Глюкокортикоиди  Хидрокортизонови препарати



Дата20.11.2017
Размер129.76 Kb.


АДРЕНОКОРТИКОАКТИВНИ ЛЕКАРСТВА1



ЦЕНТРАЛНИ АДРЕНОКОРТИКОАКТИВНИ СРЕДСТВА: АКТХ (ACTH), Corticoliberine, Tetracosactide

ГЛЮКОКОРТИКОИДИ

Хидрокортизонови препарати: Hydrocortisone

Преднизонови препарати: Prednisone (Dehydrocortison®)

Нефлуорирани преднизолони: Budesonide, Mazipredone, Methylprednisolone (Depo-Medrol® – 80 mg/2 ml, Urbason®), Prednisolone

Флуорирани преднизолони: Beclometasone, Betamethasone (Celestone® – amp. 4 mg/1 ml и tab. 0,5 mg; Diprophos®; Diprosone® – крем и унгвент 0,05% 15 g; Flosteron®), Desoxymethasone, Dexamethasone (Dexamethason – amp. 4 mg/1 ml; Prednisolon F® – tab. 0,5 mg), Fluocinolone, Flumetasone, Flunisolide, Fluticasone, Mometasone, Triamcinolone, Triamcinolone acetonide

МИНЕРАЛКОРТИКОИДИ: Desoxycorticosterone acetate (DOCA), Fludrocortisone



1. Централни адренокортикоактивни лекарства
Регулацията на ГКС се осъществява от АКТХ, чиято продукция се контролира от кортиколиберинa. Повишаването на плазмените нива на ГКС по механизма на отрицателната обратна връзка води до потискане продукцията на АКТХ.

Tetracosactide е синтетичен аналог на АКТХ, съдържащ първите 24 аминокиселини от полипептидната му верига, отговорни за неговата биологична активност. Стимулира синтеза и освобождаването на ГКС от zona fasciculata на надбъбречната кора. Притежава метаболитните, противовъзпалителните, антиалергичните, имуносупресивните и други ефекти на ендогенните ГКС. Показан е при ревматизъм, status asthmaticus, анафилактичен шок, серумна болест, постваксинален енцефалит. Обикновено се назначава в края на терапията с ГКС за предотвратяване развитието на инактивитетна надбъбречна атрофия.

Страничните ефекти на тетракозактида включват: отоци, увеличение на секрецията на пепсин и солна киселина, хипергликемия, изостряне на латентни инфекции, психическа възбуда, хирзутизъм, менструални смущения, затруднено цикатризиране на раните, забавен растеж при децата и алергични реакции (много по-рядко в сравнение с АКТХ).
2. Глюкокортикостероиди (ГКС)
ДЕЙСТВИЕ. Главен ГКС при човека е кортизолът (хидрокортизон). Втори по значение ГКС е кортизонът, който обаче поради многообразните си НЛР като лекарство не се използва. Продукцията на ГКС се регулира от АКТХ и кортиколиберин. Намаленото плазмено ниво на ГКС активира продукцията на кортиколиберин в хипоталамуса, респ. на АКТХ в аденохипофизата. На свой ред АКТХ стимулира синтеза и освобождаването на ГКС от zona fasciculata на надбъбречната кора. Повечето ефекти на ГКС са медиирани от ядрени рецептори. След тяхното активиране се засилва транскрипцията на ДНК и протеиновият биосинтез. Физиологичните ефекти, предизвикани от нормална плазмена концентрация на ГКС, значително се отличават от техните фармакологични ефекти, които се получават при значително по-високи плазмени концентрации.

Главните физиологични ефекти на ГКС са: стимулиране на гликонеогенезата, хипергликемия, понижаване на глюкозния толеранс и чувствителността към инсулин (диабетогенен ефект); катаболен ефект, водещ до негативен азотен баланс, вторично отлагане на мазнини в тъканите, потискане резорбцията на Ca2+ в червата и мобилизиране на Ca2+ от костите; намаляване броя на еозинофилите в кръвта и стимулиране на коагулацията; минералкортикоидни ефекти (Na+ задръжка с отоци, хипертензия, засилена уринна екскреция на K+ и Ca2+) и възбуда на ЦНС.


Основните фармакологични ефекти на ГКС са противовъзпалителен, имуно-супресивен, антиалергичен и противошоков. ГКС инхибират пролиферацията на Т-клетките, Т-клетъчния имунитет, както и експресията на гени, кодиращи синтеза на проинфламаторни цитокини IL-1, IL-2, IL-6, IFN-α и TNF-α. Те инхибират транскрипцията на гена за COX-2, който нормално е индуциран от медиаторите на възпалението и води до повишаване нивото на проинфламаторните простаноиди. ГКС блокират витамин D3-медиираната индукция на остеокалцитониновия ген в остеобластите и модифицират транскрипцията на колагеназния ген. Повишават ситеза на противовъзпалителния медиаторен протеин липокортин 1, който инхибира фосфолипаза A2 и блокира продукцията на всички ейкозаноиди. Значение има също и блокирането на продукцията на фактора, активиращи тромбоцитите (PAF).

Противовъзпалителният (анти-ексудативен и антипролиферативен) ефект на ГКС е свързан още и със стабилизиране на лизозомните мембрани. Тяхната антиексудативна активност се дължи също и на пряко действие върху капилярния ендотел и нормализиране на повишения му пермеабилитет. ГКС потискат миграцията на левкоцитите и мастоцитите в тъканите, намаляват образуването на брадикинин. Те инхибират синтеза на мукополизахариди и АТФ във възпалителното огнище. Понижават активността на хиалуронидазата.

Имуносупресивният ефект на ГКС се проявява с потискане на Т-хелперните лимфоцити и отслабване на медиираната от тях цитотоксичност. В терапевтични дози ГКС не променят значително концентрацията на циркулиращите антитела (IgG, IgE). ГКС обаче още в ниски дози потискат клетъчния имунитет. Tерапевтичният ефект на ГКС при ревматоиден артрит и автоимунни заболявания е свързан с потискане продукцията и активността на IL-1.

Антиалергичната активност на ГКС в най-голяма степен е свързана с техния противовъзпалителен и имуносупресивен ефект. ГКС повишават чувствителността на β2-адренергичните рецептори към β2-адреномиметиците и засилват тяхната антиастматична активност. Стимулират синтеза на рецепторни протеини.



ПРЕПАРАТИ. Чрез дехидриране на кортизона и кортизола при първия и втория въглероден атом от молекулата им са получени техните полусинтетични производни – съответно преднизон и преднизолон. Повечето от клинично използваните ГКС са производни на преднизолона. Противовъзпалителната и минералкортикоидната активност на основните ГКС е показана на табл. 1. С цел засилване на глюкокортикоидната и отслабване на нежеланата минералкортикоидна активност в молекулата на съвременните преднизолони са включени хидроксилна или метилна група, флуорен или хлорен атом.

Таблица 1. Сравнителна характеристика на по-важните ГКС

Препарат

Противовъзпалителна

активност

Минералкортикоидна

активност

Хидрокортизон

1

1

Преднизон

4

0,6

Преднизолон

4

0,6–0,8

Метилпреднизолон

5

0,5

Триамцинолон

5

0

Дексаметазон

25–30

0

Бетаметазон

25–30

0




ПОКАЗАНИЯ. ГКС се включват в комплексната терапия на много заболявания: колагенози, алергози, хемопатии, дерматози, холестатичен хепатит, нефротичен синдром, след уретротомия по повод стриктура на уретрата и др. Имуносупресивната активност на ГКС се използва при трансплантация на тъкани и органи и за лечение на някои автоимунни заболявания. Като субституиращи средства те се прилагат при надбъбречна недостатъчност (болест на Адисон) в допълнение към минералкортикоидната терапия.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и НЛР. ГКС намаляват ефекта на АХЛ. Те засилват антиексудативната и улцерогенната активност на НСПВЛ. Ензимните индуктори (барбитурати, фенитоин, рифампицин) отслабват ефектите им.

Системни НЛР: хипергликемия, хипокалиемична алкалоза; синдром на Иценко–Къшинг; остеопороза (поради мобилизиране на калция от костите и увеличаване на уринната му екскреция), патологични фрактури; хирзутизъм; мускулна слабост; стомашно-чревни и психически нарушения; гърчове; забвена цикатризация на раните; влошаване хода на вирози, микози, язвена болест, АХ, ЗД, глаукома и др.; забавяне растежа на децата; отоци; повишена склонност към тромбози; дисморфогенни ефекти (fissura palatinum, катаракта); при продължителна терапия – транзиторна фетална супресия на хипоталамо-хипофизо-адреналната ос. Рискът от знaчима хипоталамо-хипофизо-адренална супресия намалява при хронофармакологична терапия (предписване на ДД глюкокортикоид еднократно сутрин след събуждане).

Локални НЛР: ксеродерма, телеангиектазии, изтъняване и атрофия на кожата; хиперпигментации, хипертрихоза, фоликулити, стероидно акне, дисхромии; катаракта.

Kъм основните противопоказания за приложение на ГКС се отнасят: остеопороза, язвена болест, бактериални дерматози, дерматомикози, туберкулоза и луес на кожата, вирози, паразитози (scabies и др.), психози, тежка АХ, тромбози.

Хидрокортизонът през последните години се прилага самостоятелно или в комбинация с антибиотици главно за локална терапия на екземи, дерматити, интертриго, еритродермия и пруритус. Често използвани са дермалните унгвенти Hydrocortison acetate и Hydrocortisone butyrate (Laticort®). При възпалителни и алергични дерматози, усложнени с вторична бактериална инфекция, са показани хидрокортизонови кремове и унгвенти с аминозида неомицин: Cortimycin® (hydrocortisone/neomycin) и Gentamycin H® (hydrocortisone/neomycin). Засегнатите кожни участъци се третират 2–3 пъти дневно. Очният унгвент Nemybacin H (neomycin/bacitracin/hydrocortisone) се прилагаше 2–3 пъти на ден за лечение на конюнктивити, блефарити, дакриоцистити, кератити, някои наранявания и изгаряния на очите. Сега той е заменен от значително по-ефективните препарати за локално офталмологично приложение Tobradex (tobramycin/dexametasone), Dexamphenicol (dexamethasone/chloramphenicol) и др.

Преднизонът (Dehydrocortison®) e производно на кортизона с около 5 пъти по-висока противовъзпалителна и много по-слаба минералкортикоидна активност от хидрокортизона. Има също антиалергичен, имуносупресивен и противошоков ефект. Прилага се по определени терапевтични схеми орално след хранене при колагенози, спондилартрит, бронхиална астма, остра левкемия, екзема и др.

Метилпреднизолонът има по-силен от преднизолона противовъзпалителен, антиалергичен, противошоков и имуносупресивен ефект. При тежък астматичен пристъп, анафилактичен шок и шокови състояния, свързани с травми и изгаряне, се въвежда i.v. в доза ≥ 40 mg. При хроничнен гломерулонефрит, lupus erythematosus и други автоимунни заболявания се провежда пулсова терапия: метилпреднизолон се прилага венозно капково, разреден с физиологичен разтвор, в много високи ДД (≥ 1000 mg) в продължение на 2–3 дни. След това последва алтернираща орална терапия, при която препаратът се прилага посменно един ден във високи дози, а следващият ден в ниски дози. В дните, през които се приемат ниски дози метилпреднизолон, се стимулира ендогенната секреция на ГКС. Орално продуктът се приема след хранене.

Бетаметазонът (Celestone®) по своя антиексудативен, антипролиферативен, антиалергичен, имуносупресивен и противошоков ефект превишава 25–30 пъти хидрокортизона. Няма значима минералкортикоидна активност. Показан е при остра надбъбречна недостатъчност; шокови състояния (вкл. анафилактичен шок); алергози; колагенози, остър подагричен артрит, тендовагинит, остра левкемия. Орално се прилага в ДД 1–2 mg, разделени в 3–4 еднократни приема след хранене. След постигане на терапевтичен ефект ДД се намалява постепенно през интервали от 3–4 дни. При спешни състояния се инжектира бавно i.v. в доза 4–8 mg 1–2 пъти на ден. Унгвентите и кремовете, съдържащи бетаметазон (Diprosone®), са ефективни при алергични дерматози (екзема, контактен дерматит), аногенитален и сенилен пруритус и невродермит. Засегнатият кожен участък се намазва 2–3 пъти на ден.

Dexamethasone при анафилактичен шок се се въвежда венозно за 4–5 min в доза 3–8 mg/kg. Еднократната доза при остър астматичен пристъп е 0,3–0,6 mg/kg i.v. При мозъчен оток препарaтът се въвежда i.v. в доза 15 mg/6 h в продължение на 48–72 h. За лечение на бактериален и алергичен блефарит, конюнктивит, кератит и ендофталмит се използват комбинирани препарати, съдържащи дексаметазон и тобрамицин (бактерициден широкоспектърен аминозид) под форма на колири и очни унгвенти (Tobradex®, Dexamphenicol и др.).

▼За лечение на бронхиална астма в интервалите между пристъпите са подходящи редица инхалаторни флуорирани ГКС, произвежани под форма на дозирани спрейове (аерозоли): Beclometasone (Becotide®), Fluticasone (Flixotide®), Triamcinolone.

▼За профилактика и лечение на алергични ринити, вкл. сенна хрема, сезонен и целогодишен ринит по-голямата част от същите ГКС се произвеждат по форма на дозирани назални спрейове: Beclometasone (Beconase®), Budesonide, Fluticasone (Flixonase®), Mometasone (Nasonex®).

Diprophos и Flosteron представляват суспензии за интралезийно и интрартикуларно инжектиране, съдържащи различни соли на бетаметазона. Показани са за локална терапия на бурсити, синовиални кисти, остър подагрозeн артрит и др.



ГКС за дерматологична употреба според фармакологичната си активност се разделят нa 4 групи. Прилагат се за локална терапия на атопичен дерматит, контактни дерматити, себореен дерматит, фотодерматити, екземи, реакции след ухапване от насекоми, изгаряне от I степен и др. При бактериално инфектирани дерматози се използват комбинирани препарати, съдържащи ГКС и неомицини и други антибиотици напр. Flucinar N® (fluоcinolone/neomycin) и Fucicort® (betamethasone/fusidic acid).


I група (със слабо действие): Hydrocortisone acetate

ІІ група (с умерено действие): Clobetasone butirate, Hydrocortisone butirate (Laticort®, Locoid®), Triamcinolone acetonide (Polcortolon® – крем и унгвент 0,1% 15 g)

ІІІ група (с мощно действие): Betamethasone dipropionate (Diprosone® – крем и унгвент 0,05% 15 g), Fluocinolone acetonide (Abricort; Flucinar – ung. 0,25% 15 g), Methylprednisolone aceponate (Advantan), Mometasone furoate (Elocom®)

ІV група (с много мощно действие): Clobetasol propionate (Dermovate)


3. Минералкортикоиди
Fludrocortisone. Флуорирането на стероидния пръстен на хидрокортизона в девета позиция увеличава около 300 пъти неговата минералкортикоидна активност и само 10 пъти глюкокортикоидната. Флудрокортизонът предизвиква задържане на Na+ и вода в тъканите и екскреция на K+ с урината. Увеличава обема на циркулиращата кръв. Сенсибилизира съдовите стени към действието на катехоламините. Повишава артериалното налягане. Има известно инхибиращо влияние по отношение продукцията на AKTX. Продължителността на минералкортикоидния му ефект е >18 h. Показан е за субституиращо лечение на Адисонова болест (в комбинация с ГКС) и краткотрайна терапия на ортостатична хипотензия, развила се след инфекциозни заболявания, хирургични манипулации или през пубертета. Приема се след хранене. Може да предизвика: отоци и глюкокортикоидни НЛР (в по-високи дози).



1 Ламбев, Ив. В кн.: ПРИНЦИПИ НА МЕДИЦИНСКАТА ФАРМАКОЛОГИЯ. Под ред. на доц. д-р Иван Ламбев. Медицина и физкултура. София, 2010, 182–185 (актуализация: 2015 г.).



Каталог: files -> DIR%203 -> Head%2012
Head%2012 -> Антиподагрозни лекарства
Head%2012 -> 9 Антихиперлипидемични лекарства1 холестерол и триглицериди
Head%2012 -> Стероидни анаболни лекарства1 Metandienone
Head%2012 -> I. водноразтворими витамини (1) Аскорбинова киселина
Head%2012 -> Лекарства, повлияващи магнезиевата и цинковата обмяна1 магнезият
Head%2012 -> Хипоталамични и хипофизни хормони и техни аналози1
Head%2012 -> I. водноразтворими витамини (1) Аскорбинова киселина
Head%2012 -> Глюкокортикоиди  Хидрокортизонови препарати
Head%2012 -> I. водноразтворими витамини (1) Аскорбинова киселина
Head%2012 -> Средства за лечение на затлъстяване1 Затлъстяването е хронично многофакторно заболяване


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2019
отнасят до администрацията

    Начална страница