Кратка характеристика на продукта име на лекарствения продукт

1. 
   ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
   

Аторвастатин Генерикон 10 mg филмирани таблетки

Аторвастатин Генерикон 20 mg филмирани таблетки

Аторвастатин Генерикон 40 mg филмирани таблетки

Аторвастатин Генерикон 80 mg филмирани таблетки
Atorvastatin Genericon 10 mg film-coated tablets

Atorvastatin Genericon 20 mg film-coated tablets

Atorvastatin Genericon 40 mg film-coated tablets

Atorvastatin Genericon 80 mg film-coated tablets

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

Аторвастатин Генерикон 20 mg - бели, кръгли, двойноизпъкнали филмирани таблетки (с диаметър 9 mm).

Аторвастатин Генерикон 40 mg - бели, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки (с размери 8,2 x 17 mm).

Аторвастатин Генерикон 80 mg - бели, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки (с размери 9,2 x 18,4 mm)

4. 
   КЛИНИЧНИ ДАННИ
   

Аторвастатин Генерикон се използва като допълнение към диетата, целяща понижаване нивото на общия холестерол, LDL-холестерол, аполипопротеин В или триглицериди при пациенти с първична хиперхолестеролемия, включваща фамилна хиперхолестеролемия (хетерозиготен вариант) или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (съответстваща на тип IIa и IIб по класификацията на Фредриксон), когато резултатът от диетата или други нефармакологични мерки е незначителен.

За профилактика на сърдечно-съдови инциденти при пациенти, подложени на висок риск от развитие на първичен сърдечно-съдов инцидент (вижте т.5.1), като допълнение към корекцията на други рискови фактори.

Дневната доза трябва да се приема наведнъж, като може да се приема по всяко време на деня, с или без храна.

При повечето пациенти доза от 10 mg Аторвастатин Генерикон един път дневно е достатъчна. Терапевтичен ефект е видим след 2 седмици и достига максимум обикновено след 4 седмици. Ефектът се запазва по време на продължително лечение.

Лечението трябва да започне с 10 mg Аторвастатин Генерикон дневно. Дозите трябва да се преценят индивидуално и да се коригират на всеки 4 седмици до достигане на доза от 40 mg дневно. След това дозата може да бъде повишена до максимална дневна доза от 80 mg или 40 mg аторвастатин се комбинира със секвестрант на жлъчните киселини.

В проведено клинично проучване с участие на 64 пациента, като 46 от тях са с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, аторвастатин се приема в дози до 80 mg/ден. Средното понижаване на LDL-холестерол за тези 46 пациента е 21%.

Дневната доза при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е 10-80 mg/дневно като допълнение към друга терапия за понижаване на липидите (напр. LDL афереза) или ако няма възможност за такова лечение.
Профилактика на сърдечно-съдови заболявания

При първично проведени проучвания дозата е 10 mg/ден. По-високи дози могат да бъдат необходими с цел постигане на нива на LDL-холестерол, посочени в насоките за лечение.

Бъбречните заболявания нямат влияние нито върху плазмената концентрация на аторвастатин, нито върху липидопонижаващия ефект на продукта и поради това не се налага коригиране на дозата.

Аторвастатин Генерикон трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробна недостатъчност (вижте т.4.4 и 5.2). Аторвастатин Генерикон е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вижте т.4.3).

Ефикасността и безопасността при пациенти над 70 годишна възраст са подобни на тези, които се наблюдават при възрастни.

Опитът в педиатрията е ограничен до малък брой пациенти с тежка дислипидемия, като хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (вижте т.5.1). Данните за безопасност, натрупани при разработване на продукта, не са били оценени.

Употребата при педиатрични пациенти трябва да се ръководи от специалисти.

3. 
   Противопоказания
   

Аторвастатин Генерикон е противопоказан при пациенти:

• 
  със свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества на продукта;
  
• 
  с активно чернодробно заболяване или неизяснено персистиращо увеличение на нивата на серумните трансаминазите, надхвърлящо 3 пъти горната граница на нормата;
  
• 
  с миопатия;
  
• 
  по време на бременност и кърмене;
  
• 
  жени в детеродна възраст, които не използват сигурни контрацептивни средства (вижте т.4.6).
  

Трябва се да се проведат изследвания на чернодробната функция преди започване на лечението, на 12 седмица след започване на лечение или при увеличаване на дозата и периодично след това (напр. на всеки 6 месеца) по време на лечението. На пациенти, показващи признаци или симптоми на чернодробно увреждане, трябва да се направят изследвания на чернодробната функция. Пациенти с увеличени нива на трансаминазите трябва да бъдат проследявани, докато стойностите се нормализират. Ако стойностите им продължават да бъдат повече от три пъти по-високи от горната граница на нормата, се препоръчва намаляване на дозата или преустановяване на приема на Аторвастатин Генерикон (вижте т.4.8).

При проведен анализ на подтиповете на инсулт, при пациенти без коронарно сърдечно заболяване, с преходна исхемична атака, се установява висок риск от хеморагичен инсулт при тези, които приемат 80 mg дневна доза аторвастатин, сравнени с плацебо. Наблюдава се особено висок риск при пациенти, които стартират изследването с анамнеза за прекаран хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт. При пациенти с първичен хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт, оценка на съотношението полза/риск от прилагането на аторвастатин 80 mg не е правена. Потенциалният риск от хеморагичен инсулт трябва да бъде внимателно преценен преди започване на лечението (вижте т.5.1).

В редки случаи, аторвастатин подобно на другите HMG-CoA-редуктазни инхибитори, може да повлияе неблагоприятно върху скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които могат да прогресират до рабдомиолиза (потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се със значително повишени нива на креатин фосфокиназа (СРК) /над 10 пъти и повече над горната граница на нормалните стойности/, миоглобинемия и миоглобинурия, които могат да доведат до бъбречна недостатъчност).

Аторвастатин трябва да се изписва внимателно при пациенти с предразполагащи към рабдомиолиза фактори. Нивата на креатин фосфокиназа трябва да се изследват преди започване на лечение със статини в следните случаи:

• 
  бъбречно увреждане;
  
• 
  хипотиреоидизъм;
  
• 
  анамнеза, персонална или семейна, за наследствени мускулни заболявания;
  
• 
  предшестваща анамнеза за мускулна токсичност от статини или фибрати;
  
• 
  предшестваща анамнеза за чернодробно заболяване и/или употреба на значителни количества алкохол;
  
• 
  при пациенти в старческа възраст (>70 години), необходимостта от тези изследвания трябва да се прецени в зависимост от наличието на други фактори, предразполагащи към рабдомиолиза.
  

В тези случаи, рискът от лечението трябва да се прецени спрямо възможните ползи. Препоръчва се клинично мониториране на пациента. Не трябва да се започва лечение, ако изходните нива на СРК са значително повишени (>5 пъти над горната граница на нормата).

Креатин фосфокиназата не трябва да се изследва след усилено физическо натоварване или при наличие на друга вероятна причина за нейното увеличение, тъй като това може да затрудни оценяването на получените стойности. Ако нивото на СРК е значително повишено (>5 пъти над горната граница на нормата), то нивата трябва да се изследват повторно в рамките на 5 до 7 дни, за да се потвърдят резултатите.

• 
  Пациентите трябва да бъдат предупредени да съобщават веднага за поява на мускулни болки, чувствителност или слабост, особено в случаите, когато това е придружено с отпадналост и повишена температура.
  
• 
  Ако такива симптоми се появят по време на лечението с аторвастатин, трябва да се изследват нивата на СРК. Ако те са значително повишени (>5 пъти над горната граница на нормата), лечението трябва да бъде преустановено.
  
• 
  Ако мускулните симптоми са тежки и предизвикват постоянен дискомфорт, лечението трябва да се прекрати, дори и в случаите, когато нивото на СРК е повишено по-малко от 5 пъти над нормата.
  
• 
  Ако симптомите отшумят и нивата на СРК се нормализират, може да се обмисли повторно приложение на аторвастатин или друг статин, като се прилага най-ниската доза и се провежда стриктно мониториране.
  
• 
  Лечението с аторвастатин трябва да се прекъсне, ако нивата на СРК се повишат значително (>10 пъти над горната граница на нормата) или ако се диагностицира или подозира рабдомиолиза.
  

Рискът от рабдомиолиза се повишава при едновременна употреба на статини с определени лекарствени продукти, които могат да повишат плазмената концентрация на аторвастатин като циклоспорин, еритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, ниацин, гемфиброзил, други фибрати и ХИВ-протеазни инхибитори.

При пациенти под 18 годишна възраст ефикасността и безопасността за период на лечение по дълъг от 52 седмици не са проучени и ефектите на продължителните влияния върху сърдечно съдовата система са непознати. Ефектът на аторвастатин при деца < 10 годишна възраст и момичета, преди менструация, не е изследван.

Единични случаи на интерстициална белодробна болест са докладвани при употреба на някои статини, особено при продължително лечение (вижте т.4.8). Болестта се проявява с дипнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословното състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако има съмнение за развитие на интерстициална белодробна болест, то терапията със статини трябва да се преустанови.

Аторвастатин Генерикон съдържа манитол и може да има слабо изразено слабително действие.

Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 3А4. Могат да възникнат взаимодействия при едновременното приложение на аторвастатин и инхибитори на цитохром Р450 3А4 (напр. циклоспорин, макролидни антибиотици, вкл. еритромицин и кларитромицин, нефазодон, азолови антимикотици, вкл. итраконазол и ХИВ-протеазни инхибитори). Едновременното приложение може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на аторвастатин. Ето защо е необходимо повишено внимание, когато аторвастатин се комбинира с тези лекарствени продукти.

Аторвастатин и неговите метаболити са субстрати на ОАТР1В1 транспортерите. Съвместната употреба на 10 mg аторвастатин и циклоспорин 5,2 mg/kg/ден води до 8,7 пъти покачване на експозицията на аторвастатин. В случаите, когато се налага съвместна употреба на аторвастатин с циклоспорин, дозата на аторвастатин не трябва да превишава 10 mg.

Еритромицин и кларитромицин са познати инхибитори на цитохром Р450 3А4 ензимната система. Съвместната употреба на 80 mg аторвастатин веднъж дневно и еритромицин (500 mg четри пъти дневно) води до 33%-но покачване на експозицията на общата активност на аторвастатин. Съвместната употреба на 10 mg аторвастатин веднъж дневно и кларитромицин (500 mg два пъти дневно) води до 4,4 пъти покачване на експозицията на аторвастатин. В случаите, когато се налага съвместна употреба на аторвастатин с кларитромицин, се препоръчва по-ниска поддържаща доза аторвастатин. При дози по-високи от 40 mg се препоръчва клинично мониториране на пациента.

Съвместната употреба на аторвастатин 20-40 mg и итраконазол 200 mg дневно, води до 1,5 2,3 пъти покачване на експозицията на аторвастатин. В случаите, когато се налага съвместна употреба на аторвастатин с итраконазол, се препоръчва по-ниска поддържаща доза аторвастатин. При дози по високи от 40 mg се препоръчва клинично мониториране на пациента

Конкурентното приемане на аторвастатин и протеазни инхибитори, които са известни инхибитори на СYР3А4, води до увеличаване на концентрацията на аторвастатин в плазмата.

Съвместната употреба на аторвастатин 40 mg и дилтиазем 240 mg води до покачване с 51% на плазмената концентрация на аторвастатин. След приложението на дилтиазем или при последващо приспособяване на дозата, е препоръчително мониториране на тези пациенти.

Самостоятелната употреба на езитимиб е свързана с миопатия. Рискът от миопатия може да се повиши при съвместната употреба на езитимиб и аторвастатин.

Сокът от грейпфрут съдържа един или повече инхибитори на CYP3A4 и може да повиши плазмените концентрации на лекарствените вещества, които се метаболизират от тази ензимна система. Приемът на 240 ml сок от грейпфрут води до увеличаване с 37% на AUC на аторвастатин и съответно до намаляване с 20,4% на AUC на активния ортохидрокси метаболит. По-голямо количество сок от грейпфрут (повече от 1,2 l дневно в продължение на 5 дни) води до повишаване на AUC на аторвастатин 2,5 пъти, съответно AUC на активните HMG CoA редуктазни инхибитори (аторвастатин и метаболити) 1,3 пъти. Поради това не се препоръчва едновременното приемане на големи количества сок от грейпфрут и аторвастатин.

Съвместната употреба на аторвастатин 20-40 mg и цитохром Р450 3А4 (като ефавиренз, рифампин, фенитоин или жълт кантарион) може да доведе до променливо намаляване на концентрацията на аторвастатин. Поради двойния механизъм на действие на рифампин (цитохром Р450 3А4 индуктор и инхибитор на хепатоцитния транспортер ОАТР1В1), едновременната употреба на аторвастатин с рифампицин се препоръчва, тъй като приема на аторвастатин след прием на рифампин води до значително намаление на плазмената концентрация на аторвастатин.

Не са проведени проучвания за взаимодействието на аторвастатин и верапамил. Както верапамил, така и амиодарон инхибират активността на CYP3A4 и съвместният им прием с аторвастатин може да доведе до покачване на времето на експозиция на аторвастатин.

Употреба на фибрати като монотерапия е свързана с миопатия. Рискът от миопатия, дължаща се на аторвастатин, може да се повиши при едновременна употреба на фибрати (вижте т.4.4). Съвместната употреба с 600 mg гемфиброзил два пъти дневно води до 24%-но увеличение експозицията на аторвастатин.

При многократно приложение на дигоксин едновременно с 10 mg аторвастатин, не се установява промяна в равновесните плазмени концентрации на дигоксин. Въпреки това, концентрацията на дигоксин се повишава с около 20% при едновременно приложение на дигоксин и 80 mg аторвастатин, веднъж дневно. Това взаимодействие може да бъде обяснено с потискане на мембранния транспортен Р-гликопротеин. Пациентите лекувани едновременно с дигоксин трябва да бъдат внимателно проследявани.

Едновременната употреба на перорални контрацептиви с аторвастатин води до повишена концентрация на норетиндрон и етинил естрадиол. Тези повишени концентрации трябва да се имат предвид при определяне дозата на пероралните контрацептиви.

Плазмената концентрация на аторвастатин и неговите активни метаболити се понижава (около 25%) при едновременно приложение на аторвастатин и колестипол, като липидопонижаващият ефект е по-изразен отколкото при самостоятелно приложение на продукта.

При едновременно използване на антиациди, съдържащи магнезиев и алуминиев хидроксид, заедно с аторвастатин, плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити се понижават с около 35%. Независимо от това понижаването на LDL холестерола остава непроменено.

Едновременното приложение на аторвастатин и варфарин води до леко понижаване на протромбиновото време в първите дни на лечението и връщане до нормалните стойности до 15 тия ден от лечението с аторвастатин. Независимо от това, тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Многократното едновременно приложение на аторвастатин и феназон има слабо или няма никакво влияние върху клирънса на феназон.

Не е установено взаимодействие между циметидин и аторвастатин при проведено изследване.

При проведено изследване на лекарствените взаимодействия, извършено върху здрави пациенти, съвместният прием на аторвастатин 80 mg и амлодипин 10 mg води до покачване с 18% на експозицията на аторвастатин.

При клинични проучвания, в които аторвастатин се прилага съвместно с антихипертензивни и хипогликемични продукти, не са наблюдавани клинично значими взаимодействия.

8. 
   Нежелани лекарствени реакции
   

Най-честите нежелани лекарствени реакции са главно гастроинтестинални: констипация, флатуленция, диспепсия, коремни болки като обикновено отзвучават в хода на лечението. По малко от 2% от пациентите в клинични проучвания прекратяват приема на продукта поради нежелани лекарствени реакции, дължащи се на приема на аторвастатин.

Нечести: тромбоцитопения

Чести: главоболие, замайване, парестезия, хипоестезия

Нечести: периферна невропатия

Много редки: промяна на вкуса

Много редки: зрителни нарушения

Нечести: звънене и шум в ушите

Много редки: загуба на слух
Стомашно-чревни нарушения

Чести: констипация, флатуленция, диспепсия, гадене, диария.

Нечести: анорексия, повръщане
Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: обрив, пруритус.

Нечести: уртикария.

Много редки: ангионевротичен едем, булозни обриви (вкл. erythema multiforme, синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза).

Чести: миалгия, артралгия.

Нечести: миопатия, мускулни крампи

Редки: миозит, рабдомиолиза

Много редки: руптура на сухожилие
Нарушение на ендокринната система:

Нечести: алопеция, хипергликемия, хипогликемия, панкреатит

Чести: астения, гръдна болка, болки в гърба, периферни отоци, умора

Нечести: отпадналост, наддаване на тегло.
Нарушения на имунната система:

Чести: алергични реакции

Много редки: анафилаксия
Хепатобилиарни нарушения

Редки: хепатит, холестатична жълтеница

Много редки: чернодробна недостатъчност
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести: импотентност

Много редки: гинекомастия
Психични нарушения

Чести: безсъние

Нечести: амнезия
Изследвания

Както и при другите HMG-CoA редуктазни инхибитори, при пациенти лекувани с аторвастатин е наблюдавано повишаване на серумните трансаминази. Тези промени обикновено са леки, преходни и не изискват преустановяване на лечението. Клинично значимо повишаване на серумните трансаминази (повече от 3 пъти над горната граница на нормата) е наблюдавано при 0,8% от пациентите, приемащи аторвастатин. Това повишаване е дозозависимо и обратимо при всички пациенти.

• 
  Нарушения на съня, вкл. нощни кошмари
  
• 
  Депресия
  
• 
  Отделни случаи на интерстициална белодробна болест, особено при продължително лечение (вижте т.4.4)
  

При проучване REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) се проследява ефектът на интензивното намаляване на липидите с аторвастатин 80 mg и в стандартна степен намаляване от страна на правастатин 40 mg на коронарната атеросклероза, като това се доказва с вътре-съдово ултразвуково изследване (IVUS), по време на ангиография при пациенти със заболяване на коронарните артерии.

В това рандомизирано, двойно-сляпо, мултицентрово, контролирано клинично проучване, проведено при 502 пациента са период от 18 месеца, резултатите от IVUS служат като основа. В групата пациенти, приемащи аторвастатин (n=253) не се наблюдава прогресия на атеросклерозата.
Средната процентна промяна на общия обем на атеромите (които са първичния критерий в изследването), е -0,4% (р=0,98) в групата на пациентите, приемащи аторвастатин и +2,7% (р=0,001) в групата на пациентите, приемащи правастатин (n=249). Сравнен с правастатин, ефектът на аторвастатин е значителен (р=0,02). Влиянието на интензивното липидно понижаване върху сърдечно-съдовата система (напр. реваскуализация, нефатален миокарден инфаркт, коронарна смърт) не е проучен в това изследване.
В групата на пациентите, приемащи аторвастатин, LDL-С се понижава до средно 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) от установения в началото на изследването 3,98 mmol/l ± 0,7.

При пациентите, приемащи правастатин, LDL-С се понижава до средно 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) от установения в началото на изследването 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (р<0,0001). Аторвастатин също така води до значително снижаване на ТС със средно 34,1% (правастатин: -18,4%, р<0,0001), средните нива на триглицериди с 20% (правастатин: -6,8%, р<0,0009) и средните нива на аполипопротеин В с 39,1% (правастатин: -22,0%, р<0,0001).

Аторвастатин повишава нивото на HDL холестерола с 2,9% (правастатин: +5,6%, р=NS). Наблюдава се средно понижаване с 36,4% на c-reactive протеин (CRP) на аторвастатин, сравнено с 5,2% понижаване на CRP в групата на правастатин (р<0,0001).
Резултатите от изследването са получени при прилагане на доза от 80 mg. Затова те не биха могли да се екстраполират за по-ниски дози.
Профилите за безопасност и толерантност в двете групи са сходни.

Влиянието на интензивно липидно понижаване на аторвастатин върху сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост не е проучено в това иследване. Поради това, клиничното значение на тези резултати за първичната и вторична превенция на сърдечно-съдовите инциденти е неизвестно.

При двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, последвано от отворена фаза, 187 момчета и момичета от 10-17 години, при които има месечен цикъл (средна възраст 14,1 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (FH) или тежка хиперхолестеролемия са изследвани на случаен принцип (n=140) или плацебо (n=47) за 26 седмици и след това всички са получавали аторвастаттин за период от 26 седмици. Изискванията за включване в проучването са: 1) ниво на LDL холестерол ≥4,91 mmol/l или 2) LDL холестерол ≥4,14 mmol/l и позитивна фамилна анамнеза за FH или ранно развило се първично или вторично сърдечно-съдово заболяване. Средните нива на LDL холестерол са 5,65 mmol/l (варирайки 3,58-9,96 mmol/l) в групата, приемаща аторвастатин и 5,95 mmol/l (варирайки 4,14-8,39 mmol/l) в плацебо групата. Дневната доза (прием един път дневно) аторвастатин е 10 mg в рамките на първите 4 седмици и се покачва на 20 mg, в случаите когато нивото на LDL холестерол е > 3,36 mmol/l. Броят на пациентите, третирани с аторвастатин, при които има необходимост от покачване на дозата след период от 4 седмици в рамките на двойно сляпата фаза е 80 (57,1%).

В рамките на 26-седмичната двойно-сляпа фаза средно постигнатата стойност на нивото на LDL холестерол е 3,38 mmol/l (варирайки 1,81-6,26 mmol/l) в групата на аторвастатин и 5,91 mmol/l (варирайки 3,93-9,96 mmol/l) в плацебо групата.

Ефектът на аторвастатин върху фатални и нефатални сърдечно-съдови заболявания на коронарните артерии е оценен в рамките на едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Пациентите са хипертоници от 40 до 79 годишна възраст, които нямат предшестващ миокарден инфаркт или не са лекувани за стенокардия и имат нива на TC≤ 6,5mmol/l (251 mg/dl). Всички пациенти имат поне 3 от предварително определените рискови фактори за развитие на сърдечно съдово заболяване: мъже над 55 годишна възраст, пушачи, диабетици, анамнеза за хронично сърдечно съдово заболяване с релативна първа степен, TC/HDL-C>6, периферно съдово заболяване, левокамерна хипертрофия, предшестващ сърдечно-съдов инцидент, специфична ЕКГ промяна, протеинурия/албуминурия. Не всички пациенти са били оценени като такива с висок риск от развитие на първи сърдечно-съдов инцидент.

AMI = остър миокарден инфаркт, CABG = коронарен артериален байпас, CHD = сърдечно заболяване на коронарните артерии, MI = миокарден инфаркт, PTCA = перкутанна транслуминална ангиопалстика.

Наблюдава се благоприятно развитие в нивото на смъртност (82 смъртни случая при плацебо групата спрямо 61 в групата на аторвастатин, р=0,0592).

При проучване Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ефектът на аторвастатин 80 mg дневно или плацебо върху инсулта се оценява при 4731 пациента, които са преживели инсулт или преходно исхемично увреждане в рамките на предходните 6 месеца и нямат анамнеза за коронарно сърдечно заболяване. Пациентите са 60% мъже, от 21-92 годишна възраст (средно 63 годишна възраст) и са имали изходно ниво на LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Средното ниво на LDL-C по време на лечението с аторвастатин е 1,9 mmol/l (73 mg/dl) и 3,3 mmol/l (129 mg/dl) при плацебо. Средното проследяване продължило 4,9 години.

• 
  Рискът от хеморагичен инсулт се покачва при пациенти, които в началото на изследването имат анамнеза за прекаран хеморагичен инсулт (7/45 за аторвастаттин спрямо 2/48 за плацебо; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57) и риска за исхемичен инсулт е сходен и в двете групи (3/45 за аторвастатин в сравнение с 2/48 за плацебо; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).
  
• 
  Рискът от хеморагичен инсулт се покачва при пациенти, които в началото на изследването имат анамнеза за прекаран лакунарен инфаркт (20/708 за аторвастатин спрямо 4/701 за плацебо; HR 4.99; 95% CI, 1.17-14.61), но рискът от исхемичен инсулт се понижава при тези пациенти (79/708 за аторвастатин спрямо 102/701 за плацебо; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Възможно е крайният риск от инсулт да се повишава при пациенти с лакунарен инфаркт, които приемат аторвастатин в доза 80 mg/ден.
  

Общата смъртност (смъртността поради всички причини) е 15,6% (7/45) за аторвастатин спрямо 10,4% (5/48) в подгрупата на пациентите с предходен хеморагичен инсулт. Смъртността поради всички причини е 10,9% (77/708) за аторвастатин спрямо 9,1% (64/701) за плацебо в подгрупата на пациентите с предходен лакунарен инфаркт.

След перорален прием аторвастатин се абсорбира бързо: максимална плазмена концентрация (Сmax) се достига след 1-2 часа. Скоростта на абсорбция нараства пропорционално с увеличаване на дозата на аторвастатин. Бионаличността на аторвастатин филмирани таблетки е 95-99% от тази при приложение на разтвор. Абсолютната бионаличност на аторвастатин е приблизително 12% и системната наличност на инхибиторната активност за HMG-CoA редуктазата е приблизително 30%. Ниската системна наличност обикновено се отдава на пресистемен клирънс в лигавицата на гастроинтестиналния тракт и/или на ефекта на първо преминаване в черния дроб.

Основният обем на разпространение на аторвастатин е приблизително 381 l. Аторвастатин се свързва в 98% с плазмените протеини.

Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 3А4 до орто- и парахидроксилирани производни и различни продукти на бета-окисление. По други пътища на метаболизиране тези продукти се метаболизират чрез глюкурониране. In vitro инхибирането на HMG-CoA редуктазата от орто- и парахидроксилирани метаболитите е еквивалентно на това от аторвастатин. Приблизително 70% от циркулиращата инхибиторна активност за HMG-CoA редуктазата се отдава на активните метаболити.

Аторвастатин се екскретира предимно с жлъчката след хепатален и/или екстрахепатален метаболизъм. Лекарственият продукт не е подложен на значителен ентерохепатален кръговрат. Средният плазмен полуживот на аторвастатин при хора е приблизително 14 часа. Полуживотът на инхибиторната активност за HMG-CoA редуктазата е приблизително 20 до 30 часа, поради наличието на активни метаболити.

• 
  Хора в напреднала възраст: плазмените концентрации на аторвастатин и неговите метаболити са по-високи при здрави индивиди в напреднала възраст, отколкото при не толкова възрастните, докато ефектът върху липидите е подобен и при двете групи възрастни.
  
• 
  Деца: Не е налична информация относно фармакокинетиката за тази група пациенти.
  
• 
  Пол: Концентрацията на аторвастатин и неговите активни метаболити при жени се различава от тази при мъже (жени: приблизително 20% по-висока Cmax и приблизително 10% по-ниска AUC). Тези различия нямат клинично значение, водещо до клинично значими разлики в ефекта върху липидите при жени и мъже.
  
• 
  Бъбречна недостатъчност: Бъбречните заболявания нямат влияние върху плазмената концентрация или върху липидопонижаващия ефект на аторвастатин и неговите активни метаболити.
  
• 
  Чернодробна недостатъчност: Плазмената концентрация на аторвастатин и активните му метаболити значително се покачва (приблизително 16 пъти при кривата на Cmax и 11 пъти на кривата на AUC) при пациенти с хронично алкохолно чернодробно заболяване (Childs Pugh B).
  

3. 
   Предклинични данни за безопасност
   

Аторвастатин не е канцерогенен при плъхове. Максималната използвана доза е 63 пъти по-висока от максимално допустимата доза за човека (80 mg/ден) базирана на mg/kg телесна маса и 8 до 16 пъти базирана на AUC (0-24), оценена като такава чрез тоталната инхибиторна активност.

Аторвастатин не проявява мутагенен или кластогенен потенциал, оценен при 4 in vitro проучвания с или без метаболитна активност и при едно in vitro проучване.

При проучвания при животни, аторвастатин няма ефект върху размножителната способност на мъжките при дози до 175 mg/kg/ден и върху размножителната способност на женските екземпляри при дози до 225 mg/kg/ден и не е причинява малформации.

6. Фармацевтични данни
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро

Манитол

Калциев карбонат

Повидон

Кроскармелоза натрий

Натриев лаурилсулфат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Магнезиев стеарат
Филмово покритие

Опадрай бяло

Талк
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
18 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25ºС.
6.5 Данни за опаковката
Блистери от Al/Al фолио и HDPL банки.

Картонена кутия с 30 филмирани таблетки.

Hafnerstrasse 211, 8054 Graz