Консенсус относно диагнозата, лечението и проследяването на болни с хронични вирусни хепатити какво е значението на хроничните вирусни хепатити за Общественото здравеопазване?



Дата05.02.2018
Размер322.09 Kb.




КОНСЕНСУС ОТНОСНО ДИАГНОЗАТА, ЛЕЧЕНИЕТО И ПРОСЛЕДЯВАНЕТО НА БОЛНИ С ХРОНИЧНИ ВИРУСНИ ХЕПАТИТИ

1. Какво е значението на хроничните вирусни хепатити за Общественото здравеопазване?

Днес се приема, че около 500 милиона хора по света са инфектирани с вируса на хепатит В (HBV) и около 150 милиона - с вируса на хепатит С (HCV). Данните за България сочат до 8% честота на HBV и около 1,5% честота на HCV сред населението, което поставя страната ни на едно от първите места в Европа по разпространение на хепатит В и хепатит С. Около 11% от носителите на HBV са инфектирани и с хепатит Делта (HDV).

Около 20% от болните с хроничен вирусен хепатит развиват чернодробна цироза с трайна загуба на трудоспособност и с нисък процент на преживяемост. Честотата на първичния рак на черния дроб при тези болни е висока (4-5% годишно). Отнесена към цялото население тя е 8 заболели на 100 000 души.
2. Какво е определението за хроничен вирусен хепатит?

Под хроничен вирусен хепатит се разбира вирусна инфекция на черния дроб с НВV, НDV и НСV, която продължава повече от 6 месеца, с хистологични данни за хроничен хепатит.


3. Кога се поставя диагноза хроничен вирусен хепатит?

Диагноза за хроничен вирусен хепатит се поставя при установяване на клинични и биохимични данни за чернодробно увреждане (АСАТ, АЛАТ, АФ, ГГТП) за повече от 6 месеца, наличие на серологични маркери за инфекция с HBV (HBsAg /ELISA/), HDV (anti-HDV total /ELISA/) или HCV (anti-HCV /ELISA III или IV генерация/), както и хистологични данни за хроничен хепатит.

При носителство на anti-HCV антитела и наличие на серумни нива на АСАТ и АЛАТ в референтни стойности, само доказването на HCV РНК чрез PCR подтвърждава наличието на актуална инфекция с HCV.

Наличието на повишени чернодробни ензими над 6 месеца при липса на маркери за HBV, HDV или HCV, налага търсене на друга причина за чернодробното увреждане – стеатоза, хемохроматоза, болест на Уилсон, автоимунен хепатит, алкохолна консумация, токсичен хепатит, обменни нарушения, EBV и CMV при имуносупресирани болни.


4. Какви допълнителни стъпки са необходими за доуточняване на диагнозата хроничен вирусен хепатит?

  • Лабораторни изследвания, отразяващи състоянието на черния дроб и на системите, пряко свързани с него: СУЕ, ПКК, Общ белтък, Албумин, Протромбиново време, Билирубин, Креатинин, Кр. захар, Холестерол, 3-глицериди, TSH (само при предстоящо лечение с интерферон-алфа).

  • Допълнителни вирусната маркери, уточняващи вирусната репликация и генотип:

  • при HBV инфекция: HBeAg / anti-HBe, IgM anti-HBc чрез ELISA; HBV ДНК чрез хибридизация, количествен PCR или количествен анализ чрез разклонена ДНК (bDNA);

  • при HDV инфекция: HDAg, чрез имунохистохимия в чернодробна

тъкан. При липса на възможност за изследване – проследяване титъра на IgM anti-HDV .

  • при HCV инфекция: HCV Генотип чрез серологично генотипизиране или ДНК хибридизационен тест. HCV RNA чрез количествен PCR или количествен анализ чрез bDNA; При негативни количествени тестове за HCV РНК и носителство на anti-HCV задължително HCV РНК се изследва чрез качествен PCR.

  • Ехографско изследване на черния дроб.

  • Чернодробна биопсия, задължителна при пациенти, подлежащи на антивирусно лечение. При контраиндикации за извършване на чернодробна биопсия, преценката за активността на заболяването и необходимостта от провеждане на противовирусно лечение, се осъществява от експерти.

  • Уточняване на придружаващи заболявания и състояния, имащи отношение към избора на лечение, като нерво-психиатрични разтройства, заболявания на щитовидната жлеза, затлъстяване, употреба на алкохол, зависимост от наркотици в миналото и сега, хемофилия, таласемия, хронична бъбречна недостатъчност, инфекция с HIV.


5. Кои болни подлежат на антивирусно лечение?

Пациенти, които са с доказана виремия (наличие HBV ДНК или HCV РНК в серума), независимо от използвания метод за изследване. При тяхното ежемесечно клинично и биохмично проследяване за най-малко 6 месеца, е неоходимо да се установят поне 2 стойности на АЛАТ > 1,5 пъти над горната референтна граница. Хистологичното изследване трябва да показва белези на фиброза, оценена описателно или чрез индекси ( Knodell/ Ischak, METAVIR SCORE). При липса на фиброза, но при наличие на биохимични и хистологични данни за активност се приема, че болните също са подходящи за антивирусно лечение, ако са проследени 6 месеца.

Лечение не се започва при аминотрансферази в референтни граници независимо от хистологичната находка. В тези случаи болните се проследяват биохимично на всеки 3-6 месеца.

В случайте на компенсирана чернодробна цироза антивирусното лечение се провежда при наличие на ензимна активност и виремия.

На антивирусно лечение подлежат и болните, неотговорели на предхождащо антивирусно лечение или са с рецидив на болестта при последвалото проследяване от поне 6 месеца. Индикацийте за лечение при тези болни са същите, както при нелекуваните болни – биохимична и хистологична (доказана с повторна биопсия) активност, виремия.

Болните с хронична алкохолна злоупотреба и хроничен вирусен хепатит подлежат на антивирусно лечение 6 месеца след спиране на алкохолната консумацията. Лицата употребявали наркотици, трябва да са спрели използването им най-малкото 6 месеца преди началото на антивирусното лечение, документирано с поне 3 уринни тестове за наркотици.


Основни индикации за лечение на пациенти с хронична НВV инфекция


HbeAg

HBV ДНК

АЛАТ

Терапевтична стратегия

+

+

Нормален

Проследяване на пациентите и започване на лечение при повишаване на AЛАT.

+

+

Повишен

Започва се с курс IFN . При наличие на противопоказания или неотговорили на лечението – Lamivudin.

-

+

Повишен

Лечение с IFN- или Lamivudine. Необходима е продължителна терапия.

-

-

Нормален

Не се налага лечение.

+/-

+

Цироза с биохимична активност

Компенсирана: Lamivudine или ниски дози IFN- (при чест контрол с повишено внимание).

Декомпенсирана: Лечение с Lamivudine с различна продължителност.



+/-

-

Цироза без биохимична активност

Наблюдение, симптоматично лечение.


Основни индикации за лечение на пациенти с хронична НСV инфекция


Анти НСV

HСV РНК

ALT

Терапевтична стратегия

+

+

Нормален

Проследяване на пациентите и започване на лечение при повишаване на AЛАT.

+

+

Повишен

Лечение с PEG IFN- и Ribavirin или с IFN- и Ribavirin.

+

-

Нормален

Не се налага лечение.

+

-

Повишен

Търси се друга причина за повишения АЛАТ.

+

+

Цироза с биохимична активност

Компенсирана: Лечение с PEG IFN- и Ribavirin; IFN- и Ribavirin, IFN-, самостоятелно или в съчетание с Ribavirin. Необходим е чест контрол с повишено внимание.

Декомпенсирана: симптоматично лечение.



+

+

Цироза без биохимична активност

Наблюдение, симптоматично лечение.



6. Кои болни не подлежат на антивирусно лечение?

Не могат да се подлагат на антивирусно лечение болни, злоупотребяващи системно с алкохол; наркомани, продължаващи употребата на наркотици, както и такива, без чист от интоксикация период, не по-малък от 6 месеца; болни с тежки придружаващи заболявания на сърдечно-съдовата и дихателната системи; системни заболявания на съединителната тъкан, усложнен захарен диабет, ХБН без диализа, бременни жени и кърмачки. Забременяването на жени от мъже, които се лекуват с противовирусни средства е недопустимо, поради опасност от уродства. Болни със съпътваща HIV инфекция не подлежат на антивирусно лечение при патологичен брой на CD4 (<200).

При различните антивирусни медикаменти са на лице и други абсолютни противопоказания:

1. Интерферон-алфа не се прилага при автоимунни, психични заболявания и такива на щитовидната жлеза; след органна трансплантация; хиперспленизъм и декомпенсирана чернодробна цироза, лица над 65 годишна възраст.



  1. Ribavirin не се прилага при анемия, хемоглобинопатии, бъбречна недостатъчност и лица под 18 годишна възраст.

  2. Lamivudine не се прилага при лица под 18 годишна възраст.


7. Кои са оптималните схеми за лечение?

I. Oптималните схеми за лечение на хроничната HBV инфекция са:

1. При носителство на HBeAg и наличие на HBV ДНК:

a) Интерферон-алфа 3 - 4,5 - 6 МЕ s.c. през ден, в продължение на 12 месеца. При персистиране на HBeAg и HBV ДНК в края на 6 месец терапията се прекратява. При високи изходни нива на HBV ДНК лечение с Интерферон-алфа не се препоръчва.

б) Lamivudin 100 mg p.o. ежедневно поне за 36 месеца при наличие на противопоказания за лечение с интерферон, както и при болни, неотговорили на интерфероновото лечение. При поява на резистетност в края на 18, 24 или 30 месец, определена по покачване серумното ниво на HBV ДНК спрямо предхождащото измерване, терапията се обсъжда от експертен съвет към НЗОК. При липса на резистетност, терапията продължава до негативиране на HBeAg с поява на anti-HВe и след 36 месец.

2. При липса на HBeAg и наличие на HBV ДНК (пре-кор мутантни варианти на НВV):

а) Lamivudinе 100 mg p.o. всеки ден, в продължение на 36 месеца. При поява на резистетност в края на 18, 24 или 30 месец, определена по покачване серумното ниво на HBV ДНК, терапията се обсъжда от експертен съвет към НЗОК.

б) Интерферон–алфа 3-4,5–6 МЕ s.c. през ден , в продължение на 12 месеца. При персистиране на HBV ДНК в края на 6 месец терапията се прекратява. При високи изходни нива на HBV ДНК лечение с Интерферон-алфа не се препоръчва.

3. При установяване на инфекция с НВV и HDV :

Интерферон–алфа 4,5-6 МЕ s.c. през ден, в продължение на 12 месеца. Преценката за необходимостта от продължаване на лечението се извършва във високо специализирани здравни заведения и експертна комисия към НЗОК.

4. При компенсирана HBV чернодробна цироза (без асцит) с виремия и биохимична активност:

а) Lamivudinе 100 mg p.o. всеки ден, в продължение на 36 месеца.

При поява на резистетност в края на 18, 24 или 30 месец, определена по покачване серумното ниво на HBV ДНК, терапията се обсъжда от експертен съвет към НЗОК.

б) Интерферон–алфа 1,5-3 МЕ s.c. през ден , в продължение на 12 месеца. При персистиране на HBV ДНК в края на 6 месец терапията се прекратява. Наличието на варици на хранопровода – II, III и IV степен, е противопоказание за лечение с Интерферон–алфа.

5. При декомпенсирана HBV чернодробна цироза с виремия и биохимична активност:

Lamivudinе 100 mg p.o. всеки ден, в продължение на 36 месеца.

При поява на резистетност в края на 18, 24 или 30 месец, определена по покачване серумното ниво на HBV ДНК, терапията се обсъжда от експертен съвет към НЗОК.

6. При болни с хронична бъбречна недостатъчност и HBV инфекция, на хемодиализа:

а) Интерферон–алфа 3 МЕ s.c. в деня непосредствено след хемодиализата, в продължение на 12 месеца. При персистиране на HBV ДНК в края на 6 месец терапията се прекратява.

б) Lamivudinе 100 mg p.o. всеки ден с последващи корекции, съобразени с креатининовия клиранс, в продължение на 3 месеца преди датата на бъбречната транспантация, определена от трансплантационната комисия. Терапията се продължава и след бъбречната трансплантация.


II. Oптималната схема за лечение на хроничната HСV инфекция е:

1. Комбинирано приложение на PEG-Интерферон алфа (PEGASYS 180 μg; PEG-INTRON 1,5 μg/kg) s.c. един път седмично заедно с Ribavirin ( под 65kg т. маса – 800mg; между 65kg и 85kg – 1000mg; и над 85kg – 1200 mg ) всеки ден за:

а) 6 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 2 и 3

б) 12 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 1, 4, 5 и 6. При болните с генотип 1 задължително се изследва количествено HCV РНК преди лечението и в края на 3 месец от неговото начало. При спадане на HCV РНК нивото с по-малко от 2 log10 лечението се спира в края на 6 месец. Това не се отнася за болните с генотип 4, 5 и 6, които получават целия 12 месечен курс лечение.

2. Комбинирано приложение на Интерферон-алфа 3 МЕ s.c. всеки ден в продължение на 28 дни, след което през ден заедно с Ribavirin (под 75 kg т. Маса - 1000mg и над 75 kg – 1200 mg) всеки ден за:

а) 6 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 2 и 3

б) 12 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 1, 4, 5 и 6. При болните с генотип 1 задължително се изследва количествено HCV РНК преди лечението и в края на 3 месец от неговото начало. При спадане на HCV РНК нивото с по-малко от 2 log лечението се спира в края на 6 месец. Това не се отнася за болните с генотип 4, 5 и 6, които получават целия 12 месечен курс лечение.

3. Монотерапия с Интерферон-алфа 3 МЕ s.c. при болни с хронична бъбречна недостатъчност на хемодиализа, в деня непосредствено след хемодиализата:

а) 6 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 2 и 3

б) 12 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 1, 4, 5 и 6. При болните с генотип 1 задължително се изследва количествено HCV РНК преди лечението и в края на 3 месец от неговото начало. При спадане на HCV РНК нивото с по-малко от 2 log лечението се спира в края на 6 месец. Това не се отнася за болните с генотип 4, 5 и 6, които получават целия 12 месечен курс лечение.



  1. Монотерапия с Интерферон-алфа 3 МЕ s.c. 3 пъти седмично при болни с хронична HCV и HBV в продължение на 12 месеца.

  2. При болни с остър хепатит C монотерапия с Интерферон-алфа 3 МЕ s.c. ежедневно за 1 месец, след което през ден за нови 5 месеца. Болните трябва да са със стойности на билирубина в референтни граници, АЛАТ от 2 до 5 пъти над г.р. граница и HCV РНК (+), доказана чрез PCR 3 месеца след началото на острия хепатит.

При невъзможност за генотипизиране на HCV поради причини свързани с чувствителността на използваните методи всички болни се лекуват по схемата за генотип 1 с PEG-Интерферон алфа и Ribavirin.

При липса на изследване за HCV генотип всички болни се лекуват по схемата за генотип 1 с Интерферон-алфа и Ribavirin.

При наличие на HCV инфекция с генотип 2 и 3 не се налага количествено измерване на HCV РНК преди и по време на терапията.

При наличие на HCV инфекция с повече от един генотип (например 1+3, 3+5; 1+5 генотипове) болните се лекуват по схемата съответна за генотипа с най-неблагоприятен терапевтичен отговор (в примерите - 1; 5; 1 генотип).

Комбинираното лечение с PEG-Интерферон алфа и Ribavirin е препоръчително при нелекувани болни на възраст до 60г., при релапсирали болни след комбинирана терапия – до 50г., а при неотговорили на комбинирана терапия пациенти – до 45г.

Комбинираното лечение с Интерферон-алфа и Ribavirin е препоръчително при нелекувани болни на възраст до 65 г., а при релапсирали болни и болни неотговорили на монотерапия с Интерферон-алфа – до 60г.

При болни с компенсирана чернодробна цироза с HСV етиология и без варици на хранопровода – II, III и IV степен, се провежда комбинирано лечение с пегилиран или конвенционален интерферон и Ribavirin съгласно HCV генотипа по посочените по-горе схеми. Чернодробната цироза трябва задължително да е доказана хистологично.
8. Как се проследяват болните, подложени на антивирусно лечение?

Болните с хроничната HBV инфекция на лечение с IFN- се проследяват по схемата:



Период на лечение*


Проследяване**

Изследвания

Изх.

2 с.

1 м.

2 м.

3 м.

4 м.

5 м.

6* м.

+ 3 м.

+ 6 м.

Хематологични





Хемоглобин

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Еритроцити

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Левкоцити

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Тромбоцити

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Биохимични





АСАТ

Х




Х




Х







Х

Х

Х

АЛАТ

Х




Х




Х







Х

Х

Х

ГГТП

Х




X




Х







Х

X


X

АФ

Х




X




Х







Х

X


X

Общ белтък

Х










Х







Х







Албумин

Х










Х







Х







Билирубин

Х










Х







Х







Креатенин

Х










Х







Х







Кр. захар

Х










Х







Х







Холестерол

Х










Х







Х






Вирусологични





HвeAg/аnti-HBe

Х



















Х




Х

HBV ДНК

Х



















Х




Х

* При продължителност на терапията 12 месеца на 9 и 12 месец се провеждат

контролни изследвания на кръвна картина и биохимия, а на 12 месец се

извършват и вирусологични изследвания.


** След шестия месец от спирането на лечението през 4 - 6 месеца се

контролират аминотрансферазите и при показания се извършват



вирусологични изследвания
Болните с хроничната HBV инфекция на лечение с Lamivudine се проследяват по схемата:

Период на лечение*


Проследяване**


Изследвания

Изх.

18

мес.

24

мес.

30 мес.

36

мес.

+ 3 = 39

мес.

+ 6 = 42**

мес.

Хематологични





Хемоглобин

Х

X

Х

X

Х

Х

Х

Еритроцити

Х

X

Х

X

Х

Х

Х

Левкоцити

Х

X

Х

X

Х

Х

Х

Тромбоцити

Х

X

Х

X

Х

Х

Х

Биохимични





АСАТ

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

АЛАТ

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

ГГТП

Х

X

X

X

Х

X

X

АФ

Х

X

X

X

Х

X

X

Общ белтък

Х

X

X

X

Х

X

X

Албумин

Х

X

X

X

Х

X

X

Билирубин

Х

X

X

X

Х

X

X

Креатенин

Х

X

X

X

Х

X

X

Кр. захар

Х

X

X

X

Х

X

X

Амилаза

Х

X

X

X

Х

X

X

Вирусологични





HвeAg/аnti-HBe

Х

X

X

X

Х

X

Х

HBV ДНК*

Х

X

X

X

Х

X

Х

* При покачване на аминотрансферазите в хода на терапията задължително се

изследва HBV ДНК.
** След шестия месец от спирането на лечението през 4 - 6 месеца се

контролират аминотрансферазите и при показания се извършват



вирусологични изследвания
Болните с хроничната HСV инфекция на лечение с PEG IFN- или IFN- + Ribavirin се проследяват по схемата:




Период на лечение*


Проследяване

Изследвания

Изх.

2

с.

1

м.

2 м.

3 м.

4

м.

5 м.

6*

м.

7

м.

8

м.

9 м.

12 м.

+ 3

м.

+ 6

м.

Хематологични




Хемоглобин

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Еритроцити

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Левкоцити

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Тромбоцити

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Х

Биохимични




АСАТ

Х




Х

Х

Х

Х

Х

Х

X

X

Х

Х

Х

Х

АЛАТ

Х




Х

Х

Х

Х

Х

Х

X

X

Х

Х

Х

Х

ГГТП

Х




X

X

X

X

X

Х

X

X

X

Х

X

X

АФ

Х




X

X

X

X

X

Х

X

X

X

Х

X

X

Общ белтък

Х



















Х










Х







Албумин

Х



















Х










Х







Билирубин

Х



















Х










Х







Креатенин

Х



















Х










Х







Кр. Захар

Х



















Х










Х







Пик. К-на

Х



















Х










Х







Вирусологични




аnti-HCV

Х








































HCV PНК (качествено определяне)

Х*



















X*










Х




Х

HCV PНК (количествено определяне)

Х**










Х**




























HCV генотип

Х







































* За болни инфектирани с HCV генотип 2 и 3.


** За болни инфектирани с HCV генотип 1.
В хода на лечението с противовирусни медикаменти, наред с контролните изследвания се извършва пълен клиничен преглед и насочено клинично търсене на известните странични ефекти на терапията. Функционално изследване на щитовидната жлеза се провежда по клинични индикации. При развитие на усложнения, пациентите се проследяват по-често за преценка за намаляване на дозата или спиране на лечението. При болни с цироза (Child A) периодично се извършва контролно ехографско проследяване, например с оглед потенциално набиране на малко количество асцит, недоловимо с физикалния преглед.
9. Как може да се преустанови предаването на вирусните хепатити?

Близките на НВV инфектираните пациенти подлежат на ваксинация срещу хепатит В. Препоръчва се всички НСV инфектирани да се ваксинират срещу хепатит В.


10. Диагностиката лечението и проследяването на болните с хронични вирусни хепатити ще се провежда както следва:

  1. Личен лекар

  • Първичен преглед. При подозрение за хроничен вирусен хепатит (епидемиологична анамнеза, хепатомегалия, повишен серумен АЛАТ, хепатитни маркери) насочване на пациента към специалист - гастроентеролог.

  1. Консултация с гастроентеролог -

  • допълнителни изследвания и/или проследяване в рамките на 6 месеца (вирусни маркери на 6-тия месец, АЛАТ на 3-тия и 6-тия месец)

  1. Както личният лекар, така и гастроентерологът могат да насочат направо пациента към специализираните клиники или отделения по гастроентерология за диагностично уточняване и лечение.

  2. Диагностиката и противовирусното лечение се извършват в специализираните гастроентерологични клиники/отделения в страната, които имат утвърдени възможности за диагностика и лечение на хроничните вирусни хепатити - лабораторна, патологоанатомична и друга база.

  3. Проследяването на вече започнатото лечение се осъществява от горепосочените специализирани клиники и отделения. По тяхна преценка наблюдението на някои от болните може да бъде възложено и на други гастроентеролози /съвместно/ в доболничната и болничната помощ у нас.

  4. Лекарят поставил диагнозата хроничен вирусен хепатит и/или започнал противовирусно лечение трябва да уведоми за това личния лекар на пациента, чрез медицинско направление или епикриза.

Приетият консенсус за диагнозата, лечението и проследяването на болните с хронични вирусни хепатити се отнася само за болни навършили 18 години.



ЛИТЕРАТУРА


  1. Консенсусен документ, Международна консенсус конференция на EASL върху хепатит С, Париж, 26-28 февруари 1999, Българска хепатогастроентерология, 1999, 2, 38-43.

  2. Rizzetto, M. Interferon therapy for chronic hepatitis B and D: an overview. Therapy in liver diseases, Mason FA, Barcelona, 1997.

  3. Lok A. Treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis. Viral hepatitits Ed. M. Buti, R. Esteban and J. Guardia; Accion Medica, SA; 2000: 47 - 56.

  4. Poynard T. Guidelines for standard treatment of HCV. Viral hepatitits Ed. M. Buti, R. Esteban and J. Guardia; Accion Medica, SA; 2000: 157 - 168.

  5. Management of Hepatitis C: 2002, Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health USA; June 10-12, 2002.

  6. Treatment of hepatitis C, Consensus Conference, Maison de la Chimie, Paris, France; February 2002.

Каталог: forum -> Upload -> docs
docs -> Стандартна терапия: Интерферон + рибавирин srv 45-50% за генотип 1
forum -> Ïðåäñòàâÿíå íà ïðîåêòè è àâòîðè íà Öåíòúðà çà êîìïþòúðíè èçêóñòâà äåáþòè íà 3D àíèìàöèÿ è êîìïþòúðíè èãðè- "Âàëõàëà", "Íåîäèì", "Noise"
forum -> Цена, лв с ддс =
forum -> American Companies share the secret of successful business in Bulgaria The InvestBulgaria Agency to hold a business forum in New York
forum -> Power Management Advanced Power Management (apm)
forum -> Свържете lan кабела към Diva Fullhd media Center
docs -> Хроничен вирусен хепатит В18. 0 Хроничен вирусен хепатит в с делта-агент


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2019
отнасят до администрацията

    Начална страница