Лекарства, повлияващи дихателната система1 (1) Антиастматични лекарства бронхиалният гладкомускулен тонус

Съвременното лечение на бронхиалната астма според Националния консенсус (2003) включва: бързо облекчаване на пристъпа с бронходилататори (β₂-агонисти, антихолинергични лекарства, метилксантини); продължителен контрол с ГКС и други противовъзпалителни лекарства (натриев кромогликат, недокромил натрий, левкотриенови блокери) и секретолитична и антибиотична терапия.

Селективните

Освен това β₂-адреномиметиците действат антиастматично и по други механизми – антиедемен, намаляване на слузната секреция, потискане освобождаването на медиатори от мастоцитите (чрез стимулиране на β₂-рецепторите в мастоцитните мембрани). ▼Пациентът трябва да бъде обучен в правилното прилагане на бронходилататорните аерозоли. Повече от две вдишвания не трябва да се предприемат в продължение на 4–6 h. Антиастматичният ефект на Fenoterol, Formoterol и Salbutamol се проявява в първите 1–3 min. Затова те са подходящи за овладяване на астматични пристъпи. ▼Ефектът на Salmeterol (Serevent™) при инхалационно приложение се развива бавно (след 10–20 min), но продължава 12 h, поради което той не е подходящ за овладяване на астматични пристъпи, но е високоефективен за продължителна терапия. При двукратна апликация в денонощието и адекватна дозировка салметеролът успешно предотвратява пристъпите у повечето пациенти и значително подобрява качеството на живота. ▼При предозиране селективните β₂-адреномиметици проявяват нежелани β₁-ефекти (тахикардия, хипертензия, опресия). Според началото на настъпване на ефекта при инхалационно приложение и неговата продължителност селективните β₂-адреномиметици могат да се разделят на няколко класа.

Препаратите Beclometasone, Budesonide, Fluticasone, Triamcinolone) предизвикват сравнително рядко извънбелодробни НЛР (кандидоза на устата и гърлото, дисфония), защото се прилагат в ниски ДД. Препоръчва се изплакване или промиване на устата (mouth wash) с вода след всяко инхалиране. Антиастматичната активност на ГКС е по-висока от тази на теофилина и оралните β₂-агонисти. ГКС действат противовъзпалително и антиалергично, което в голяма степен е свързано с повишаване синтеза на противовъзпалителния медиаторен протеин липокортин 1, инхибиращ фосфолипаза A₂ и блокиращ продукцията на всички ейкозаноиди. Освен това ГКС стимулират биосинтеза на протеини, вкл. бета-2-рецепторни протеини и повишават чувствителността на β₂-рецепторите към β-адреномиметици. ▼Флутиказонът се отпуска под форма на дозиран инхалаторен спрей (Flixotide™), съдържащ 120 еднократни дози по 50 mcg. Прилага се per inhalationem в интервалите между пристъпите при бронхиална астма. След инхалиране на предписаната доза Flixotide много рядко може да се развие парадоксален бронхоспазъм с увеличаване на хриптенето. В този случай трябва да се използва бързо действащ инхалаторен селективен β₂-адреномиметик и лечението с флутиказон да се прекрати. ▼При много тежки астматични пристъпи се използват ГКС за i.v. приложение (бетаметазон, дексаметазон, метилпреднизолон). ▼За профилактика и лечение на алергични ринити, вкл. сенна хрема, сезонен и целогодишен ринит се използват ГКС под форма на назални спрейове. Назалният спрей Flixonase™ съдържа 120 еднократни дози флутиказон по 50 mcg. При възрастни и деца над 12 г. се назначават обикновено по две впръсквания във всяка ноздра веднъж дневно (обикновено сутрин). Инфекциите на носните въздухопроводни пътища трябва да бъдат лекувани с противомикробни лекарства и са специфично противопоказание за лечение с Flixonase. Основните му странични ефекти включват: сухота и дразнене в носа и гърлото, неприятен вкус и мирис, епистаксис, перфорация на носната преграда, изключително рядко – оток на носната лигавица и алергични прояви.

Комбинираните препарати от ГКС и бета-2-адреномиметижи са подходящи за поддържаща терпия на бронхиална астма и ХООБ в случаите, при които е рационално едновременното използване на инхалаторен ГКС и дългодействащ инхалаторен бронхоселективен адреномиметик. Назначават се по 1−2 инхалации два пъти на ден. ▼Широко използвани са Seretide^® (salmeterol/fluticasone) и Symbicort^® (formoterol/budesonide). С тях се повиши еективността на антиастматичната профилактика и терапия.

Освобождаването на ACh от вагусовите нервни окончания в дихателните пътища стимулира M₃-холинергичните рецептори на бронхиалните гладки мускули и предизвиква бронхоконстрикция. Блокирането на същите рецептори с атропин и особено с инхалаторни синтетични M-холинолитици (Ipratropium, Оxytropium, Тiotropium) предизвиква бронходилатация. Инхалаторните M-холинолитици се използват главно при ПНВ с ХОББ, особено ако те получават чести НЛР (тахикардия, хипертензия, опресия – ретростернална тежест) след инхалция на β₂-адреномиметици. Прилагат се също за продължително лечение на хроничен бронхит и емфизем, придружен с бронхоспастичен компонент. Предполага се, че вагусово медиираната бронхоконстрикция вероятно има значителна патогенетична роля при тежките остри астматични пристъпи и относително малка – при повечето форми на хронична стабилна бронхиална астма. Това се подсказва от факта, че инхалаторните M-холинолитици са много полезни също при тежки остри астматични пристъпи, комбинирани обаче с инхалаторни селективни β₂-адреномиметици, чиeто действие те потенцират. Самостоятелното инхалиране на Ipratropium, Oxytropium или Tiotropium отслабва бронхоспазъма, но в сравнение с β₂-адреномиметиците и теофилина има по-малка клинична ефективност, защото се блокират само холинергичните рефлекси в общия патогенетичен механизъм на астматичния пристъп. При предписване на M-холинолитици трябва да се съобразяват техните противопоказания (ДХП, глаукома, спастична констипация).

▼Laventair^®: дозиран прах за инхалация, съдържащ умеклидиниум (дълго действащ М-холинолитик) и вилантерол (дълго действащ бета-2-адреномиметик), в предварително напълнени инхалатори.

Антиастматичната активност на теофилиновите препарати се обяснява с инхибиране на фосфодиестеразата, антагонизиране действието на аденозина върху аденозиновите рецептори и с пряк противовъзпалителен ефект, свързан с намаляване на плазмената ексудация. Теофилиновите препарати са ензимни инхибитори.

▼Аминофилинът е съединение на теофилина (80%) с етилендиамина (20%). Блокира фосфодиестеразата и действа бронходилататорно. Разширява също периферните кръвоносни съдове и коронариите. Има положителен кардиоинотропен ефект, но повишава кислородната консумация. Засилва ГФ и увеличава слабо диурезата. Показан е при остри пристъпи от бронхиална астма или спастичен бронхит, а също за купиране на бронхоспазъм при ХОББ. Прилага се бавно i.v. (за 15 min в доза 240 mg/10 ml) или орално (100 до 200 mg/8 h). При комедикация с ензимни инхибитори (алопуринол, кларитромицин, циметидин) плазмените нива и токсичността на аминофилин нарастват и е важно да се мониторират плазмените му концентрации (ТПК на теофилина е 10–20 mcg/ml). Обратно, при комедикация с фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин и други ензимни индуктори плазмените концентрации и терапевтичната ефективност на аминофилин намаляват и може да се наложи повишаване на ДД. Аминофилинът засилва екскрецията на литиевите соли. Потенцира диуретичния ефект на фуроземида, а също засилва бронхолитичните и кардиотоничните ефекти на β-адреномиметиците. Главните му странични ефекти са: стомашно-чревен дискомфорт (болки в корема, диария, гадне, повръщане), тремор, главоболие, безсъние, нервност, тахикардия, артериална хипотония, ангинозна болка, по-рядко – ритъмни сърдечни нарушения и ортостатичен колапс. Противопоказан е при екстрасистолна аритмия, ХСН, ИБС, миокарден инфаркт и остър белодробен оток.

▼Theophylline е метилксантинов алкалоид, блокиращ фосфодиестеразата. Показан е при бронхиална астма, хроничен бронхит и белодробен емфизем. Предписва се по 300 mg/12 h p.o. Назначаването на една и съща ДД теофилин може да предизвиква различни реакции у отделните пациенти. Това се дължи на по-бавно елиминиране при ПНВ, различни стойности на бъбречния клирънс на препарата в зависимост от възрастта (особено при деца), значителни различия в скоростта на елиминиране при жени в репродуктивна възраст, скъсен плазмен полуживот и увеличен клирънс у пушачи, употребяващи ≥ 20 цигари дневно, а също – на удължен плазмен полуживот при пациенти, приемащи едновременно с теофилин лекарства ензимни инхибитори, и променлива чревна резорбция на теофилин, забавена нощем. Терапевтът трябва да е внимателен при предписване на теофилин на пациенти с придружаваща сърдечна или чернодробна недостатъчност. По време на лечението с теофилин-съдържащи препарати пациентите не трябва да консумират кофеин-съдържащи напитки (чай, кафе, кола) в големи количества поради риск от засилване на НЛР (вж. по-горе Aminophylline).

Препаратите Montelukast и Zafirlukast селективно блокират цистеинил-левкотриеновите рецептори (CysLT1) в дихателните пътища. ▼Montelukast притежава силен противовъзпалителен ефект и подобрява значимо параметрите на астматичната възпалителна реакция. Показан е при бронхиална астма (вкл. фармакогенна, напр. аспиринова). При комедикация с β₂-агонисти се наблюдава адитивен ефект. Едновременното приложение на montelukast с ГКС намалява ДД и НЛР, предизвикани от ГКС. Може да предизвика главоболие в около 10% от случаите; при 1–10% – замаяност, умора, фебрилитет, обриви, диспепсия, гастроентерит, диария, гадене, коремни болки, кашлица, назална конгестия, ларингит, фарингит, грипоподобни симптоми

▼Omalizumab е хуманизирано IgG_1kappa моноклонално антитяло, получено чрез рекомбинантна ДНК-технология. Препаратът се свързва избирателно с човешкия имуноглобулин IgE, който участва в патогеназата на голям брой алергии. Омализумаб инхибира свързването на IgE с неговия рецептор (FcεRI). По този начин се ограничава освобождаването на медиатори на алергичната реакция. Предписва се на пациенти с тежка персистираща атопична астма, която не може да се контролира дори с високи дози ГКС. Инжектира се подкожно веднъж на всеки 2 или 4 седмици. Основните му НЛР включват анафилактичен шок с честота 0.1% и леко повишен канцерогенен риск. Изразяват се също опасения относно възможното индуциране на носни полипи и надбъбречна недостатъчност. Цената на препарата е висока (варира от $ 6000 до $ 24 000 годишно).

Тези масла могат да се прилагат per inhalationem (по няколко капки във вряща вода) или се включват в състава на отхрачващи перорални микстури. Течният екстракт от мащерка (Extractum Thymi fluidum) влиза в състава на готови препарати против кашлица като Pertussol^® и Tussirol^®. ▼Tavipec^® съдържа Oleum Lavandulae. Той се използва като помощно средство при бронхити, бронхиектазии и белодробни абсцеси. ▼Натриевият бензоат и терпин хидратът са бронхоантисептици, включвани в състава на комбинирани препарати.

 Препарати, предизвикващи зависимост: Codeine, Dihydrocodeine

 Препарати, непредизвикващи зависимост: Butamirate, Dextromethorphan, Glaucine (Glauvent^® – p.o.)

Препаратите Butamirate, Dextromethorphan и Glauvent^® потискат центъра на кашлицата, но за разлика от кодеина и дихидрокодеина не влияят върху дихателния център и не предизвикват зависимост. ▼Бутамиратът освен това има умерен бронходилатиращ, отхрачващ и противовъзпалителен ефект. Приема се орално при суха кашлица с различен произход, вкл. за пред- и постоперативно потискане на кашличния рефлекс при хирургични операции и бронхоскопия. Сравнително рядко предизвиква гадене, диария, световъртеж, хипотензия, кожни обриви, а при предозиране – зачервяване на лицето ▼Декстрометорфанът е дериват на кодеина. Потиска кашличния рефлекс чрез пряко действие върху центъра на кашлицата. Няма изразена аналгетична и седативна активност. Намалява морфиновата толерантност и улеснява отвикването от хероин. Налоксонът антагонизира антитусивния ефект на кодеина, но не и на декстрометорфана, което показва различния му механизъм на действие. Понякога декстрометорфанът предизвиква замаяност, отпадналост, сънливост, удължаване на реакционното време при шофиране, гадене. При неговото предозиране като антидот се използва налоксон.

▼Глауцинът е алкалоид, извлечен от жълтия блатен мак. Потиска центъра на кашлицата, без да влияе върху дихателния център. За разлика от кодеина не повлиява стомашната моторика и не действа обстипиращо. Има и спазмолитичен ефект. Инхибира избирателно едната от двете форми на Са²⁺-независимата фосфодиестераза от тип IV (ролипрам-чувствителната). Показан е за орална симптоматична терапия на суха кашлица, свързана със заболявания на белия дроб и горните дихателни пътища. Предписва се по 40 mg/8 h след хранене. При предозиране се наблюдават отпадналост, замаяност, световъртеж, артериална хипотензия, гадене и повръщане. ▼Кодеинът и дихидрокодеинът имат значителен антитусивен ефект, свързан с потискане на кашличния център. Аналгетичният им ефект е значителен, свързан със стимулиране на опиоидните рецептори. Могат да предизвикат седация, намалена концентрация на вниманието, констипация. При предозиране лесно потискат дихателния център, а при продължително приложение водят до привикване и зависимост.

▼Преноксидиазин (Libexin^®). След перорално приложение се резорбира добре и част от него се натрупва в бронхиалния епител. Поради това, че преноксидиазинът притежава местна анестична активност (1,6 пъти по-силна от тази на прокаина), той обезчувствява рецепторите в бифуркацията на трахеята и успокоява кашлица. Проявява също бронхоспазмолитичен и известен противовъзпалителен ефект. Прилага се по 100 mg p.o. 3–4 пъти на ден при КГДП, бронхит, бронхопневмония, бронхиална астма, белодробен емфизем, подготовка за бронхоскопия и бронхография. Противопoказан е в постоперативния период след инхалационна наркоза, защото в тзои случай не трябва да се потиска кашличния рефлекс.

 Синтетични препарати: Broncholytin^® (glaucine/ephedrine), Codterpin^® (codeine/terpinum hydratum), Coldrex^®, Dimex^® (ammonii chloridum/diphenhydramine)

 Фитопрепарати: Bronchicum, Pertussol^®, Prospan^®, Tussirol^®
(4) Белодробни сърфактанти
Белодробният сърфактант е липопротеинов комплекс с висока повърхностна активност (surface activity factor), покриващ като филм алвеолите отвътре. Вмъква се между въздуха и капилярния слой, регулира неговото повърхностно напрежение и предпазва белите дробове от оток. Дефицитът на белодробен сърфактант при недоносени новородени деца се дължи на невъзможност на техните незрели тип II клетки да синтезират достатъчно количество функциониращи сърфактанти. Това уврежда алвеолите и предизвиква респираторен дистрес-синдром (болест на хиалинните мембрани), който нерядко води до асфиксия на новороденото. Сърфактант-заместващата терапия се провежда с интратрахеално вливане на препаратите Alveofact^®, Curosurf^®, Exosurf^® и Survanta^®.

(5) Аналептици

Аналептиците имат изключително малко клинично приложение. Те засилват възбудните процеси и стимулират ЦНС, особено дихателния и сърдечно-съдовия център. Използвани са при остри интоксикации с депресанти на ЦНС, но поради въвеждане на антидоти (вкл. конкурентни антагонисти) и неспецифични методи за дезинтоксикация (стомашна промивка, очистителни на целия СЧТ, промяна в pH на урината, форсиране на диурезата, хемо- и перитонеална диализа, i.v. вливане на инфузионни разтвори и др.) значението на аналептиците, особено на булбарните, рязко намаля. Към коровите аналептици принадлежи кофеинът. Булбарните аналептици включват алкалоидите лобелин и цитизин и синтетичните препарати пентетразол, бемегрид и доксипрам. Лобелинът и цитизинът възбуждат N-холинергичните рецептори в sinus caroticus и аортната рефлексогенна зона и рефлекторно възбуждат булбарните центрове в продълговатия мозък. Прилагат се i.v. при остро отравяне с алкохол, въглероден оксид, хипнотици и др. Pentetrazole (Corazol^®) възбужда пряко дихателния и сърдечно-съдовия център в продълговатия мозък. Повишава незначително артериалното налягане и подобрява общата хемодинамика. Показан се при остро отравяне с депресанти на ЦНС. Mного рядко се прилга за шокова терапия на шизофрения (коразолов шок). Пентетразолът се използва за получаване на експериментални модели на епилепсия на бели плъхове. Bemegridе (Ahypnon^®) е с близка на барбитуратите структура, но е ефективен при остри отравяния, предизвикани и от други депресанти на ЦНС. В някои западни страни се използва булбарният аналептик Doxipram. В сравнително малък брой случаи използването на булбарни аналептици при пациенти в терминална кома и респираторна недостатъчност може да подобри краткотрайно тяхното състояние, но то не намалява леталитета. Прилагането на аналептици винаги крие гърчогенен риск, а при развитие на гърчове пациентите изпадат в още по-дълбока кома.