8. агландуларни циркулиращи хормони



Дата01.02.2018
Размер246.3 Kb.
#52560
8. АГЛАНДУЛАРНИ ЦИРКУЛИРАЩИ ХОРМОНИ
Разгледаните до тук циркулиращи хормони се секретират от анатомично обособени ендокринни жлези (хипофизна, щитовидна, паращитовидни, надбъбречни и задстомашна). Хормоните на половите жлези ще бъдат разгледани в следващия раздел. Останалите циркулиращи хормони се секретират от органи, които не могат да бъдат наречени “жлези” (например бъбрек, сърце, черен дроб, мастна тъкан и др.). Поради това те се наричат агландуларни циркулиращи хормони .

Има известни основания, Лангерхансовите острови да бъдат отнесени към дифузната ендокринна система. Въпреки това, хормоните на ендокринния панкреас се разглеждат като гландуларни циркулиращи хормони – не е правилно те да бъдат наричани “агландуларни”, тъй като панкреасът все пак е жлеза (glandula), макар и с преобладаваща външносекреторна функция.

Въпреки че се секретират от атипични ендокринни клетки, пръснати из различни части на организма, агландуларните хормони не бива да се подценяват – както ще видим по-нататък, те изпълняват важни регулаторни функции. Някои от тях играят ролята и на медиатори или невромодулатори в определени мозъчни структури.
АНГИОТЕНЗИН II
Хормонът ангиотензин II е изграден от 8 аминокиселини (АК). За разлика от повечето хормони, той не се секретира от ендокринни клетки, а се получава в кръвната плазма от белтъка ангиотензиноген, в резултат на последователното действие на протеолитичните ензими ренин и ангиотензин I конвертиращ ензим.
 Както повечето белтъци на кръвната плазма, ангиотензиногенът се синтезира в черния дроб. Той спада към фракцията на 2-глобулините.
Ренинът е гликопротеин, който се секретира от видоизменените миоепителни (епителоидни) клетки на аферентните бъбречни артериоли. Тези клетки са разположени в средния слой (медията) на артериолите, непосредствено под ендотела. Наричат се още юкстагломерулни гранулозни клетки – юкстагломерулни, понеже се намират в крайната част на артериолата, в непосредствена близост с гломерулните капиляри, а гранулозни, защото имат секреторни гранули, съдържащи ренин (виж устройство на бъбрека). Юкстагломерулните клетки са свързани както помежду си, така и със съседните ендотелни и гладкомускулни клетки чрез множество нексуси. Има данни, че конексоните на тези цепковидни свързвания играят важна роля в регулацията на рениновата секреция.

Ренинът не е типичен хормон, тъй като той не действа директно върху клетките – в организма не съществуват прицелни клетки за ренина. Той е протеолитичен ензим (гликозилирана карбоксипептидаза), който се секретира в кръвта. Неговата секреция обаче, наподобява в редица отношения тази на пептидните хормони: Ренинът се получава от прохормон (проренин), част от който се складира в секреторните везикули (гранули). Там от него се получава ренин. Той се секретира чрез екзоцитоза, която се стимулира главно от цАМФ и от понижаването на [Ca2+]i в гранулозните клетки.


Ангиотензиногенът е единственият субстрат, върху който ренинът упражнява своето протеолитично действие. Ренинът отцепва от ангиотензиногена един декапептид (т. е. пептид, изграден от 10 АК), който се нарича ангиотензин I. Този пептид има незначителна биологична активност – той служи главно като предшественик на ангиотензин II.
Ангиотензин I конвертиращият ензим (Angiotensin-Converting Enzyme, откъдето идва съкращението ACE) е трансмембранен белтък, локализиран в луменалната мембрана на ендотелните клетки. Той има голяма екстрацелуларна част, която прави контакт с кръвната плазма и малка цитозолна “опашка”. Най-много ангиотензин I конвертиращ ензим (ACE) имат ендотелните клетки в белите дробове, по-малко в бъбрека и още по-малко в останалите тъкани.

АCE е протеолитичен ензим. Той откъсва две аминокиселини от ангиотензин I, който плува свободно в плазмата и така се получава октапептидът ангиотензин II. Освен това АСЕ разгражда локалния хормон брадикинин (виж по-нататък) и по този начин го инактивира.

Незначителни количества АСЕ могат да се открият и в плазмата. Вероятно това са ензимни молекули, които са се откъснали от луменалната мембрана на ендотелните клетки.
Изброените ензими и техните субстрати, чрез които се получава хормонът ангиотензин II, се обединяват под названието ренин-ангиотензинова система (РАС). Тъй като ангиотензин II е мощен стимулатор на алдостероновата секреция, често се използва и по-общото название ренин-ангиотензин-алдостеронова система (РААС).
Ангиотензин II е пептиден циркулиращ хормон, който има редица важни физиологични действия, свързани главно с регулацията на артериалното налягане и водно-солевата обмяна (виж по-долу). Той се разгражда сравнително бързо – продължителността на неговия полуживот е 1-2 min. Някои от продуктите, които се получават при това разграждане, също са биологично активни (например ангиотензин III), но тяхната активност е по-слаба от тази на ангиотензин II.

Ангиотензин II действа на множество различни по вид клетки (гладкомускулни, ендокринни, нервни и др.). Тъй като ангиотензинът е пептиден хормон, той се свързва със специфични мембранни рецептори на прицелните клетки. Известни са два вида ангиотензинови рецептори: АТ1 и АТ2. Почти всички физиологични ефекти на ангиотензина, описани по-долу, се дължат на свързването му с АТ1, в резултат на което се активира фосфолипаза С. АТ2 - рецепторите имат малко значение при възрастните индивиди – те се срещат главно във феталните тъкани.


1. Физиологични действия на ангиотензин II. Свързването на ангиотензин II с АТ1 - рецепторите на прицелните клетки води до получаването на следните по-важни физиологични ефекти:
а) АТ1 - рецепторите на гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове активират фосфолипаза С (посредством Gq -протеин), вследствие на което се получават вторите посредници ИТФ и ДАГ. Както знаем, ИТФ предизвиква излизане на Са2+ от саркоплазмения ретикулум, а ДАГ активира протеинкиназа С. В резултат на това гладкомускулните клетки се съкращават и кръвоносните съдове се свиват (получава се вазоконстрикция). Това води до повишаване на артериалното налягане. Ангиотензин II е мощен вазоконстриктор – неговото действие е значително по-силно от това на норадреналина.
б) Ангиотензин II упражнява следните няколко директни действия върху бъбрека:

 Той свива бъбречните кръвоносни съдове. Тъй като еферентните артериоли имат повече АТ1 - рецептори, те се свиват по-силно, в сравнение с аферентните съдове. Освен това, ангиотензин II предизвиква съкращение на мезангиалните клетки, което води до леко стесняване на гломерулните капиляри. В резултат на всичко това, както бъбречният кръвен ток (БКТ), така и гломерулната филтрация (ГФ) намаляват, но в различна степен – БКТ намалява значително, а ГФ се повлиява слабо, защото филтрационната фракция се увеличава (виж функция на бъбречните гломерули). Кръвният ток през vasa recta също намалява.


 Ангиотензин II засилва реабсорбцията на Na+ в проксималните каналчета.
 Ангиотензин II действа върху юкстагломерулните гранулозни клетки и подтиска секрецията на ренин. Така се получава една отрицателна обратна връзка, която регулира рениновата секреция.
в) Ангиотензин II стимулира синтезата и секрецията на алдостерон от zona glomerulosa на надбъбречната кора. Действието на ангиотензин III, специално върху надбъбречната жлеза, не е по-слабо от това на ангиотензин II. Както знаем, алдостеронът засилва реабсорбцията на Na+ в крайната част на дисталните каналчета и в събирателните каналчета на бъбрека. Следователно, ангиотензин II намалява загубата на Na+ с урината не само чрез своето директно действие върху проксималните каналчета, но и чрез засилване на алдостероновата секреция.
г) Ангиотензин II не може да премине през кръвно-мозъчната бариера, но той достига до невроните в областта на циркумвентрикуларните органи1. По този начин ангиотензин II въздейства върху вегетативните центрове в мозъка и предизвиква следните ефекти:
 Ангиотензин II повишава тонуса на симпатиковия дял на вегетативната нервна система. Това води до свиване на кръвоносните съдове, увеличаване на минутния обем на сърцето и засилване на секрецията на адреналин и норадреналин от медулата на надбъбречната жлеза. Освен това ангиотензин II действа и върху варикозитетите на постганглийните симпатикови влакна и засилва секрецията на норадреналин. Следователно, ангиотензин II предизвиква вазоконстрикция не само чрез своето директно действие върху гладкомускулните клетки, но и посредством симпатиковите влакна, които инервират кръвоносните съдове.
 Ангиотензин II засилва секрецията на АДХ и АКТХ. Както знаем, АДХ намалява диурезата, а АКТХ стимулира в известна степен секрецията на алдостерон.
 Ангиотензин II предизвиква силна жажда и повишава солевия апетит.
Всички тези разнообразни действия на ангиотензин II върху различните органи и системи целят 1) да повишат артериалното налягане чрез вазоконстрикция и усилване на сърдечната дейност и 2) да увеличат обема на ЕЦТ (която включва и циркулиращата кръв) както чрез намаляване на изхвърлянето на вода и NaCl с урината, така и чрез стимулиране на приемането на вода и NaCl с храната и напитките. В крайна сметка, увеличаването на обема на циркулиращата кръв също води до повишаване на артериалното налягане. Ето защо, при остра кръвозагуба, в резултат на която се получава хиповолемия и рязко спадане на артериалното налягане, ангиотензин II играе важна (често животоспасяваща) роля.
Ефектите от свързването на ангиотензин II с АТ2 - рецепторите не са проучени достатъчно подробно. Те могат да се наблюдават по-ясно след блокиране на АТ1 - рецепторите. Известно е, че активирането на АТ2 - рецепторите предизвиква известна вазодилатация и ускоряване на апоптозата.
2. Регулация на рениновата секреция. Секрецията на ренин от епителоидните (юкстагломерулните) клетки може да се променя бързо и в широки граници. Концентрацията на ангиотензиноген в плазмата също може да се колебае, но в значително по-малка степен и много по-бавно. Ето защо, плазмената концентрация на ангиотензин II зависи главно от секрецията на ренин – организмът регулира получаването на ангиотензин II чрез регулация на рениновата секреция. По-важните фактори, от които зависи секрецията на ренин, са 1) налягането на кръвта в аферентната артериола, 2) концентрацията на Cl- в урината в областта на macula densa (виж по-долу) и 3) тонусът на бъбречните симпатикови влакна, които инервират юкстагломерулните гранулозни клетки.
а) Налягането на кръвта в аферентната артериола зависи от налягането в arteria renalis и от съпротивлението на артериите, по които кръвта достига до артериолите. Средното артериално налягане (САН) в arteria renalis при покой е около 96 mm Hg. Когато това налягане спадне, секрецията на ренин се засилва. Графиката, която представя зависимостта между САН и секрецията на ренин, не е права линия (фиг. 8.1). Когато САН се понижава от 120 mm Hg до 80 mm Hg, нарастването на рениновата секреция е слабо изразено. Спадането на САН в arteria renalis под 75-80 mm Hg води до значително увеличаване на секрецията на ренин. Следователно, стръмната част на кривата започва тогава, когато

Фиг. 8.1. Зависимост на рениновата секреция от налягането на кръвта в a. renalis. При налягане над 80 mm Hg кривата е сравнително полегата, а под 75-80 mm Hg – значително по-стръмна.

миогенната авторегулация на бъбречния кръвен ток е изчерпала възможностите си и гломерулната филтрация (ГФ) започва да намалява.

Въпреки че съществуват няколко хипотези, засега не е изяснен окончателно механизмът, по който понижаването на артериалното налягане предизвиква засилване на рениновата секреция.


б) Границата между бримката на Хенле и дисталното каналче се намира в непосредствена близост с двете артериоли (аферентна и еферентна) на съответния гломерул (виж устройство на бъбрека). Епителните клетки на каналчето (15-20 на брой), които допират аферентната артериола, са по-високи, малко по-тесни и имат голямо ядро. Те образуват плътното петно (macula densa) на каналчето. Луменалната мембрана на тези епителни клетки има преносители, които осъществяват реабсорбция на Na+, K+ и Cl- (вторично активен транспорт от типа Na+-K+-2Cl--синпорт). Активността на този транспортен механизъм зависи главно от концентрацията на Cl- в урината, която прави контакт с macula densa – при намаляване на [Cl-], реабсорбцията се забавя. Намалената реабсорбция на споменатите йони води до повишаване на активността на ензимите циклооксигеназа тип 2 (COX-2) и NO-синтаза. В резултат на това, синтезата на простагландин (PGE2), простациклин (PGI2) и NO в клетките на macula densa се засилва. PGE2, PGI2 и NO достигат чрез дифузия до епителоидните клетки на аферентната артериола и повишават концентрацията на цАМФ в техния цитозол – PGE2 и PGI2 чрез активиране на аденилилциклазата, а NO чрез подтискане на цАМФ-фосфодиестеразата. Както вече казахме, цАМФ стимулира секрецията на ренин. Следователно, понижаването на [Cl-] в урината, която достига до началната част на дисталното каналче, предизвиква засилване на секрецията на ренин (фиг. 8.2). Това се наблюдава в два случая: 1) при понижаване на концентрацията на NaCl в кръвната плазма и 2) при намалена гломерулна филтрация (ГФ).

Фиг. 8. 2. Зависимост на рениновата секреция от концентрацията на Cl- в урината, намираща се в областта на macula densa. Нормалната стойност на [Cl-] е около 35-40 mmol/l.



в) Юкстагломерулните гранулозни клетки имат по повърхността си 1-адренорецептори. Освен това, те са богато инервирани от симпатикови адренергични влакна. Свързването на норадреналина с 1-рецепторите води до активиране на аденилилциклазата. В резултат на това, концентрацията на цАМФ в цитозола на епителоидните клетки се повишава и секрецията на ренин се засилва. Циркулиращите катехоламини също се свързват с 1-рецепторите и предизвикват увеличаване на рениновата секреция.

Следователно, може да се каже, че между ангиотензин II и тонуса на симпатиковия дял на вегетативната нервна система съществува известна положителна обратна връзка – симпатикусът стимулира секрецията на ренин, в резултат на което се получава повече ангиотензин II, а ангиотензин II повишава тонуса на симпатикуса.


г) Епителоидните клетки имат АТ1-рецептори. Когато ангиотензин II се свърже с тях, секрецията на ренин намалява. Както казахме по-горе, тази отрицателна обратна връзка пречи на прекомерното повишаване на ангиотензиновата концентрация в плазмата.
НАТРИУРЕТИЧНИ ПЕПТИДИ
Към тази група спадат следните 4 пептидни хормона: натриуретичен пептид А, натриуретичен пептид В, натриуретичен пептид С и уродилатин. Всички те засилват в една или друга степен натриурезата (т. е. екскрецията на Na+ с урината). От това действие произтича и названието “натриуретични” пептиди.

Уродилатинът е локален бъбречен хормон, поради което той ще бъде разгледан по-нататък. Натриуретичният пептид С също има предимно паракринно действие – плазмената му концентрация е незначителна. Той се секретира главно от ендотелните клетки и предизвиква локална вазодилатация.

Типични циркулиращи хормони са натриуретичните пептиди тип А и тип В, поради което тук ще се спрем само на тях. Те се секретират от сърдечните мускулни клетки (кардиомиоцитите) и чрез кръвта достигат до многобройните си прицелни клетки. Тип А е изграден от 28 аминокиселини, а тип В – от 32 аминокиселини. Молекулата и на двата пептида има характерен пръстеновиден участък, който е стабилизиран чрез един дисулфиден мост (фиг. 8.3).

При нормални условия натриуретичните пептиди А и В се синтезират и секретират почти изключително от предсърдните (атриалните) кардиомиоцити – камерните мускулни клетки отделят съвсем малки количества от тези пептиди. Предсърдията на здравото сърце секретират главно натриуретичен пептид тип А и значително по-малко тип В. Поради това кръвта съдържа предимно натриуретичен пептид А – той е типичният агландуларен циркулиращ хормон и обикновено под названието атриален натриуретичен пептид (ANP или атриопептин) се разбира тип А. Трябва да се има пред вид обаче, че при хронична сърдечна недостатъчност се засилва секрецията и на двата натриуретични пептида, като тази на тип В се увеличава в значително по-голяма степен. При това заболяване камерният миокард също започва да секретира (предимно тип В). Ето защо плазмената концентрация на натриуретичния пептид В има диагностично значение – нейното повишаване означава, че болният страда от сърдечна недостатъчност.


Подобно на редица други пептидни хормони, натриуретичните пептиди тип А и тип В се срещат и в мозъка (главно в хипоталамуса), където играят ролята на медиатори или невромодулатори. Тъй като натриуретичният пептид В беше изолиран за първи път в препарат от свински мозък, той получи названието “мозъчен”. По късно беше установено, че като циркулиращ хормон този пептид се секретира от миокарда, а не от мозъка. Въпреки това, означението “мозъчен” натриуретичен пептид (BNP от Brain Natriuretic Peptide) все още се среща в литературата. Разграничаването на двата хормона чрез названията “атриален” (за тип А) и “мозъчен” (за тип В) е подвеждащо и объркващо, защото и двата пептида са както “атриални”, така и “мозъчни”. Все пак не бива да се забравя, че при нормални условия предсърдният миокард секретира много повече натриуретичен пептид А, което е основание, названието “атриален” да бъде запазено именно за него.

Фиг.8.3. Структура на циркулиращите натриуретични пептиди (ANP и BNP). Отделните аминокиселини са означени със сиви кръгчета.

Синтезираните в кардиомиоцитите натриуретични пептиди (ANP и BNP) се складират в гранули и се секретират чрез екзоцитоза. Екзоцитозата се стимулира от разтягането на мускулните клетки. Разтягане се получава при увеличаване на обема на кръвта, която изпълва предсърдията и камерите на сърцето. Това се наблюдава в два случая: 1) при увеличаване на обема на циркулиращата кръв и 2) при слабост на миокарда. Когато миокардът се съкращава слабо, той не може да изтласка към артериите цялото количество кръв, което приижда от вените. В резултат на това в сърцето се натрупва много кръв и неговите стени се разтягат.
Прицелните клетки на натриуретичните пептиди имат мембранни рецептори, които са рецептор-гуанилилциклаза. Свързването на ANP или BNP с тези рецептори води до активиране на гуанилилциклазата и получаване на втория посредник цГМФ.
1. Физиологични действия на атриалните натриуретични пептиди. Физиологичните ефекти на ANP и BNP са почти еднакви, поради което казаното по-долу се отнася и за двата пептида.

Между натриуретичните пептиди и ренин-ангиотензиновата система съществува функционален антагонизъм – ANP и BNP подтискат секрецията на ренин. Освен това, повечето от техните физиологични ефекти са противоположни на тези на ангиотензин II.


Основното предназначение на циркулиращите натриуретични пептиди е да намалят обема на циркулиращата кръв и да съдействат за понижаване на артериалното налягане (особено ако то е повишено). Намаляването на обема на кръвта се получава главно чрез засилване на екскрецията (изхвърлянето) на NaCl и вода с урината и в по-малка степен чрез намаляване на жаждата и солевия апетит.

Отделянето на голямо количество богата на NaCl урина се постига както чрез директни, така и чрез индиректни действия на ANP и BNP върху бъбрека.


а) Индиректните действия на ANP и BNP върху бъбрека и кръвоносните съдове се осъществяват чрез намаляване на секрецията на ренин, алдостерон и АДХ.
 Сърдечните натриуретични пептиди подтискат секрецията на ренин както чрез въздействие върху юкстагломеруларните гранулозни клетки, така и чрез увеличаване на концентрацията на Cl- в урината, която прави контакт с macula densa. В резултат на това концентрацията на ангиотензин II в кръвната плазма се понижава.
Намаляването на секрецията на алдостерон се получава в резултат на директното действие на ANP и BNP върху кората на надбъбрека и вследствие на понижената концентрация на ангиотензин II в плазмата.
 Същото може да се каже и относно действието на ANP и BNP върху хипоталамуса – намаляването на секрецията на АДХ и подтискането на жаждата и солевия апетит се дължат не само на въздействието на ANP и BNP върху невроните, но и на пониженото ниво на ангиотензин II в плазмата.
От казаното става ясно, че намалената секреция на хормоните алдостерон, АДХ и ангиотензин II води до увеличаване на натриурезата и диурезата. В резултат на това обемът на кръвта намалява, без да се променя нейният осмолалитет. Освен това, понижената плазмена концентрация на ангиотензин II води до вазодилатация и спадане на артериалното налягане.
б) Повечето от директните действия на сърдечните натриуретични пептиди върху бъбрека и кръвоносните съдове засилват изброените по-горе индиректни ефекти.
 ANP и BNP разширяват аферентните и леко свиват еферентните артериоли на гломерулите. Освен това, те предизвикват отпускане на мезангиалните клетки. В резултат на тези промени гломерулната филтрация (ГФ) се увеличава.
 Циркулиращите натриуретични пептиди увеличават кръвния ток през vasa recta, в резултат на което осмолалитетът на бъбречната медула се понижава. Това също води до увеличаване на диурезата (виж функции на бъбрека).
 ANP и BNP отслабват действието на АДХ върху събирателните каналчета и крайната част на дисталните каналчета.

Следователно, сърдечните натриуретични пептиди засилват диурезата чрез 1) увеличаване на ГФ, 2) подтискане на секрецията на АДХ, 3) отслабване на действието на АДХ върху бъбречните каналчета и 4) понижаване на осмолалитета на бъбречната медула.


 ANP и BNP намаляват реабсорбцията на NaCl главно в медуларната част на събирателните каналчета като понижават пропускливостта на луменалната мембрана на тубулните клетки за Na+. Освен това те подтискат Na+-K+-2Cl--синпорта в дебелата част на бримката на Хенле, в резултат на което концентрацията на Cl- в урината на дисталното каналче се увеличава. Както казахме, това предизвиква намаляване на секрецията на ренин. Следователно, чрез своите директни и индиректни действия върху бъбрека, сърдечните натриуретични пептиди намаляват реабсорбцията на Na+ в почти всички сегменти на бъбречните каналчета. Това води до засилване на натриурезата.
 Освен чрез понижаване на плазмената концентрация на ангиотензин II, сърдечните натриуретични пептиди предизвикват разширяване на артериолите, венулите и вените и чрез своето директно действие. В резултат на това артериалното налягане леко спада. Директното действие на ANP и BNP върху съдовете е сравнително слабо – то се проявява при високи концентрации на натриуретичните пептиди. Венозното инжектиране на ANP води до отчетливо спадане на артериалното налягане, само ако преди това то е било повишено.
2. Регулация на секрецията на ANP и BNP. Както казахме по-горе, секрецията на циркулиращите натриуретични пептиди се стимулира от разтягането на кардиомиоцитите. Предсърдията секретират главно ANP, а камерите – BNP. При физиологични условия обаче, секрецията на камерния миокард е незначителна – тя се засилва, когато камерите започнат прекомерно да се разтягат (при сърдечна недостатъчност).

Някои циркулиращи или локални хормони също стимулират секрецията на ANP. Такива са ангиотензин II, ендотелин-1, окситоцин и др.


ЕРИТРОПОЕТИН
Еритропоетинът е гликопротеин. Той е изграден от 165 аминокиселини (60 % от масата на молекулата) и четири разклонени въглехидратни вериги.

При възрастните индивиди около 90 % от еритропоетина, който навлиза в кръвта, се секретира от специален вид фибробласти, разположени в перитубулния интерстициум на бъбречната кора. Останалата част (под 10 %) се секретира главно от черния дроб (хепатоцитите и интерстициалните клетки на Ito).


Еритропоетинът се свързва с мембранните рецептори на прицелните клетки, които са от типа рецептор асоцииран с тирозинкиназа.
1. Физиологични действия на еритропоетина. Еритропоетинът увеличава броя на еритроцитите в кръвта. Той достига по кръвен път до костния мозък и стимулира пролиферацията и диференцирането на еритроидните прогениторни клетки. Освен това той предпазва тези клетки от апоптоза и по този начин удължава живота им. Андрогените потенцират ефекта на еритропоетина върху прогениторните клетки.

При недостатъчна секреция на еритропоетин броят на еритроцитите в кръвта намалява и се развива анемия.



2. Регулация на секрецията на еритропоетин. Еритропоетинът не се складира във фибробластите – той се секретира със скоростта, с която се синтезира. Синтезата на еритропоетин зависи от рО2 на средата, която заобикаля секретиращите клетки – понижаването на рО2 предизвиква засилване на синтезата на еритропоетин.
Синтезата на еритропоетин във фибробластите зависи от количеството на един регулаторен протеин, наречен “хипоксия-индуцируем фактор” (HIF от Hypoxia-Inducible Factor). Чрез повлияване на генната транскрипция той стимулира синтезата на еритропоетин. Поради това, при увеличаване на концентрацията на HIF във фибробластите синтезата и секрецията на еритропоетин се засилва.

HIF непрекъснато се синтезира в клетките. След това той се хидроксилира от съответни ензими (хидроксилази). По-нататък хидроксилираният HIF се подлага на разграждане. Концентрацията на HIF във фибробластите се регулира чрез промяна на активността на хидроксилазите – когато тяхната активност се понижи, разграждането на HIF се забавя и количеството му във фибробластите се увеличава.

Важна особеност на ензимите, които хидроксилират HIF, е зависимостта на тяхната активност от рО2 – понижаването на рО2 води до понижаване и на активността на хидроксилазите. Ето защо, при хипоксия на бъбречната кора се хидроксилира и съответно разгражда по-малко HIF. В резултат на това концентрацията му във фибробластите се повишава и секрецията на еритропоетин се засилва. Следователно, зависимостта на еритропоетиновата секреция от рО2 се дължи на чувствителността на хидроксилазите към рО2 – тези ензими са структурата, която “измерва” стойността на рО2 и посредством HIF регулира синтезата и секрецията на еритропоетин.

ТРОМБОПОЕТИН
Тромбопоетинът е гликопротеин. Той се секретира главно от черния дроб (хепатоцитите и ендотелните клетки на синусоидите) и в по-малка степен от бъбреците (епителните клетки на проксималните извити каналчета).

Тромбопоетинът достига по кръвен път до костния мозък, свързва се с мембранните рецептори на мегакариоцитите и стимулира растежа и развитието им. По този начин той увеличава броя на тромбоцитите в кръвта.

Подобно на еритропоетина, тромбопоетинът не се складира в клетките и се секретира със скоростта, с която се синтезира. Неговото действие върху мегакариоцитите се регулира по начин, който не се среща при другите циркулиращи хормони. Тромбоцитите, които се намират в кръвта, имат голям брой мембранни рецептори за тромбопоетин. След свързването си с тези рецептори, тромбопоетинът се разгражда. Колкото повече тромбоцити има в кръвта, толкова повече циркулиращ тромбопоетин се унищожава. Ето защо, количеството на тромбопоетина, което остава в кръвта и достига до мегакариоцитите, зависи от броя на тромбоцитите. При намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта (при тромбоцитопения) плазмената концентрация на тромбопоетина се повишава и производството на тромбоцити се засилва.

ЛЕПТИН
Лептинът представлява едноверижен полипептид, изграден от 167 аминокиселини. Той се секретира главно от адипоцитите. Плазмената концентрация на лептина зависи преди всичко от количеството на мастната тъкан – колкото повече адипоцити (т. е. мастна тъкан) има човек, толкова повече лептин се секретира. След като се синтезира, лептинът не се натрупва в адипоцитите, а незабавно се секретира и попада в кръвта.

Мембранните рецептори на прицелните клетки, които се свързват специфично с лептина, са от вида рецептор асоцииран с тирозинкиназа (стр. 60). Те са широко разпространени в организма, но най-много лептинови рецептори имат невроните в определени хипоталамусни ядра (nucleus arcuatus, nucleus paraventricularis и др.).


1. Физиологични действия на лептина. Въпреки че редица тъкани притежават лептинови рецептори, най-важните физиологични ефекти на лептина се дължат на неговото действие върху хипоталамусните неврони.
а) Действието на лептина върху невроните в nucleus arcuatus води до намаляване на апетита (подтискане на усещането на глад). Чрез лептина мастната тъкан “съобщава” на мозъка, че организмът разполага с достатъчно енергийни резерви и може да си позволи, известно време да не приема храна.
В nucleus arcuatus на хипоталамуса има два вида неврони, които участват в регулацията на апетита. Едните секретират от своите пресинаптични разширения пептидните медиатори NPY (невропептид Y) и AgRP (Agouti-Related Peptide). Названието на последния произхожда от наименованието на вид гризачи (agouti), при които този пептид е бил установен. Ето защо, тези нервни клетки се наричат NPY/AgRP-неврони. Възбуждането на NPY/AgRP-невроните предизвиква значително повишаване на апетита. Вторият вид неврони секретират пептидните медиатори -MSH (-меланоцитостимулиращ хормон) и CART (Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript). Възбуждането на -MSH/CART-невроните води до понижаване на апетита и появата на усещане за ситост. И двата вида неврони имат голям брой лептинови рецептори. Свързването на лептина с тях предизвиква хиперполяризация и намаляване на активността на NPY/AgRP-невроните и възбуждане на -MSH/CART-невроните. Следователно, циркулиращият лептин понижава апетита, подтиска усещането на глад и поражда усещане на ситост както чрез задържане на NPY/AgRP-невроните, така и чрез възбуждане на -MSH/CART-невроните.

Може да се каже, че по отношение на апетита действието на лептина е противоположно на това на грелина (виж по-долу). Ето защо, балансът между тези два хормона определя в значителна степен хранителното поведение.


б) Лептинът увеличава енергоразхода и засилва синтезата на макроергични съединения, които се получават в резултат разграждането на хранителните вещества. Това води до повишаване на кислородната консумация, основната обмяна и телесната температура. Двигателната активност на организма се засилва. Тези промени в обмяната на енергията се дължат в значителна степен на увеличената секреция на тироксин от щитовидната жлеза. Лептинът стимулира секрецията на тиреолиберин от парвоцелуларните неврони на nucleus paraventricularis и по този начин засилва секрецията на тиреостимулиращ хормон (ТСХ) от аденохипофизата.

Лептинът повишава тонуса на симпатикуса и стимулира секрецията на катехоламини от медулата на надбъбрека. Това също води до повишаване на енергоразхода и до засилване на липолизата.


Намаленият прием на храна и засиленият енергоразход водят до намаляване на телесната маса, главно за сметка на мастната тъкан. Ето защо, повишената секреция на лептин при нормални индивиди предизвиква “отслабване” (човек става “по-тънък”). От тук идва и названието на този циркулиращ хормон – гръцката дума  (лептос) означава “тънък”.

в) Лептинът има значение за развитието и нормалната функция на репродуктивната система. Той стимулира секрецията на гонадолиберин от хипоталамуса и по този начин засилва секрецията на лутеинизиращия (ЛХ) и фоликулостимулиращия хормон (ФСХ). Секрецията на лептин се увеличава в началото на пубертета и при двата пола. По време на пубертета продължава да се засилва при момичетата и намалява при момчетата (поради инхибиращото влияние на тестостерона върху лептиновата секреция).
2. Регулация на лептиновата секреция. Секрецията на лептин показва денонощни колебания – плазмената концентрация на лептина е най-висока през нощта и най-ниска – рано сутрин.

Лептиновата секреция зависи в известна степен и от хранителния режим – няколко часа след нахранване тя леко се увеличава, а на гладно намалява. Тези колебания вероятно се дължат на стимулиращото действие на инсулина върху секрецията на лептин. Както казахме, плазмената концентрация на инсулина се повишава многократно след нахранване.

Някои циркулиращи хормони също влияят на лептиновата секреция. Освен инсулина, за който вече стана дума, кортизолът засилва секрецията, а тестостеронът я намалява.


ГРЕЛИН
В лигавицата на храносмилателния тракт има множество ендокринни клетки, които съставят гастро-ентералната ендокринна система. Повечето от циркулиращите хормони, които тези клетки секретират, участват в регулацията на храносмилането. Поради това, те ще бъдат разгледани в съответния раздел. Тук ще се спрем само на циркулиращия хормон грелин (ghrelin), тъй като той действа не само на храносмилателната система, но и на редица други органи. Самото название на хормона показва, че той стимулира растежа на организма (ghrelin произхожда от “ghre”, което е индоевропейският корен на английската дума growth).

Грелинът е пептид, изграден от 28 аминокиселини. Продуцира се основно от ентероендокринни клетки на стомашната мукоза. Значително по-малки количества са установени в панкреаса, тънките черва, дебелото черво, бъбреците, имунната система, плацентата, тестисите, аденохипофизата, белия дроб и хипоталамуса. Образуване и секреция на грелин се установява в неопластични тъкани като стомашни и интестинални карциноиди и медуларни тироидни карциноми. Грелин-секретиращите клетки на стомашната мукоза са от затворен тип ендокринни клетки и се разполагат в близост до капилярната мрежа на ламина проприа. В останалите части на храносмилателната система се установяват и двата типа клетки – отворен и затворен като по хода на червата се увеличават отвореният тип грелин-секретиращи клетки. При изследване на хипоталамусното аркуатно ядро, което има отношение към контрол на апетита е установено наличието на грелин-секретиращи неврони. Такива са открити и в хипоталамусни неврони, разположени между дорзалното, вентралното, параветрикуларното ядра в близост до третото мозъчно стомахче. Невроните, продуциращи грелин притежават аксони, които окончават върху клетки секретиращи невропептид У. Разположението на грелин-секретиращите неврони в мозъка подсказва значението на грелина в контрола на приема на храна. Грелин секретиращи клетки са установени и в самата хипофиза, където той действа по авто- и паракринен механизъм.

Грелинът циркулира в плазмата в две форми ацилиран и неацилиран. Ацилирането е от значение за свързването с рецептори GHS-R, за стимулацията на соматотропния хормон и вероятно за други негови ендокринни ефекти. Неацилираният грелин не оказва влияние върху хормоналната секрецията. Неговите ефекти са кардиоваскуларни и антипролиферативни. Те се реализират вероятно посредством свързването му с друг субтип рецептори от семейството на GHS-R рецепторите. От ендокринните клетки на стомашната мукоза е изолиран един друг ендогенен лиганд за GHS-R рецепторите Des-Gln14-грелин. Той се подлага на същия процес на ацилиране и е хомолог на грелина, който не съдържа глутамин. Des-Gln14-грелинът притежава същите хормонални активности като грелина. Количеството на Des-Gln14-грелина в стомашната мукоза е значително по-малко от това на грелина, което показва, че основният активен хормон е грелинът.

Както всички пептидни хормони, грелинът се свързва с определени мембранни рецептори на прицелните клетки. Ацилираният грелин активира фосфолипаза С (посредством Gq-протеин), в резултат на което се получават вторите посредници ИТФ и ДАГ.


1. Физиологични действия на грелина. Подобно на останалите гастро-ентерални хормони, грелинът действа на храносмилателната система. Например той намалява секрецията на солна киселина от стомаха и засилва двигателната активност на храносмилателния тракт. Тези негови ефекти ще бъдат разгледани подробно по-нататък. Тук ще се спрем само на действията на грелина върху прицелните клетки, които лежат извън пределите на храносмилателната система.
а) Грелинът увеличава секрецията на растежния хормон чрез директни влияния върху аденохипофизата и индиректно посредством въздействия върху хипоталамуса. На ниво аденохипофиза, той стимулира секрецията на СТХ. Този негов ефект е синергичен с ефекта на соматолиберина. Освен това, грелинът увеличава хипоталамусната секреция на соматолиберина. От друга страна той противодейства на ефекта на соматостатина върху аденохипофизата и потиска неговата секреция на нива хипоталамус. Ефектите на грелина върху секрецията на растежния хормон намаляват с напредване на възрастта.

Грелинът стимулира секрецията на пролактина и АКТХ. Тези негови ефекти са значително по-слабо изразени. Ефектите му върху АКТХ се осъществяват както директно, така и индиректно посредством стимулация на кортиколиберина. Тези негови въздействия са много чуствителни към регулацията по механизма на отрицателната обратна връзка от циркулиращия в плазмата кортизол.



б) Грелин секретиращите неврони на хипоталамуса участват в регулацията на апетита и енергийната хомеостаза. Тези неврони изпращат еференти към невроните, които произвеждат невропептид У, агоути-свързания пептид, кортиколиберина и проопиомеланокортина. Ефектът му върху апетита се опосредства от директна стимулация на секрецията на невропептид У, който има орексигенни свойства (стимулира апетита). Освен това, той противодейства на ефекта на лептина върху освобождаването на невропептид У. Грелинът потиска секрецията на проопиомеланокортина, който има инхибиращо въздействие върху центъра на апетита.

в) Грелинът увеличава обема на мастната тъкан.Той стимулира липогенезата и подтиска липолизата в мастната тъкан и в черния дроб. В резултат на това количеството на триацилглицеролите в мастните депа се увеличава. Наблюдава се увеличаване броя на грелиновите рецептори в мембраната на адипоцитите с напредване на възрастта и съответно грелин-стимулиращ ефект на адипогенезата.
г) Грелинът повишава контрактилитета на миокарда, в резултат на което ударният обем на сърцето малко се увеличава. Въпреки това артериалното налягане леко спада, тъй като грелинът разширява кръвоносните съдове.

Грелинът намалява секрецията на солна киселина от стомаха и засилва мотилитета на стомашно-чревния тракт. Грелинът оказва инхибиращо въздействие върху секрецията на В клетките на ендокринния панкреас.



2. Регулация на секрецията на грелин. Секрецията на грелин показва денонощни колебания – тя се увеличава по време на сън и намалява в будно състояние. При индивиди със затлъстяване плазмената концентрация на грелин е по-ниска и нейната денонощна ритмика не е ясно изразена.

Секрецията на грелин от стомашната лигавица е висока на гладно и се понижава след прием на храна. Най-силно подтискат грелиновата секреция храните, които са богати на мазнини. Въглехидратната храна не понижава секрецията на грелин и дори може да я увеличи.



Соматостатинът подтиска секрецията на грелин.
Речник на термините
Циркумвентрикуларни органи1

Специализирани мозъчни структури, които са разположени около трето и четвърто мозъчно стомахче. Характерно за тях е, че им липсва кръвно-мозъчна бариера и са изключително добре кръвоснабдени.


Сподели с приятели:




©obuch.info 2022
отнасят до администрацията

    Начална страница