Азотен оксид и нитроксидергични механизми на лекарственото действие1

Азотният оксид (NO) се синтезира от аминокиселината L-аргинин и молекулярен кислород при участие на азотоксид (нитрикоксид) синтазата (NO-синтаза, NOS). Познати са няколко изоформи на NOS. Конститутивната NOS е калций/калмодулин зависима. Тя е локализирана в ендотела на кръвоносните съдове и невроналните тъкани (ЦНС и неадренергичните и нехолинергичните периферни нерви). Изпълнява физиологична роля. ▼С намалена активност на коститутивната NOS се свързва и намалената продукция на NO при някои заболявания – болест на Crohn, ахалазия, хипертрофична пилорна стеноза у деца, еректилна дисфункция у мъжете. Индуцируемата NOS е калций/калмодулин независима и действа при патологични състояния. Образува се в отговор на стимулиращо действие на цитокини (IL-1, TNF-α) върху макрофаги, неутрофили, съдови миоцити и ендотелни клетки.

▼Засилен синтез на NO под влияние на индуцируемата NOS се наблюдава при пациенти с екзацербация на бронхиална астма, ревматоиден артрит и улцерозен колит. ▼При септичен шок се установят ексцесивни количества NO в тъканите, предизвикващи животозастрашаваща хипотензия. ▼Порочният кръг глутамат-NO-глутамат е въвлечен в патологичната каскада на епилептичните припадъци. ▼Съдоразширяващият ефект на ACh, SP, АТФ и брадикинина има нитрoксидергичен механизъм. ▼Донори на NO са Glyceryl trinitrate (Nitroglycerin^®), Isosorbide dinitrate, Nitroprusside, Molsidomine, Nebivolol, Propofol. ▼Препаратът NCX4016 представлява ацетилсалицилова киселина, свързана чрез естерна връзка с NO-донорен радикал. Ефективен е при миокарден инфаркт, атеросклероза, рестеноза и АХ. ▼NOS-инхибитори (L-NMMA, L-NAME и др.) може да имат благоприятен вазоконстрикторен (антихипотензивен) ефект при лечение на септичен шок. ▼Инхалирането на NO (5–50 ppm) има терапевтичен ефект при персистираща пулмонална хипертония у новородени и при хронична пулмонална хипертония у възрастни.

Пурини²
Пурините (аденозин) и пуриновите нуклеотиди (АТФ – ATP) изпълняват важна роля в енергийния метаболизъм. Те обаче имат и други неметаболитни ефекти, които се обясняват с тяхната роля на автакоиди и/или невромедиатори (невротрансмитери). Отначало са били описани два основни класа пуринови рецептори – P₁ и P₂. По-късно P₁-рецепторите са преименувани в аденозинови.

При P₂-пуриновите рецептори медиатор е ATP. Различават се няколко вида P₂-рецептори. ▼Голям интерес представляват P_2X-рецепторите, които са селективни за катйонните йонни канали (Na⁺, К⁺, Ca²⁺). Те са 7 подвида и участват в бързото предаване на нервните импулси в ЦНС, вегетативните нерви и гладките мускули. Стимулирането на тези рецептори от ATP предизвиква постсинаптична деполяризация и възбуда. ▼В тромбоцитите има P_2X-рецептори, които се активират не от ATP, а от ADP. Освободеният от ендотела ADP засилва тромбоцитната агрегация и заедно с тромбоксаните и PAF (фактор, активиращ тромбоцитите) участва в патогенезата на тромбозите.