрагмент на цертолизумаб пегол (няма Fc фрагмент). Неклиничните изпитвания предполагат ниско или пренебрежимо ниво на преминаване през плацентата на хомоложния Fab фрагмент на цертолизумаб пегол (без Fc част).

Плазмените концентрации на Certolizumab pegol, измерени при 14 кърмачета при раждане, са под границата на количествено определяне (Below the Limit of Quantification, BLQ) в 13 проби; в една проба концентрацията е 0,042 μg/ml при съотношение в плазмата кърмаче/майка 0,09 % при раждането. По време на седмица 4 и седмица 8 концентрациите при всички кърмачета са BLQ. Клиничната значимост на ниските нива Certolizumab pegol при кърмачета е неизвестна. В едно клинично проучване 16 жени са лекувани с цертолизумаб пегол (200 mg на всеки 2 седмици или 400 mg на всеки 4 седмици) по време на бременност. Плазмените концентрации на цертолизумаб пегол, измерени при 14 кърмачета при раждане, са под границата на количествено определяне (Below the Limit of Quantification, BLQ) в 13 проби; в една проба концентрацията е 0,042 μg/ml при съотношение в плазмата кърмаче/майка 0,09 % при раждането. По време на седмица 4 и седмица 8 концентрациите при всички кърмачета са BLQ. Клиничната значимост на ниските нива цертолизумаб пегол при кърмачета е неизвестна.

ETANERCEPT - Etanercept преминава през плацентата и се открива в серума на кърмачета, чиито майки са лекувани с Enbrel по време на бременността. Клиничното значение на този факт не е известно, но е вероятно кърмачетата да са изложени на повишен риск от инфекция.

ADALIMUMAB - Adalimumab може да премине през плацентата в серума на кърмачета, родени от жени, лекувани с Adalimumab по време на бременност. Следователно, тези кърмачета могат да бъдат изложени на повишен риск от инфекция.

INFLIXIMAB - Infliximab преминава през плацентата и се установява в серума на кърмачетата до 6 месеца след раждане. След in utero експозиция на Infliximab, кърмачетата може да са с повишен риск от развитие на инфекция, включително тежка дисеминирана инфекция, която може да бъде фатална.

GOLIMUMAB - Golimumab преминава през плацентата. След лечение с TNF-блокиращо моноклонално антитяло по време на бременността, антитялото се установява до 6 месеца в серума на кърмачета, родени от лекуваните жени. В резултат на това тези кърмачета може да са с повишен риск от развитие на инфекция.

Ваксинация

CERTOLIZUMAB PEGOL - Препоръчва се да се изчакат минимум 5 месеца след последното приложение на Cimzia на майката по време на бременността, преди да се прилагат живи или атенюирани ваксини (напр. BCG ваксина), освен ако ползата от ваксинацията надвишава ясно теоретичния риск.

ETANERCEPT - Обичайно не се препоръчва прилагането на живи ваксини на кърмачета до 16 седмици след последната доза Еnbrel на майката.

ADALIMUMAB - Прилагането на живи ваксини при кърмачета, изложени на Adalimumab in utero не се препоръчва до 5 месеца след последното инжектиране на Adalimumab на майката по време на бременност.

INFLIXIMAB - Не се препоръчва приложение на живи ваксини (напр. BCG ваксина) поне 6 месеца след раждането при кърмачета, които са били изложени in utero на Infliximab. Съобщавани са също случаи на агранулоцитоза.

GOLIMUMAB - Не се препоръчва приложение на живи ваксини при кърмачета, експонирани на голимумаб in utero в продължение на 6 месеца след последната инжекция с Golimumab на майката по време на бременността.

COSENTYX - Не трябва да се прилагат живи ваксини едновременно с Cosentyx. При пациентите, получаващи Cosentyx, могат да се прилагат инактивирани или убити ваксини.

Кърмене

CERTOLIZUMAB PEGOL - В едно клинично проучване при 17 кърмещи жени, лекувани с Cimzia е наблюдавано минимално преминаване на цертолизумаб пегол от плазмата в кърмата. Процентът от майчината доза цертолизумаб пегол, който достига до кърмачето за период от 24 часа е оценен на 0,04 % до 0,30 %. Освен това, тъй като цертолизумаб пегол е протеин, който се разгражда в стомашно-чревния тракт след перорално приложение, абсолютната бионаличност се очаква да е много ниска при кърмачета, които са на естествено хранене. Поради това Cimzia може да се прилага в периода на кърмене.

ETANERCEPT - Има съобщения, че след подкожно приложение, етанерцепт се екскретира в кърмата. При лактиращи плъхове, след подкожно приложение етанерцепт се екскретира в млякото и се открива в серума на малките плъхчета. Тъй като имуноглобулините, подобно на много лекарствени продукти, могат да се екскретират в кърмата, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се спре терапията с Enbrel, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

ADALIMUMAB - Не е известно дали адалимумаб се екскретира в кърмата или се абсорбира системно след поглъщане. Тъй като човешките имуноглобулини се екскретират в млякото, жените не трябва да кърмят в продължение на поне пет месеца след последното лечение с Humira.

INFLIXIMAB - Не е известно дали инфликсимаб се екскретира в майчиното мляко, както и дали се резорбира след поглъщане. Понеже човешките имуноглобулини се екскретират в млякото, жените не трябва да кърмят поне 6 месеца след края на лечението с Remicade.

GOLIMUMAB - Не е известно дали голимумаб се екскретира в човешкото мляко или се резорбира системно след поглъщане. При маймуни е доказано, че голимумаб преминава в кърмата и понеже човешките имуноглобулини се екскретират в кърмата, жените не трябва да кърмят по време на лечението с голимумаб и поне 6 месеца след края му.

COSENTYX - Не е известно дали secucinumab се екскретира в кърмата. Имуноглобулините се екскретират в кърмата и не е известно, дали Secukinumab има системна абсорбция след поглъщане. Поради възможността за възникване на нежелани реакции при кърмачетата вследствие употребата на секукинумаб, трябва да се вземе решение, дали да се преустанови кърменето по време на лечението и в продължение на поне 20 седмици след лечението, или да се преустанови терапията с Cosentyx, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с Cosentyx за жената.

SULFASALAZINE - Много малки количества сулфасалазин се излъчват в майчиното мляко и по тази причина опасността от керниктер при здрави новородени бебета е незначителна, което се потвърждава и от досега натрупания опит. Възможно е възникване на проблеми при недоносени деца или други новородени от рисков контингент. 

TNF медиира възпалението и модулира клетъчния имунен отговор. Следователно TNF инхибиторите могат да повлияят на защитата на гостоприемника срещу инфекция. Това представлява риск за развитието на постоперативни инфекции и оздравяване на раните при пациентите с ревматологични заболявания, подложени на операция.

1. 
   Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)
   

2. 
   Ankylosing Spondylitis Disease Actvity Score (ASDAS)
   

ASDAS-CRP = 0.12xBack Pain + 0.06xDuration of Morning Stiffness + 0.11xPatient Global + 0.07xPeripheral Pain/Swelling + 0.58xLn (CRP+1) или като алтернатива:

ASDAS-ESR = 0.08xBack Pain + 0.07xDuration of Morning Stiffness + 0.11xPatient Global + 0.09xPeripheral Pain/Swelling + 0.29x√(ESR).

Степени на болестна активност съобразно ASDAS: неактивно заболяване ASDAS < 1.3, умерена болестна активност 1.3 < 2.1, висока болестна активност 2.1 – 3.5 и много висока болестна активност > 3.5.

1. 
   Оценка на физическата функция
   

2. 
   Рентгенографска оценка на структурните увреди на гръбнака
   

1. 
   Критерии за подобрение ASAS20
   
2. 
   Критерии за подобрение ASAS40
   
3. 
   Критерии за подобрение ASAS5/6
   
4. 
   Критерии на ASAS за частична ремисия
   
5. 
   Промяна в ASDAS Δ≥1.1 единици – клинично значимо подобрение
   
6. 
   Промяна в ASDAS Δ≥2.0 единици – голямо подобрение