22. нежелани лекарствени реакции

Таблица 22.4. Тератогенна активност на някои лекарства и “социални” нетерапевтични средства (наркотици, алкохол, тютюн, кофеин-съдържащи напитки и др.) върху плода и/или новороденото

Препарати	Ефект върху плода и/или новороденото
ACE инхибитори	бъбречно увреждане, хипоплазия на черепа
Аминогликозиди	увреждане на n. statoacusticus
Амфетамин	вродени сърдечни аномалии
Андрогени	маскулинизиране на женски фетус
Бензодиазепини	заешка устна, фисура на твърдото небце
Валпроати	spina bifida, hypospadia
Варфарин	седловиден нос, забавено развитие; дефекти на крaйниците, очите, цнс
ГКС	фисура на твърдото небце, вродена катаркта
Естрогени	тестикуларна атрофия при мъжки плод
Етанол	абстинентен синдром; спонтанни аборти, вродени краниофациални и сърдечни малформации, забавено психическо и физическо развитие
Карбамазепин	забавяне израстването на главата на фетуса, spina bifida и hypospadia
Кокаин (за немедицински цели)	раждане на деца с по-малка т. м., забавени неврологични и поведенчески реакции
Кофеин (> 7–8 кафета на ден)	повишаване случаите на спонтанни аборти, преждевременни раждания, мъртвораждания, раждане на деца с по-малка т.м.
Метотрексат	хидроцефалия, фисура на твърдото небце, spina bifida
Морфин (за немедицински цели) или хероин	фетален абстинентен синдром; забавено психическо и физическо развитие
Пенициламин	загуба на кожа
Ретиноиди	Хидроцефалия
Талидомид	фокомелия, амелия, дефекти в слуха, чревна атрезия, сърдечни аномалии
Тетрациклини	изтъняване на зъбния емайл, склонност към кариес, нарушение в израстването на костите (осбено на дългите кости)
Тютюнопушене	чести спонтанни аборти, преждевременно раждане, раждане на бебе с по-малка т.м., повишена перинатална смъртност, увеличаване случаите на синдрома на внезапната детска смърт (cot death – смърт в леглото)
Фенитоин	заешка устна, фисура на твърдото небце, микроенцефалия, забавено психическо развитие
Фенобарбитал	абстинентен синдром, забавено психическо и физическо развитие

22.9. Немедицинска употреба на лекарства (злоупотреба с лекарствени и други средства)
ХРОНИЧНАТА РЕЦИДИВИРАЩА МОЗЪЧНА БОЛЕСТ (ХРМБ) е широко разпространено социалнозначимо заболяванe. Представлява лекарствена и/или нелекарствена зависимост към някои невротропни средства (морфиномиметици, барбитурати, бензодиазепинови анксиолитици, кокаин, алкохол, никотин, хашиш, различни психотропни смеси) и се развива след злоупотреба (abusus) с тях.

ОСНОВНИ ТИПОВЕ ЗАВИСИМОСТ.  Привикването (толерансът, толерантността) се проявявa с необходимостта от повишаване на дозата за получаване на един и същ ефект. Наблюдава се след продължителна терапия с аналгетици, хипнотици, анксиолитици, психостимуланти, лаксативи.  Лекарствената зависимост (пристрастяването) е физическо или психическо (емоционално) състояние, развило се в резултат на взаимодействие между организма и някои лекарствени и/или други средства. Манифестира се с поведенчески и други реакции, които винаги включват много силно изразена потребност към постоянно или периодично приемане на определено лекарство, респ. социално нетерапевтично средство (хашиш, марихуана, кокаин, алкохол) за изпитване на неговото действие върху психиката, а понякога – за предотвратяване на неприятни симптоми, настъпващи след прекратяване на приемането му. Има две клинични форми на зависимост – психическа, или емоционална (която се проявява най-рано и се изразява в развитие на емоционален дистрес при спиране на лекарството) и физическа, (която се развива по-често към средства, потискащи ЦНС, и се проявява с абстинентен синдром (синдром на въздържането), започващ няколко часа след спиране приемането на лекарството или наркотика. Физическа зависимост се наблюдава и in vitro върху култури от човешки епителни клетки, което показва, че наркотикът става необходим за някои нормални метаболитни реакции на организма. Освен към някои лекарства, действащи на ЦНС (барбитурати, морфиномиметици, кокаин, бензодиазепинови анксиолитици, амфетамини), зависимост може да се развие още към алкохол, тютюн, хашиш, марихуана, хероин, LSD25, наркотични смеси. У лица под 25 години сравнително по-често се развива зависимост към хероин, хашиш, барбитурати, амфетамин, кокаин, а след 25-ата годишнина – към алкохол. Употребата на LSD25 е рядко явление и при двете групи, но през последните години нараства употребата на нови синтетични наркотични средства. Злоупотребата с лекарствени и други средства е свързана с много голям тератогенен риск (вж. гл. 22.8).

 Морфиновият (опиоидният) тип зависимост се характеризира с тежка психическа и физическа зависимост, бързо развитие на толеранс (вкл. кръстосан по отношение на сродни средства) и развитие на абстинентен синдром след прилагане на налоксон. Зависимостта е свързана с продължителното активиране на μ₁- и κ-рецепторите. Поради бързо проявяващия се и силен ефект хероинът е по-предпочитан от морфина и се прилага чрез смъркане или i.v. инжектиране. Хероинът (диацетилморфин) често се комбинира с други наркотични средства, напр. с кокаин (т. нар. speed ball). Морфинизмът предизвиква адаптивни промени в броя на опиоидните рецептори и тяхната чувствителност. Прекъсване на прилагането на морфин води до развитие на абстинентен синдром. Освен това модулираните от ендогенните опиоиди при нормални условия NA-ергични механизми се инхибират у наркоманите. Затова абстинентният синдром се описва още като “норадреналинова буря”. Терапията на морфино- и хероиноманията се провежда в специализирани лечебни заведения, предвиждащи трудотерапия, провеждане на т. нар. метадонови поддържащи програми (вж. гл. 7.6),използване на бупренорфин, налтрексон, клонидин и др. Налтрексонът (чист μ/κ/δ-антагонист) има t_1/2 4 h, а активният му метаболит – 13 h. Действието му е подобно на това на налоксона, но продължава в зависимост от дозата 1–3 дни. За разлика от налоксона налтрексонът е активен при p.o. приложение. С налтрексон се провежда допълнително поддържащо лечение, подпомагащо рехабилитацията на пациенти с опиоидна зависимост в периода, когато те не приемат метадон или друг опиоидeн аналгетик. Морфинът преминава диаплацентарно и може да предизвика фетален абстинентен синдром (засилване на интраутеринните движения на плода). У новородени абстинентният синдром се проявява до 72-ия час след раждането, като нарушенията в основните метаболитни и физиологични процеси доминират в сравнение с психическите нарушения, докато при възрастните наркомани психическите нарушения са главни компоненти на абстинентния синдром. Синдромът се проявява със сълзотечение, саливация, профузни изпотявания, кихане, повишен мускулен тонус, тремор; силен плач; повръщане, диария; триене на крайниците, нарушения в дишането, цианоза, хипертермия, епилептиформени гърчове, нисък Apgar индекс.

 Барбитуровият тип зависимост протича с тежка психическа зависимост, много тежка физическа зависимост и бързо развитие (при прилагане на високи дози) на толеранс, вкл. кръстосан толеранс с алкохол, хлоралхидрат, мепробамат, глутетимид и бензодиазепинови анксиолитици.

 Бензодиазепинов тип. Проблемът при злоупотреба с лекарства, облекчаващи ГАМК-ергичната медиация (бензодиазепини, бабитурати), респ. водещи до разширяване на хлорните канали в ГАМК-ергичните неврони, не е в психическата, а във физическата зависимост, респ. в абстиненцията, затрудняваща пациентите да спрат приема на анксиолитик. По-лесно и по-бързо се развива зависимост към безодиазепини с кратък елиминационен полуживот (мидазолам, триазолам) в сравнение с тези с дълъг (бромазепам, диазепам, нитразепам, хлордиазепоксид). Основните абстинентни симптоми след продължително приемане на бензодиазепини в умерени дози са възбуда, тревога, повишена чувствителност към звук и светлина, нарушения на съня, мускулни крaмпи. След продължителна злоупотреба с големи ДД бензодиазепини абстиненцията, развиваща се след внезапното им прекратяване, се проявява с гърчове, делир и социална деградация. Все още няма специфични и сигурни терапевтични подходи за лечение на бензодиазепиновата зависимост. Някои калциеви антагонисти имат благоприятно действие върху алкохолния, барбитуровия и морфиновия абстинентен синдром. Калциевото свръхнатоварване на невроните участва в патогенезата на конвулсиите и свързаните с тях усложнения (мозъчна хипоксия, клетъчна смърт, когнитивни нарушения). Логично е бавните калциеви канали, които се блокират от калциеви антагонисти, да участват също в развитието на абстинентия бензодиазепинов синдром.

 Кокаиновият тип зависимост протича с изразена психическа и физическа зависимост и толеранс. Кокаинът се използва под форма на прах, който най-често се смърка и вдишва. Поради съдосвиващия ефект при неговото смъркане след време може да се развият некротични процеси с перфорация на septum nasi. Кокаиновите метаболити се отлагат в космите, което има диагностична стойност. Кокаинът може да се разглежда като непряк симпатомиметик. Той блокира реъптейка на DA, NA и адреналин и с тяхното натрупване в мозъка се обяснява неговият еуфоричен ефект, проявяващ се с бъбривост, повишена двигателна активност, засилено чувство на удоволствие (вкл. при оргазъм). Към еуфоричните кокаинови ефекти се развива бързо толеранс (привикване), но към периферните му адреномиметични ефекти (тахикардия, АХ, сърдечни ритъмни нарушения) привикването е значително по-слабо. Пациентите могат да развият тежки коронарни и мозъчни тромбози.

 Амфетаминовият тип зависимост е близък по механизъм до кокаиновия. Предизвиква се от амфетамин и неговите деривати – метамфетамин, екстази (Exstasy), “Speed” и др. Exstasy и Speed са главни съставки на т. нар. “диско-дрога”. Екстази може да предизвика патология, много близка на топлинния удар с дехидратация и хипонатриемия, увреждане на скелетните мускули и бъбреците. Различните амфетаминови деривати имат t_1/2 5–30 h. Екскретират се в непроменен вид с урината. Представляват слаби бази и подкиселяването на урината засилва екскрекцията им. Използването на амфетамин и кокаин като допинг при спортисти се санкционира изключително строго от контролните органи на МОК.

 Зависимостта към тютюн (табакизмът) се характеризира със силна емоционална зависимост⁵, сравнително слабо изразена физическа зависимост (проявяваща се с никотиновa абстиненция с признаци на неспокойствие, недружелюбие, брадикардия, повишен апетит) и привикване. Никотинът стимулира отделянето на DA в лимбичната система (n. accumbens), на което се дължат неговите “възнаградителни” ефекти. При многогодишно тютюнопушене се получават никотинови зъбни плаки и нарушения на съдовия пермеабилитет, благоприятстващи развитието на пародонтоза. Хроничният табакизъм е причина за сърдечно-съдови заболявания, неоплазми, по-ранен леталитет, репродуктивни усложнения (аборти, увреждания на плода, изоставане в умственото и физическото развитие на децата). За лечение на табакизма се използват никотинови препарати (Nicorette mint^® – лечебна дъвка, Nicotinell^® TTS), отслабващи абстинентния синдром, Clonidine (облекчава абстинентния синдром), антидепресантът Bupropion (Zyban^® – потиска невроналното усвояване на катехоламини, подобно на амфетамините, но се отличава от тях със значително по-слабия си аддиктивен ефект), цитизин (Tabex^®) и др. У лица със зависимост към никотин поради ензимна индукция отслабват значително фармакологичните ефекти на бета-блокерите и НСПВЛ. У пушачите рискът за развитие на алкохолизъм е 10 пъти по-висок в сравнение с непушачите.

 Алкохолен тип зависимост (алкохолизъм). Етанолът се метаболизира чрез окислителни реакции в черния дроб при участие на ензимите алкохолдехидрогенaза и ацеталдехиддехидрогеназа. Метаболизмът на етанола може да бъде потиснат от дисулфирам, метронидазол, хлорамфеникол, циметидин и други ензимни CYP 3A4 инхибитори. За окислението на етанола и метаболитите му е нужен NAD⁺ (никотинамиддинуклеотид). Намaляването на NAD⁺ и кумулацията на ацеталдехид предизвикват чернодробно увреждане.

Като прагови плазмени концентрации етанол в повечето съвременни ръководства по клинична токсикология се посочват 40 mg% (респ. 40 mg/100 ml). Oстра тежка интоксикация се развива при 150 mg%, а фатален изход поради централно потискане на дишането е възможно да настъпи при концентрации над 500 mg%. Тези стойности обаче носят ориентировъчен характер и зависят от изходното състояние на чернодробната, мозъчната и сърдечно-съдовата функция у всеки пациент. Освен това лекарят трябва да отчита факта, че някои популации (най-чести сред японци и ескимоси) имат генетично намалена ензимна активност на ацеталдехиддехидрогензата. Съществува относително постоянно съотношение (2286:1) между плазмените етанолови концентрации и тези в издишания въздух, което се използва от КАТ за диагностика на алкохолната консумация при водачите на МПС. Според Закона за движение по пътищата у нас на водачите не е разрешено шофиране при плазмени концентрации над 0,5 промила (≤ 50 mg%) етанол. Нарушителите се наказват с парични и други санкции. При плазмени концентрации ≤ 0,5 промила (= 50 mg%) етанолът не увеличава риска при шофиране. При концентрация 80 mg% обаче този риск нараства 4 пъти, а при 150 mg% – 25 пъти. Алкохолът потиска ЦНС. Заслива инхибиращото действие на GABA върху GABA_А-рецепторите. В лимбичната система за възнаграждение се освобождават DA и ендорфини, което стои в основата на развитието на психическата зависимост. Етанолът инхибира нормалната функция на NMDA-рецепторите, а също и калциевия инфлукс през потенциал-зависимите калциеви канали. Поведенческите прояви на алкохолизма се манифестират със силно намалена самокритичност и условнорефлекторна дейност. Етаноловите ефекти се потенцират от общи анестетици, анксиолитици, хипнотици, а се потискат от халюциногени. Хроничната злоупотреба с алкохол (алкохолизъм) води до развитие на толеранс и дори плазмени концентрации над 400 mg% (близки до леталните за непривикнали) обикновено не предизвикат седация. Алкохолизмът се характеризира с тежка психическа и тежка физическа зависимост, личностна деградация и кръстосан толеранс с барбитурати и бензодиазепини. Важен симптом на физическата зависимост, респ. на абстинентния алкохолен синдром е сутрешният “махмурлук” (hangover), дължащ се на понижаване на плазмените етанолови концентрации през нощта. Това заставя пациентите да започнат консумацията на алкохол още след събуждане. Механизмите на алкохолната толерантност се дължат на адаптационни промени, противодействащи на острия алкохолен ефект. Постепенно намалява броят на GABA-ергичните рецептори и се развива пролиферация на потенциал-зависимите калциеви канали и NMDA-рецепторите. На този фон отнемането на етанола предизвиква много силно увеличение на калциевия инфлукс и засилване освобождаването на глутамат (възбуждащ невротрансмитер в ЦНС), проявяващо се с алкохолния абстинентен синдром, който се развива около 8 h след последното приемане на етанол и се проявява с тремор, повдигане, фебрилитет, изпотяване и в отделни случаи – халюцинации. Това продължава около 24 h и нерядко се последва от развитие на тонично-клонични гърчове. В следващите няколко дни се развива delirium tremens (агресивност, объркване и привиждане на лазещи по тялото насекоми и дребни гризачи). Лечението на delirium tremens се извършва с хлорпромазин i.m. и други невролептици. Терапията на алкохолизма се провежда в специализирани лечебни заведения с трудотерапия; лекарства (бензодиазепини, клонидин и пропранолол), отслабващи засиленото трансмитерно освобождаване; Naltrexone (пълен μ/κ/δ-конкурентен антагонист на морфина, потискащ възнаградителните ефекти на етанола); Acamprosate (N-ацетилхомотаурин – аналог на GABA и антагонист на NMDA-рецепторите); ондансетрон (антиеметик от групата на 5-HT₃-блокерите); блокери на ацеталдехиддехидрогеназата (Disulfiram) и др.

 Kанабиноиден тип зависимост. Терминът канабис се отнася за продукти, получени от конопа (Cannabis indica) и включва марихуана (извлича се от изсушените листа и цветове на конопа) и хашиш (получава се от смолата на същото растение). Главните биологично активни вещества са делта-9-тетрахидроканабинол, канабидиол и канабиол. Те стимулират специфични G-протеин-свързани рецептори, инхибират аденилатциклазата и редица йонни канали. Различават се GB₁-канабиноидни рецептори, локализирани в мозъка (кортекс, базални ганглии, малък мозък) и GB₂-канабиноидни рецептори (в далака, тонзилите, лимфните възли, гранулоцитите, макрофагите). Върху ЦНС канабиноидите предизвикват чувство на благополучие и релаксация (подобно на етанола), но без агресивност. Сензорните усещания се изострят до степен на възприемане на фантастични образи и звуци. Потискат се краткотрайната памет и процесът на обучение. Развива се нереално чувство за креативност (творчество). Потиска се моторната координация при шофиране. Може да се развие каталепсия, аналгезия, засилване на апетита. Вегетативните ефекти на канабиноидите се проявяват с тахикардия, вазодилатация със зачервяване на конюнктивите и скелерите, понижаване на офталмотонуса, бронходилатация, имуносупресия. В някои държави (напр. Холандия) марихуаната е регистрирана като аналгетик. Aналози на канабиноидите (напр. Nabilone) се използват като антиеметици. Към канабиноиди се развива слабо изразен толеранс и физическа зависимост. В случай на тежка канабиноидна злоупотреба може да се развие синдром на липса на мотивация (чувство за малоценност и апатия). В повечето случаи не се налага лечение на хроничния канабиноидизъм. Терапевтичен ефект се постига с D₃-допаминови агонисти и антидепресанти. Лицата, използващи канабиноиди, много лесно могат да преминат към т. нар. “твърди” дроги – морфин, хероин, кокаин.

 Зависимостта към LSD25 (лизергамиден тип) протича с изразена психическа зависимост и толеранс при липса на физическа зависимост.

 Зависимост към лекарствени и други смеси (фенобарбитал с амфетамин, хероин с кокаин, екстази). Наблюдават се промени в настроението, липсващи при самостоятелното приемане на посочените вещества. Психическата зависимост е по-силно проявена. Налице са също физическа зависимост и толеранс. ▼Злоупотреба с кофеин е възможна при всекидневната му консумация в ДД над 300 mg. Тя не се нуждае от специално лечение (вж. гл. 7.1.5).

22.10. Мутагенеза и канцерогенеза
При мутагенезата съществува промяна в клетъчния генотип, която се извършва чрез ковалентна модификация на ДНК. Сперматозоидите се делят през целия живот на мъжа. Затова те са много по-чувствителни на мутагенни влияния в сравнение с яцеклетките на жени в репродуктивна възраст. Оплодената яйцеклетка (зигота) обаче претърпява бързо деление и затова е силно ранима и чувствителна към различни мутагени агенти – лекарства, никотин и други ксенобиотици.

При канцерогенезата (карциногеназа) e налице мутационна промяна на протоонкогените и супресорните туморни гени. За развитието на такава промяна най-често са необходими повече от една мутация. По време на клетъчното деление канцерогените се свързват с азота или кислорода на гуанина. Допуска се, че модификацията на ДНК, настъпила след свързване на канцерогените с азота (за разлика от свързването с кислорода), е нетрайна и в повечето от случаите ДНК много бързо да възстановява нормалната си структура. Най-общо се различават:  генотоксични кацерогени, предизивкващи директни (пъвична карциногенеза) или индиректни (вторична канцерогенеза) мутации; и  епигенетични канцерогени (повишаващи възможността, при която мутагените могат да причинят малигнени неоплазми).

Според изискванията на СЗО всяко ново лекарство трябва задължително да се излседва за мутагенна и канцерогенна активност. Главният тест за мутагенност измерва мутациите на нуждаещата се от хистидин за своя растеж Salmonella typhi murium, която е поставена в лишена от хистидин хранителна среда. Изследването за канцерогенност е скъпо. То се извършва, като потенциалното лекарство, се прилага всекидневно на няколко вида опитни животни

1 Вж: Принипи на медицинската фармакология. Медицна и физкултура, София, 2006, 270– 283) и Фармакология - 2 изд. Под ред. на Ив. Ламбев и Н. Бояджева. АРСО, София, 2010 (под печат).

2 Значителна част от НЛР са резултат на грешки, свързани с провежданата фармакотерапия, които понякога могат да са фатални. Предполага се, че в САЩ средно годишно умират от 44 000 до 98 000 пациента поради погрешно провеждана медикация. Това превишава до два пъти средногодишния брой на починалите при пътнотранспортни произшествия и от 15 до 30 пъти загиналите на 11.09.2001 г.

3 Серумната болест се развива 4–14 дни след приема на лекарството (пеницилини, сулфонамиди, серуми, ваксини) и се проявява с треска, уртикариални лезии, лимфаденопатия, полиартрит, неврит, серозит, остър гломерулонефрит.

4 Вж. Ив. Крушков. В кн. Медицинска фармакология, АРСО, София, 2003, 446–447.

5 Затова отказът от тютюнопушене е труден, изисква постоянство и силна воля. Това вероятно е дало основание за следната шеговита мисъл на известния американски писател Mарк Твен: “Няма нищо по-лесно от това да спрете цигарите. Аз самият съм го правил над 100 пъти”.

Каталог: kft -> sites -> default -> files -> uch programi -> web edu -> Lectures in Bulgarian
Lectures in Bulgarian -> Антимикобактериални лекарства1 16 Противотуберкулозни лекарства синтетични препарати
Lectures in Bulgarian -> Справочник VII основно преработено и допълнено издание. П/р Ив. Ламбев София. Мед изд. "Арсо" еоод, София, 2010
Lectures in Bulgarian -> Лекарства за локална дентална терапия ив. Ламбев1
Lectures in Bulgarian -> Лекарства, повлияващи храносмилателната система1 12 Антиулкусни лекарства
Lectures in Bulgarian -> 4 Психотропни средства1
Lectures in Bulgarian -> Избрани официнални прескрипции1 Твърди лекарствени форми Rp
Lectures in Bulgarian -> Антихелминтни лекарства1 18 Антицестодни лекарства Антицестодните лекарства
Lectures in Bulgarian -> Антипротозойни лекарства1 15 Антималарийни лекарства
Lectures in Bulgarian -> Витамини, минерали, олигоелементи Ив. Ламбев1 Витамини
Lectures in Bulgarian -> One of the features which is thought to distinguish man from other animals is desire to take medicine