Фармакодинамика на лекарствата1 лекарствено действие и лекарствен ефект



Дата16.12.2017
Размер123.12 Kb.
#36854


ФАРМАКОДИНАМИКА НА ЛЕКАРСТВАТА1

1. ЛЕКАРСТВЕНО ДЕЙСТВИЕ И ЛЕКАРСТВЕН ЕФЕКТ
Най-общо фармакодинамиката изучава как лекарствата действат на организма. По-конкретно фармакодинамиката изучава механизма на действие на лекарствата и техните ефекти. Лекарственото действие е молекулен феномен, при който лекарствените молекули повлияват определени биологични структури (специфични и/или неспецифични). Лекарственият ефект обхваща функционалните и морфологичните промени в органите и системите, развили се в резултат на дадено действие. Ефектът може да бъде наблюдаван и измерван. Нерядко един и същ ефект (напр. разхлабване на скелетна мускулатура) има различни механизми.

Сравнително по-малка част от лекарствата действат върху неспецифични биоструктури на организма и тяхното действие се определя като неспецифично. Например осмотичните диуретици (манитол), някои очистителни средства (английска сол, Duphalac®) и алкалните соли (прилагани като антиациди) имат неспецифично действие.

Повечето лекарства притежават специфично действие. Те повлияват специфични биоструктури – ДНК, микробните органели или прицелни (таргетни) макропротеини. Например алкилиращите антинеопластични лекарства циклофосфамид и други се превръщат в организма във високореактивоспособни алкилови радикали, които свързват ковалентно азота от 7-ма позиция на гуаниновите остатъци в двете вериги на ДНК, нарушавайки нейната редупликация и транскрипция и така потискат клетъчното делене.

Противомикробните лекарства повлияват различни органели на бактериалната клетка (клетъчна стена, бактериална мембрана, рибозоми) и ензими. Например β-лактамите (пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами) потискат изгражднето на бактериалната стена, рифамицините (рифампицин и други туберкулоцидни антибиотици) инхибират бактериалната РНК полимераза), а хинолоните – ДНК гиразата.


Прицелните макропротеини включват: йонни канали, ензими, транспортни протеини (carrier molecules) и рецептори. Така например калциевите антагонисти (амлодипин, верапамил, нифедипин) блокират потенциал-зависимите L-тип калциеви канали, локализирани в миокарда и съдовите миоцити, и понижават артериалното налягане, а локалните анестетици (бупивакаин, лидокаин, тетракаин) блокирт мембранните натриеви канали в периферните нерви. Алкалоидът галантамин блокира обратимо ацетилхолинестеразата и предотвратява разграждането на ацетилхолин (ACh). Трицикличните антидепресанти (ТЦА) инхибират аксоплазмения транспорт (uptake 1, т.е. връщането) на норадреналин и серотонин, а алкалоидът резерпин блокира транспортирането, респ. каптирането на невротрансмитера норадреналин в синаптозомите на адренергичните неврони.
2. РЕЦЕПТОРНО ДЕЙСТВИЕ
2.1. Понятие за рецептор, афинитет и вътрешна активност
Голям брой лекарства имат рецепторно действие. Рецепторите представляват регулаторни таргетни макропротеини, опосредстващи действието на ендогенни и екзогенни химични вещества. Ендогенните вещества са невромедиатори, автакоиди, хормони, растежни, респ. антирастежни и други фактори, а екзогенните – лекарства и други ксенобиотици. Рецепторите са най-чувствителният елемент в система за химична комуникация, която координира и регулира функциите на голям брой клетки в организма. Ендогенните и екзогенните молекули, с които рецепторите се свързват, са техни лиганди.

За да се осъществи действието на дадено лекарство, е необходимо то да притежава афинитет. Афинитетът е способността на определени части на лекарствената молекула да се свързват с отделни функционални групи на рецептора или друга биоструктура чрез ковалентни, водородни, йонни, диполни и други връзки. Най-стабилна е ковалентната връзка, която се наблюдава сравнително рядко (напр. при алкилиращите противотуморни средства и фосфорорганичните антихолинестеразни средства)



Вътрешната, или присъщата активност е способността на лекарството след като се свърже с рецептора, да предизвиква съответния биологичен (фармакологичен) ефект. Агонистите са лиганди, които притежават афинитет и вътрешна активност. Така наречените пълни или чисти агонисти предизвикват градиран ефект до достигане на определен максимум (напр. норадреналин, адреналин, ацетилхолин, хистамин, серотонин, инсулин).

Антагонистите са лиганди, които притежава само афинитет. Те нямат собствен ефект, но намаляват и дори напълно блокират ефекта на пълните агонисти. Антагонисти (рецепторни блокери) са например препаратите атропин, атенолол, налоксон.

Парциалните агонисти (непълни блокери) се свързват с рецептора и го стимулират, но в много по-слаба степен в сравнение с ендогенния медиатор (респ. невротрансмитер). Затова подобно на антагонистите парциалните агонисти могат да намалят значително и дори да антагонизират ефекта както на ендогенния медиатор (респ. невротрансмитер), а така също и на лекарствата – пълни агонисти. Например неселективните бета-блокери с вътрешна симпатомиметична активност (ISA) окспренолол и пиндолол са парциални агонисти, блокиращи както физиологичните бета-ефекти на адреналина, така също и на лекарствата от групата на бета-адреномиметиците (салбутамол, салметерол, изопреналин).

Някои лекарства притежават дуалистично, или смесено действие, защото активират един вид рецептори. а блокират други. Например опиоидният аналгетик пентазоцин е антагонист на μ-рецепторите и парциален агонист на κ- и δ-рецепторите.


2.2. Основни типове рецептори
Открити са повече от 150 различни вида рецептори – холинергични (M и N), адренергични (α1, α2, β1, β2); DA-, 5-HT- и хистаминергични, опиоидни (μ, δ, κ, ORL1), ГАМК-ергични, хормонални, простагландинови, бензодиазепинови, аспартатни, глутаматни, аденозинови, ноцицептори, терморецептори и др. Те условно се разделят на 4 основни типа.

Йонотропни (каналотропни) рецептори. С тях е свързано бързото (от порядъка на ms) синаптично провеждане. Представляват олигомерни протеини, изградени от няколко трансмембранни сегмента (субединици, домени), които образуват един централен канал. Никотинергичният рецептор например има 5 субединици – две алфа и по една бета, гама и делта (фиг. 1). След като по една молекула ацетилхолин се свърже с всяка от двете алфа-субединици, каналът се отваря за няколко ms и през него преминават натриеви йони. GABAA-ергичният и 5-HT3-ергичният рецептор са също йонотропни.



G-протеин-свързаните (метаболотропни) рецептори съдържат 7 трансмембранни сегмента. Една от вътреклетъчните бримки, свързващи сегментите, е по-дълга от другите и взаимодейства с G-протеинa (гуанозинтри-фосфатен протеин), който се намира от вътрешната страна на мембраната и се състои от три субединици (α, β и γ). Алфа-субединицата притежава гуанозин-трифосфатазна активност. След триточково свързване на агониста с рецептора тази субединица приема сигнала, отделя се от G-протеина, пренася и предава сигнала на съответния ефектор (ензим или йонен канал – фиг. 2).

G-протеин-свързаните рецептори контролират калиевите и калциевите йонни канали и по този механизъм повлияват мембранната възбудимост, медиаторната екзоцитоза и мускулния контрактилитет. Към тях принадлежат мускаринергичните, адренергичните, хистаминергичните, невропептид-ергичните, повечето серотонинергични и други рецептори.



Регулацията на вътреклетъчния калций е свързана с рианодиновите рецептори, контролиращи неговото отвеждане или освобождаване в ендоплазматичния ретикулум в скелетните мускули, миокарда и мозъка.

Крайният ефект след активиране на G-протеин-свързаните рецептори се проявява след няколко секунди. Алфа-субединицата може да взаимодейства с няколко ефекторни ензима аденилатциклаза, фосфолипаза C и др. В зависимост от това дали стимулират или инхибират ефекторните ензими, се различават съответно стимулиращ (Gs) и инхибиращ (Gi) G-протеин. Крайните ефекти, дължаши се на активиране на G-протеин-свързаните рецептори, са най-често метаболотропни. Те се осъществяват при участие на вътреклетъчни медиатори (медиатори от II ред). За аденилатциклазата медиатор от II ред (втори порядък) е цикличният аденозинмоносфат (цАМФ, cAMP), а за фосфолипаза C – инозитолтрифосфатът (IP3) и диацилглицеролът (DAG).



Тирозинкиназните (протеинкиназни) рецептори са за инсулин, растежни фактори и други ендогенни вещества. Те вграждат в интрацелуларния си домен ензима тирозинкиназа и участват в регулацията на генната транскрипция. С тирозинкиназните рецептори са свързани биохимични реакции на фосфорилиране и контрол на клетъчния растеж и диференциация. Ефектът им се проявява след минути (например при инсулина) или след няколко часа.

Ядрените (нуклеарните) рецептори са за стероидни и тиреоидни хормони, калциферол и др. Представляват прицелни нуклеарни макропротеини, изградени от един ДНК домен (за който се свързват различни лиганди) и няколко контролиращи транскрипцията домени. ДНК доменът разпознава специфичната последователност в подреждане на базите и активира съответните гени. Стероидните и другите ядрени рецептори засилват протеиновия биосинтез. Стероидните рецептори са локализирани в цитоплазмата и след свързване с техните лиганди комплексът хормон-рецептор преминава в ядротото, където проявява своето действие. Тиреоидните рецептори са локализирани в клетъчното ядро. Ефектът им се проявява бавно, в продължение на часове и дни.
2.3. Промяна в рецепторната чувствителност
Десензитация (намаляване до пълна липса на рецепторна чувствителност) се наблюдава при продължителна антиастматична терапия с бета-адреномиметици (салбутамол, салметерол, фенотерол). Чувствителността на бронхиалните β2-рецептори в този случай се възстановява и ефективността на терапията се повишава с инхалаторни ГКС (беклометазон, флутиказон, триамцинолон). Причините за развитие на рецепторна десензитация могат да бъдат: структурни рецепторни промени, загуба и намаляване броя на рецепторите (което може да бъде и възрастово обусловено), медиаторно или невротрансмитерно изтощение, отслабване на невротрансмитерния синтез, засилване на медиаторния метаболизъм, физиологична адаптация с развитие на толеранс (наблюдавана при продължителна терапия с аналгетици, хипнотици, лаксативи) и др.

Сензитация и хиперсензитация. При продължителна терапия с бета-блокери, блокери на адренергичните неврони (резерпин, гванетидин), клонидиноподобни средства (клонидин, метилдопа, гуанфацин) или ганглиоблокери се развива медикаментозна денервация и повишаване чувствителността на постсинаптичните адренергични рецептори, които по време на терапията са “щадени” (били са в покой). В резултат при внезапно прекъсване на терапията са възможни тежки хипертонични кризи.

3. ГРАДИРАНИ И АЛТЕРНАТИВНИ ЕФЕКТИ (ОТГОВОРИ)
За лекарствата с рецепторно действие са характерни градираните ефекти. Те зависят от приложената доза или концентрация. При немалко случаи (по-често при in vitro прилагане на лекарството и по-рядко при in vivo) след кратък интервал без ефект следва интервал, при който фармакологичният ефект нараства пропорционално на дозата, след което се достига т. нар. максимален ефект, при който въпреки повишаването на дозата ефектът повече не нараства, защото са окупирани всички налични рецептори.



Зависимостта доза-ефект се предстaвя графично на аритметична и полулогаритмична скала (фиг. 3 и 4). В първия случай тя има форма на хипербола. Във втория случай на абсцисата са нанесени логаритмите на приложените дози и кривата е сигмоидална, като в средната си част е линейна. При лекарства с много стръмна доза-ефект крива (например дигиталисови гликозиди) незначителни промени в дозата водят до значими промени в ефекта.

Методът на плотирано (в една равнина) представяне на зависимостта доза-ефект улеснява количествения анализ на данни от експерименти, проведени in vitro, с лекарства пълни (чисти) агонисти, които предизвикват градиран отговор до достигане на максималния ефект; лекарства антагонисти, които намаляват, респ. предотвратяват или отстраняват ефектите на агонистите, и лекарства парциални агонисти (непълни антагонисти), които предизвикват известен ефект, но той винаги е по-малък в сравнение с максималния ефект на агонистите. При клинични условия доза-ефект зависимостите се влияят от психосоциални и много други фактори (възраст, пол, наследственост, телесна маса, хранене).

При алтернативните ефекти се отчита единствено наличието или липсата на наблюдаваното явление, напр. леталитет (смъртност) при мишки и плъхове 24 h след прилагане на изследваното вещество.

4. ОСНОВНИ ВИДОВЕ ДЕЙСТВИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА
В зависимост от локализацията, насочеността и обратимостта съществуват различни по вид лекарствени действия. Нерядко едно и също лекарство притежава няколко действия. Резорбтивното (системното) действие настъпва след резорбиране и достигане на лекарството до съответните органи. Например след подкожно инжектиране на алкалоида кофеин или консумация на кофеин-съдържащи напитки той се резорбира и чрез кръвта стига до главния мозък, сърцето и бъбреците, където действа стимулиращо.

Прякото действие е свързано с непосредствено влияние на лекарствените молекули върху определени биоструктури. Пилокарпинът възбужда М-холинергичните рецептори в m. sphincter pupillae и предизвиква миоза (свива зеницата).

Галантаминът (Nivalin®) има непряко действие, защото блокира ензима ацетилхолинестераза, разграждащ невротрансмитера (невромедиатора) ацетилхолин. В резултат в синаптичната цепка се натрупва ацетилхолин, който активира М- и N-холинергичните рецептори. Непряко е и рефлекторното действие; при него лекарството активира определени рецептори и възбудата стига до съответния орган по рефлекторен път.

Повечето лекарства действат обратимо (временно) върху организма. Двуарсеновият триоксид, който се използва за умъртвяване (девитализация) на зъбната пулпа, действа необратимо.

Когато под влияние на лекарството една понижена функция се нормализира, действието е тонизиращо, а когато тя се повиши над нормата, то е възбуждащо. И в двата случая функцията се повишава, но изходната точка е различна. При успокояващото действие повишената функция се нормализира, а при потискащото се понижава под нормата.

Ако лекарството повлиява отделни симптоми на заболяването, то действа симптоматично. Така действат аналгетиците, антипиретиците и спазмолитиците. Инсулиновите препарати и тиреомиметиците отстраняват съществуващ хормонален дефицит, съответно при захарен диабет и хипофункция на щитовидната жлеза, и действат субституиращо (заместващо). Ако лекарството повлиява отделни звена от патогенезата на заболяването, действието се дефинира като патогенетично. Повечето антипаркинсонови лекарства имат таково действие.

Kогато лекарствата повлияват причината, респ. причинителя на заболяването, те имат етиотропно (каузално) действие. Противомикробните и противопаразитните лекарства действат етиотропно. Местното (локалното) действие се проявява в мястото на апликация на лекарствата. Така действат бензокаинът, тетракаинът, лидокаинът, артикаинът и други локални анестетици, прилагани за предизвикване на повърхностна (терминална) анестезия.




1 Ламбев, Ив. Фармакодинамика на лекарствата. В кн. Фармакология и токсикология. Медицина и физкултура, София, 2010, 34–38 (актуализация: 2017).


Каталог: files -> DIR%203 -> Head%202
Head%202 -> 22. хомеопатични лекарства
Head%202 -> Primum non nocere. (Hippocrates) Dosis sola facit venenum. (Paracelsus)
Head%202 -> Видове лекарствени препарати Лекарствената или фармацевтичната форма
Head%202 -> Класификация на основните лекарства®
Head%202 -> Фармакокинетика на лекарствата1
Head%202 -> 1 Лекарство – определение, източници за получаване
Head%202 -> Primum non nocere
Head%202 -> Катедра по фармакология и токсикология
Head%202 -> Фактори, повлияващи лекарствената кинетика и действие фактори от страна на лекарствата


Сподели с приятели:




©obuch.info 2022
отнасят до администрацията

    Начална страница