Микотоксини и биотероризъм



Дата10.02.2018
Размер238.53 Kb.
#56453


СОФИЙСКИ УНИВЕРСИТЕТ “СВ. КЛИМЕНТ ОХРИДСКИ”

БИОЛОГИЧЕСКИ ФАКУЛТЕТ

КАТЕДРА ОБЩА И ПРОМИШЛЕНА МИКРОБИОЛОГИЯ

Курсова работа


Тема: Микотоксини и биотероризъм


Изготвил:

Надя Райкова Великова,

специалност Молекулярна биология,

Факултетен номер 9645


Научен ръководител:

Гл. ас. д-р Илияна Иванова

Ръкководител катедра:

Доц. д-р Венета Грудева


Микози и микотоксикози
Гъбите са патогенни главно за растенията и насекомите, но те не са толкова важни като болестотворни агенти за гръбначните, т.е. броят на важните от медицинска гледна точка гъби е сравнително нисък. Открит растеж на гъби върху животни-гостоприемници води до болести, общо наричани микози, докато хранителни, дихателни, кожни и други продължителни контакти с токсични гъбни метаболити води до заболявания, общо наричани микотоксикози.

Микозите варират от просто дразнене (например гъбички по стъпалото на атлет) до опасни за живота (например инвазивни аспергилози). Гъбите, коити причиняват микози, могат да бъдат разделени в две категории: първични патогени (например Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum) и условнопатогенни (например Aspergillus fumigatus и Candida albicans). Първичните патогени засягат иначе здрави индивиди с нормална имунна система. Условнопатогенните водят до болест като се възползват от отслабнали или със слаба имунна система гостоприемници. Повечето микози по хората се причиняват от условнопатогенни гъби. Механизмите на патогенеза и на първичните, и на условнопатогенните гъби са комплексни и медиците миколози посвещават значително количество изследователска енергия, опитвайки се да идентифицират факторите, които различават гъбните патогени от сапрофитните и коменсалните видове. Някои инфекции са локални, докато други прерастват в инфекция на цели системи. За много микози обичайният вход е през белодробния тракт, но директна инокулация чрез кожен контакт не е нещо необичайно.

За разлика от микозите, микотоксикозите са примери за “отравяне с природни средства” и така са сходни с патологиите, причинени от излагане на пестициди или остатъци от тежки метали. Симптомите на микотоксикозите зависят от типа на микотоксина; количеството и продължителнстта на излагането; възрастта, здравния статус и пола на изложения индивид; и много слабо изучени синергестични ефекти, включващи генофонд, режим на хранене и взаимодействие с други токсични агенти. Така степента на отравяването с микотоксини може да бъде подсилена от фактори като авитаминоза, лишаване от калории, злоупотреба с алкохол и инфекциозни болести. Съответно микотоксикозите могат да увеличат уязвимостта към микробиологични болести, влошавайки ефектите от недохранване и взаимодействайки синергестично с други токсини. Броят на хората засегнати от микози и микотоксикози е неизвестен. Въпреки че се приема, че общият брой на засегнатите хора е по-нисък от броя на засегнатите от бактериални, протозойни и вирусни инфекции, гъбните болести са сериозен международен здравен проблем. Микозите, причинени от условнопатогенни гъби са до голяма степен болести на развития свят, обикновено срещащи се при пациенти, чиято имунна система е била отслабена от лечение с медикаменти. Микотоксикозите от своя страна са по-обичайни за неразвитите нации. Една от характеристиките обща за микозите и микотоксикозите е, че никоя от категориите болести не е общо предаваема от човек на човек. Микозите често възникват при инхалация на спори от резервоари в околната среда или от необичаен растеж на коменсални видове, които са обичайни обитатели на човешката кожа или стомашно-чревения тракт. Тези коменсални видове стават патогенни в присъствието на антибактериални, хемотерапевтични или имуноподтискащи лекарства, инфекции с вируса на СПИН и други предразполагащи фактори. Повечето микотоксикози, от друга страна, са резултат от приемане на заразени храни. Кожен контакт с плесенясали субстрати и инхалация на произвeждани от спори токсини са също важни източници на заразяване.

Освен съпътстваща терапия (например диета, хидратация) почти няма лечение за излагането на микотоксини, въпреки че са описани няколко метода за ветeринарно манипулиране на микотоксикози и има известни доказателства, че линии от Lactobacillus ефективно свързват при хранене микотоксини.

В патологията на растенията много вторични метаболити, произвеждани от бактерии и гъби, са патогенни или вирулентни фактори, т.е. играят роля при причиняването или влошаването на растителната болест. Фитотоксините, произвеждани от гъбните патогени Cochliobolus (Helminthosporium) и Alternaria например имат добре установена роля в развитието на болестта, а няколко микотоксина, произвеждани от Fusarium са важни при растителните патогенези. От друга страна има сравнително малко доказателства, че микотоксините увеличават способносттна на гъбите да растат в гръбначни гостоприемници. Aspergillus fumigatus е един такъв случай. Той е главният вид, свързан с аспергилози и продуцира глиотоксини (инхибиотори на Т-клетъчната активация и пролиферация както и на фагоцитозата от макрофагите). Не е известно обаче глиотоксин да се продуцира в значителни количества от Aspergillus fumigatus при болести по човека. От друга страна, има сведения, че глиотоксин е свързан с инфекции от Candida albicans. Способността да расте при темепература на човешкото тяло (37°C) е очевидно важно изискване за системна микотична инфекция, но оптималната температура за биосинтеза на повечето микотоксини е в рамките на по-мезофилни стойности (20 до 30°C). Поради тази и други причини съвременната гледна точка е, че докато някои микотоксини са известни патогенни фактори по растенията, тяхното значение при микозите по човека е все още неизяснено.
Дефиниции, етимология и общи принципи
Трудно е да се дефинира микотоксин с няколко думи. Всички микотоксини са нискомолекулни естествени продукти (т.е. малки молекули), произвеждани като вторични метаболити от филаментозните гъби. Тези метаболити съставят токсигенна и химически хетерогенна група, която е обединена заедно само защото членовет й могат да причиняват болести и смърт при човека и други гръбначни. Не е изненадващо, че много микотоксини показват също токсичност и при безгръбначни, растения и микроорганизми.

Терминът микотоксин е въведен през 1962 след необичайна ветеринарна криза близо до Лондон, Англия, по време на която умират приблизително 100 000 млади пуйки. Когато тази мистериозна болест по пуйките е свързана с вторични метаболити от Aspergillus flavus (афлатоксини), това подсказва на учените възможността, че може други скрити гъбни метаболити да са смъртоносни. Скоро загадката около микотоксините се разширява и включва няколко преди това известни гъбни токсини (например алкалоиди от моравото рогче), като някои компоненти първоначално са изолирани като антибиотици (например палутин), а няколко вторични метаболита се появяват в наблюдения, целящи откриването на микотоксини (например охратоксин А).

Периодът межу 1960 и 1975 година е наречен златна треска за микотоксини, защото изключително много учени се присъединяват към добре финансираните изследвания на тези токсигенни агенти. Оповавайки се на използваната дефиниция и приемайки, че повечето гъбни токсини се появяват в семейства на химически свързани метаболити, около 300 до 400 компонента сега се признават за микотоксини, от които приблизително еднa дузина групи редовно получават внимание като заплаха за здравето на човека и животните. Микотоксикозите са болести по животните, причинени от микотоксини; микотоксикологията е наука за микотоксините. Докато всички микотоксини са с гъбен произход, не всички токсични компоненти, произвеждани от гъби, се наричат микотоксини. Мишената и концентрацията на метаболита са също важни. Гъбни продукти, които са токсични главно за бактерии (като пеницилин) обикновено се наричат антибиотици. Гъбни продукти, които са токсични за растения, се наричат фитотоксини от растителните патолози (объркващо е, че терминът фитотоксин може да се отнася и за токсини, произвеждани от растенията). Микотоксините се произвеждат от гъби и са токсични за гръбначни и други животински групи в ниски концентрации. Други нискомолекулни гъбни метаболити, като етанол например, които са токсични само във високи концентрации, не се приемат за микотоксини. И накрая, въпреки че отровите на макроскопските гъби са определено гъбни метаболити, които причинияват болести и смърт при хората и други животни, те обикновено са изключени от дискусиите по микотоксикология. Плесените (или микроскопичните гъби) произвеждат микотоксини; неядливите и други макроскопски гъби произвеждат гъбни отрови. Разликата между микотоксин и гъбна отрова се базира не само на размера на продуциращата гъба, но също и на човешката мишена. Излагането на микотоксини е почти винаги случайно. С изключение на някои жертви на няколко микологично извършени убийства, гъбни отрови обикновено се приемат от гъбари-аматьори, които са събрали, сготвили и изяли това, което е било погрешно идентифицирано като възхитителен вид.

Микотоксините не са само трудни за дефиниране, но е предизвикателство и да бъдат класифицирани. Заради разнообразната им химична структура и биосинтетичен произход, техните безчетни биологични ефекти и произвеждането им от голям брой различни гъбни видове, класификационната схема се повлиява от опита на човека, правещ категоризацията. Клиничните работници често гупират микотоксините според органа, върху който имат ефект. Така микотоксините могат да бъдат класифицирани като хепатотоксини, нефротоксини, невротоксини, имунотоксини и т.н. Клетъчни биолози ги поставят в родови групи като тератогени, мутагени, карциногени и алергени. Органичните химици се опитват да ги класифицират според химичната им структура (например лактони, кумарини); биохимиците според биосинтетичния произход (поликетиди, производни на аминокиселини, и др.); лекарите според болестта, която причиняват (например треска на Св. Антоний, стахиботриотоксикози), а миколозите според гъбата, която ги произвежда (например токсини от Aspergillus, токсини от Penicillium). Нито една от тези класификации не е напълно задоволителна. Още повече, че с промяна на нашия антропоморфен фокус на вниманието, един и същ компонент може да бъде поставен в различни познавателни групи. Например афлатоксинът е хепатоксичен, мутагенен, карциногенен, съдържащ дифуран, производен на поликетид токсин от Aspergillus. Зеаораленон е метаболит от Fusarium с потенциална естрогенна активност и така в допълнение, че е наречен (вероятно погрешно) микотоксин, той също е означен и като фитоестроген, микоестроген и растежен фактор.


Токсикология и човешко здраве
Токсиколозите са склонни да концетрират усилията си върху опасни химикали като полиароматни въглеводороди, тежки метали и органични пестициди. Тъй като те посвещават малко по-малко усилия на естествените продукти, агрономи, химици, микробиолози и ветеринари, които често са незапознати с основните принципи на токсилогията, провеждат повечето от изследванията с микотоксини. Наблюдават се много “открития на топлата вода” и понякога некоректна употреба на токсикологичен жаргон. Например микотоксикозите като всички токсикологични синдроми, могат да бъдат категоризирани като остри или хронични. Острата токсичност най-общо има бърз ефект и видим токсичен отговор, докато хроничната токсичност се характеризира с излагане на ниски дози за дълъг период от време, имащо като резултат рак и други общо необратими ефекти. Приемайки, че често е трудно да се направи разлика между остър и хроничен ефект, много статии за микотоксикози напълно замъгляват тази основна дихотомия и не винаги е лесно да се интерпретира публикуваната информация за общите ефекти върху здравето. Почти със сигурност главните болести по човека и животните, свързани с излагане на микотоксини са свързани с хронично излагане (например индукция на рак, бъбречна токсичност, подтискане на имунитета). Най-добре познатите микотоксични случаи обаче са проява на остри ефекти (например Х синдрома по пуйките, човешкия ерготизъм, стахиботриотоксикозите). За да се демонстрира, че една болест е микотоксикоза е необходимо да се покаже свързана с отговора на дозата връзка между микотоксина и болестта. За човешката популация тази корелация изисква епидемиологични изследвания. Допълнителни доказателства се предоставят, когато характерни симпотоми на предполагаема човешка микотоксикоза се предизвикват в животински модели при излагане на въпросен микотоксин. Човешко излагане на микотоксин по-нататък се определя чрез биологичен мониторинг и мониторинг на околната среда. При мониторинг на околната среда микотоксините се измерват в храна, въздух, други проби; при биологичен мониторинг присъствието на следи, реакционни продукти и метаболити се измерва директно в тъкани, течности и екскрети. Най-общо излагането на микотоксини е по-вероятно да се наблюдава в части от света, където са обичайни не изискващи средства методи за преработка и съхранение на храните, където недохранването е проблем и където съществува недостатъчна регулация за защита на изложените популации. Дори и в развитите страни обаче специфични субгрупи могат да бъдат уязвими към излагане на микотоксини. В САЩ например испаноговорящата популация консумира повече царевични продукти в сравнение с останалите популации и вътреградските популации е по-вероятно да живеят в сгради, които приютяват високи нива на плесени. Методите за контролиране на микотоксините са по-скоро превантивни. Те включват добра селскотопанска практика и достатъчно изсушаване на реколтата след прибирането й. Провеждат се значителни изследвния върху методи за предпазване от преджътвена контаминация на реколтата.

Т

Биологична война

ези опити включват развитие на резистентност в гостоприемниците чрез получаване на хибридни растения и чрез увеличаване на антигъбните гени чрез генно инженерство, използване на биоконтролиращи агенти и прицелване в регулаторни гени за развитието на микотоксините. За сега нито един от тези методи не е решил проблема. Тъй като микотоксините са “естествени” замърсители на храните, тяхното формиране е често неизбежно.




Биологична война е международната употреба на микроорганизми и токсини (микробни, растителни и животински по произход) с цел да се предизвика развитието на болест и/или смърт при хора, стопански животни и растителни култури. Биологичните оръжия за масово унищожение обикновено се обединяват заедно с ядрените и химичните оръжия в акронима NBC. Биологичните оръжия обаче са много различни. Докато ядрените и химични атаки достигат тяхната максимална вреда веднага, то биологичните атаки стават явни след известно време. Еволюцията на химичните и биологичните оръжия общо се категоризира в четири фази. През първата фаза газообразни химикали като хлор и фосген са използвани през Първата световна война. Втората фаза съпровожда ерата на употребата на нервнопаралитични агенти, например табун, инхибитор на холинестеразата, и началото на антраксните и чумните бомби през Втората световна война. Третата фаза е белязана от употребата на летални химични агенти например Agent Orange, смес от хербициди, стимулиращи хормоналната функция, което води до опадване на листата и разрушаване на реколтата. Тази фаза също включва употребата на нова група от Novichok и mid-spectrum, които притежават характеристики на химично и физиологично активни компоненти. Четвъртата фаза съвпада с ерата на биотехнологичната революция и употребата на генното инжeнертво.


Биологични оръжия


Биологичните оръжия се дефинират като микроорганизми, които инфектират и растат в гостоприемник – мишена, предизвиквайки клинична болест, която убива или изважда от строя гостоприемника. Такива микроби могат да бъдат естествени, линии от див тип, или могат да са резултат от генетично-модифицирани организми.

Биологични оръжия могат да бъдат продукти от метаболизма (обикновено, но не винаги с микробен произход), които убиват или поддтискат прицелния гостоприемник. Те включват биологични токсини, както и вещества, които взаимодействат с вещества, нормално срещащи се в организма, като хормони, невропептиди и цитокини. Със сегашните знания за механизмите на биологичните процеси е възможно да се моделират и произвеждат вещества, които имитират действието на биологични вещества. Например вече се произвеждат нервнопаралитични газове и техни близки производни, пестициди, които действат чрез специфично свързване към рецептори на прицелните организми и т.н.

Биологичните оръжия се приемат за стойностни оръжия поради две основни причини. Първо, огромният напредък в биологията и всички свързани аспекти от науките за живота, в съчетание с прогреса в развитието на технологии може да предостави по-евтин достъп до нетрадиционни оръжия, по-точно в сравнение с инвестиции в ядрени и химични техники. Второ, нарастващ брой страни вярват, че техните политически интереси и националната им сигурност могат да бъдат защитени или постигнати само чрез притежаване на такива оръжия, особено имайки предвид съкрушителното превъзходство на САЩ като армейска сила по отношение на традиционните оръжия.

Публичните дискусии за риска, идващ от развитието на науката и технологиите, главно са свързни с тероризма и по-точно колко лесно е да се произвеждат микроорганизми и да се придобиват знания относно различни генетични техники.
Микотоксини и биотероризъм
Микотоксините могат да бъдат използвани като бойни отровни вещества. Съществуват значителни доказателства, че Иракски учени са разработили афлатоксини като част от тяхната програма за биологични оръжия през 80те години на 20ти век. Токсигенни линии от Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus са били култивирани и афлатоксините са били извлечени, за да бъде произведен повече от 2300 литра концентриран токсин. По-голямата част от афлатоксина е използвана за запълване на бойни глави; останалата част е складирана. Афлатоксините изглеждат интересен избор за химично бойно вещество, защото индуцирането на рак на черния дроб е почти като нок-аут на бойното поле. Дори и така противоречието, което причинява употребата на химични и биологични оръжия е типа емоционален отговор, който терористите търсят да извлекат. Освен това, ако се използат срещу етнически групи като кюрдите, дългосрочният физиологичен и психологичен резултат може да бъде опостушителен. Накрая някои експерти смятат, че афлатоксинът може да е избран просто защото е бил “токсин-любимец” на влиятелен иракски учен.

За разлика от афлатоксините, трихотецените могат да действат веднага при контакт и излагане на няколко милиграма от Т-2 е потенциално летално. През 1981 държавният секретар на САЩ Александър Хайг обвинява Съветския съюз за атакуване на хора от племето Монг в Лаос и Камбоджа с мистериозен нов химичен боен агент, с което нарушават Конвенцията за биологични оръжия от 1972 година. Симптомите показани от жертвите включват вътрешни кръвоизливи, мехури по кожата и други клинични отговори, които се причиняват от излагане на трихотецени. Листни проби от Камбоджа са анализирани в университета в Минесота и са открити ниваленонът, деоксиниваленонът и Т-2. Освен това тогава се заявява, че количеството и пропорциите на токсините е неизвестно в природата и, че базирайки се на доклади в научната литература тези микотоксини не се срещат естествено в Югоизточна Азия. (Сега е известно, че произвеждащи трихотецени гъби съществуват в Югоизточна Азия.) Мистериозният химичен боен агент става известен като жълт дъжд. В странния ход на събитията изследовател от Харвардския университет (Матю Меселсон) привежда непреодолимо доказателство, че жълтият дъжд може да има и естествено обяснение. Следи от жълт материал открит върху листа и други проби от вероятно прилагани бойни агенти от Югоизточна Азия били изградени от растителен полен. Поленовите зрънца са резултат от т.нар. “почистващ полет” (масова дефекация) изпускан от рояци от диви азиатски медоносни пчели. Въпреки че много правителства официално опитват да отрекат обяснението на Меселсон за “голямата пчелна лудория”, поленовата хипотеза е широко приета. Както един миколог саркастично отбелязва пчелната поленова теория “изглежда твърде смешно, за да не е истина”.


Афлатоксини



Афлатоксин В1

Афлатоксините са изолирани и характеризирани след като смъртта на повече от 100 000 пуйчета (пуешка Х болест) е свързана с консумирането на контаминирана с микроскопични гъби фъстъчена храна. Четирите главни афлатоксини се означават B1, B2, G1, и G2 на базата на тяхната флуоресцениця под ултравиолетова светлина (синя или зелена) и относителната хроматографска подвижност по време на тънкослойна хроматография. Афлатоксин В1 е най-мощният известен карциноген и обикновено е главният афлатоксин произвеждан от токсигенните линии. Той също е и най-добре изученият: в голям процент от публикуваните статии терминът афлтоксин може да се отнася за афлатоксин В1. Описани са обаче и повече от дузина други афлатоксини (например P1, Q1, B2a и G2a) , особено като продукти от биотрансформация на главни метаболити при бозайници. Афлатоксините са дифуранокумаринови производни, произвеждани по поликетидния път от много линии на Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus; Aspergillus flavus e обичайният контаминатор в селскостопанските култури. Aspergillus bombycis, Aspergillus ochraceoroseus, Aspergillus nomius и Aspergillus pseudotamari също произвждат афлатоксини, но се отчитат по-рядко. От микологична гледна точка съществуват съществени количествени и качествени разлики между токсигенната способност, показвана от различните линии в рамките на един токсигенен вид. Например само половината от линиите Aspergillus flavus произвеждат афлатоксини и тези, които могат, произвеждат повече от 106 μg/kg. Много субстрати подпомагат растежа и продукцията на афлатоксини от афлатоксиногенните плесени. Естествена контаминация на зърнени храни, смокини, семена на маслодайни растения, ядки, тютюн и дълъг списък от други главни продукти се среща често. Както генетичната способност да произвеждат афлатоксини, така и контаминацията е доста вариабилна. Понякога реколтата е контаминирана с афлатоксин в полето преди да се прибере и това обикновено е свързано със засушаване; дори по-проблематична е съдбата на реколтата съхранена при условия, които благоприятстват растежа на плесени. При съхранение обикновено най-важните променливи са съдържанието на влага в субстрата и относителната влажност на околната среда. Контаминирането с афлатоксин се свързва с увеличена смъртност при стопанските животни и така значително намалява стойността на зърнените храни като храна за животни и като продукт за износ. Млечните продукти също могат да служат като източник на афлатоксин. Когато кравите приемат контаминирани с афлатоксин храни, те метаболитно биотрансформират афлатоксин В1 в хидроксилирана форма, наречена афлатоксин М1.



Афлатоксинът се свързва както с токсичност, така и с карциногенност при животните и човека. Болестите, причинени от приемане на афлатоксин, най-общо се означават като афлатоксикози. Остри афлатоксикози завършват със смърт; хроничните афлатоксикози водят до рак, подтискане на имунната система и други “бавни” патологични състояния. Черният дроб е обичайният орган-мишена, като увреждане на черния дроб се наблюдава, когато домашни птици, риби, гризачи и нечовешки примати са хранени с афлатоксин В1. Съществуват съществени различия във видовата податливост. Дори в рамките на даден вид отговора варира в зависимост от възраст, пол, тегло, начин на хранене, излагане на инфекциозни агенти и присъствието на друг микотоксин и фармакологичноактивни вещества. Проведени са хиляди изследвания на токсичността на афлатоксините, най-вече засягащи лабораторни модели на важни за селското стопанство видове. Ензимите на цитохром Р450 превръщат афлатоксините в реактивоспособната 8,9-епоксидна форма (също наричана афлатоксин-2,3-епоксид в по-старата литература), която е способна да се свързва както към ДНК, така и към белтъци. От механична гледна точка известно е, че реактивоспособния афлатоксинов епоксид се свързва в позиция N7 на гуанина. Още повече, че комплекси от В1-ДНК могат да доведат до трансверзии на ГЦ в ТА. Реактивоспособна глутатион S-транферазна система, открита в цитозола и микрозомите, катализира спрежението между активиран афлатоксин и редуциран глутатион, което води до екскреция на афлатоксин. Смята се, че вариациите в нивото на глутатион трансферазната система, както и в системата на цитохром Р450 допринасят за разликите, наблюдавани в вътревидовата чувствителност към афлатоксин. Заради разликите в чувствителността към афлатоксин при опитни животни е трудно да се ектраполират възможните ефекти на афлатоксин върху хората, но остра токсичност на афлатоксин при Homo sapiens се наблюдава рядко. Приема се, че избухналият сред индианците хепатит през 1974, когато умират 100 човека, може да се дължи на приемането на царевица, която е била силно контаминирана с афлатоксин. Някои от възрастните може да са приели от 2 до 6 мг афлатоксин за един единствен ден. Впоследствие е изчислено, че острата летална доза за възрастни е приблизително от 10 до 20 мг от афлатоксини. Изказана е хипотеза, че жестока болест, свързна с недохранване, може да бъде форма на педиатрична афлатоксикоза. Последващи ранни спекулации, че афлатоксин може да участва в синдрома на Рей, който е вид енцефалопатия, и в дегенерация на мазнини във вътрешностите при деца и юноши, не са доказани. Въпреки това афлатоксинът получава лошата слава на отрова. Интригата на The Human Factor, шпионски трилър от Греъм Грийн, се върти около убийството на централна фигура, в чието уиски е имало следи от афлатоксин (един токсикологично невероятен начин да се убие някого). Въпреки това репутацията на афлатоксините като потенциална отрова може да обясни защо са използвани в биотероризма. Има съществени доказателства, че иракски складиран афлатоксин е използван в бойни ракети. Информацията за афлатоксина като човешки карациноген е много по-тревожна, отколкото информацията, въвличаща го в остра за човека токсичност. Контакт с афлатоксини чрез храната се приема за важен рисков фактор за развитието на първичен чернодробноклетъчен карацином, особено при индивиди, които са били изложени на хепатит Б. В класическaта епидемиология няколко изследвания свързват случаи на рак на черния дроб с установено приемане на афлатоксин в диетата. Резултатите от тези изследвания не са съвсем състоятелни, а количественото определяне на времето, за което всеки индивид е бил изложен на афлатоксин, е изключително трудно. Честотата на рак на черния дроб варира широко от страна до страна, но е един от най-често срещаните типове рак в Китай, Филипините, Тайланд и много африкански страни. Присъствието на вирусни инфекции с хепатит Б, важен рисков фактор за първичен рак на черния дроб, усложнява много епидемологичните изследвания. В едно лабораторно изследване, включващо повече от 18 000 проби от урина, събирани повече от 3,5 години в Шанхай, Китай, само излагането на афлатоксин дава относителен риск от около 2; само антигена на вируса на хепатит Б дава относителен риск от около 5; комбинираното излагане на афлатоксин и хепатит Б дава относителен риск от около 60. Ваксинирането срещу вируса на хепатит Б е препоръчително като по-реалистична и по-ефективна от гледна точка на разходите стратегия за намаляване на честотата на рак на черния дроб, в сравнение с премахване на афлатоксина от диетата.

В молекулярната епидемиология е възможно да се демонстрира с по-голяма сигурност връзката между предполагаеми карциногени и специфични типове рак. Биомониторинг на афлатоксини може да бъде извършван чрез анализиране за присъствието на афлатоксинови метаболити в кръвта, млякото и урината; дори повече, извлечени ДНК производни и производни на белтъци от кръвта също могат да бъдат наблюдавани.



Афлатоксиновият В1-N7-гуанин продукт представлява най-достоверния биомаркер от урината за излагане на афлатоксин, но се отнася само за скорошни контакти. Многобройни изследвания показват, че карциногенният потенциал е силно свързан със степента на тоталните ДНК реакционни продукти, формирани in vivo.

Инактивиране на туморсупресорния ген p53 може да е важно за развитието на първичен чернодробноклетъчен карцином. Изследвания на пациенти с рак на черния дроб от Африка и Китай показват, че мутации в туморсупресорния ген p53 в кодон 249 са свързани с трансверзии Г-Ц. От механистична гледна точка е известно, че реактивоспособния афлатоксинов епоксид се свързва в позиця N7 от гуанина. Освен това афлатоксиновите B1-ДНК продукти могат да доведат до ГЦ-ТА трансверзии. Специфичната мутация в кодон 249 на гена р53 е определена като първия пример за “карциноген-специфичен” биомаркер, който остава фиксиран в туморната тъкан.

Съществуват значими доказателства, свързващи афлатоксина с неоплазии в тъкани извън черния дроб, по-точно белите дробове. Например ранно епидемиологично изследване на датски работници, занимаващи се с преработка на фъстъци, изложени на прах, контаминиран с афлатоксин В1, показва връзка между респираторния рак и тоталния рак в изложената група в сравнение с неизложени съсловия.

Представени са епизодични и условни доказателства за зародено във въздуха излагане на афлатоксин, водещо до рак. В едно изследване се заключава, че прах от остатъци от хроматографски плаки от анализи на афлатоксин са допринесли за развитието на рак в двама млади възрастни.

Афлатоксинът е белодробен карциноген при експерименталните животни. Накратко няма друг естесвен продукт, за който данните за карциногенност при човека са толкова категорични. Международната агенция за изследване на рака е класифицирала афлатоксин В1 като карциноген от група І.

В развитите страни достатъчните количества храна, комбинирани с правила за следене на нивата на афлатоксин в тези храни, предпазва човешките популации от значително приемане на афлатоксин. В страните обаче, където популациите страдат от глад или, където правилата са или недостатъчни, или не съществуват, е възможно рутинно приемане на афлатоксин. В целия свят честотата на рак на черния дроб е по-висока от 2 до 10 пъти в развиващите се страни, в сравнение с развитете страни. За съжаление стриктни ограничения на контаминираните с афлатоксин храни не винаги е възможност. В съвместна конференция на Световната здравна организация и други световни организации се съобщава, че в “развиващите се страни, където хранителните запаси са поначало ограничени, драстични законови мерки могат да доведат до липса на храна и до крайно високи цени. Трябва да се има предвид, че хората живеещи в тези страни не могат да избират възможността да гладуват и умрат днес, за да живеят по-добре утре. “

Извършена е значима съществена работа върху афлатоксините, особено за техния биосинтез и молекулярна биология. Първата устойчива стъпка в биосинтетичния път е продукцията на норзолоринова киселина, която е антрахинонов предшественик, чрез тип ІІ поликетидна синтаза. Следва сложна серия от поне 15 постполикетидни синтазни стъпки, водеща до серия от нарастващи по токсиногенност метаболити. Стеригматоцистин, свързан дихидрофуранов токсин, е късен метаболит от афлатоксиновия път и също се произвежда като краен биосинтетичен продукт от набор от видове като Aspergillus versicolor и Aspergillus nidulans. Стеригматоцистин е и мутагенен, и туморогенен, но е с по-малък потенциал от афлатоксина. Анализ на молекулярната генетика на стеригматоцистиновия биосинтез в генетично удобния вид Aspergillus nidulans предоставя удобна моделна система. Гените от стеригмоцистиновия генен клъстър от Aspergillus nidulans са клонирани и секвенирани. Сходни гени за ензими от афлатоксиновия път от Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus показват високо сходство в нуклеотидната последователност с гените от стеригмотоцистиновия път. Трябва да се спомене, че Aspergillus oryzae и Aspergillus sojae, които са широко употребявани в Азия за получаване чрез ферментация на соев сос, мисо и саке, са тясно свързани с афлатоксиногенните видове Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus. Въпреки че за тези, използвани за получаване на храни гъби, никога не е показано, че произвеждат афлатоксин, те съдържат хомолози на няколко гена от афлатоксиновия биосинтезен път. Делеции и други генетични дефекти са довели до подтискане на афлатоксиновия път и в Aspergillus oryzae, и в Aspergillus sojae.



Трихотецени


Т-2



Деоксиниваленол

Трихотецените представляват семейство от повече от 60 сесквитерпеноидни метаболити, произвеждани от няколко гъбни рода, включващи Fusarium, Myrothecium, Phomopsis, Stachybotrys, Trichoderma, Trichothecium и други. Терминът трхотецени произлиза от трихотецин, който е един от първите идентифицирани членове на семейството. Всички трихотецени съдържат общ 12,13 – епокситрихотенен скелет и една ненаситена връзка, заместена с различни странични вериги. Обикновено се срещат като храна и хранителни контаминанти и консумирането на тези микотоксини може да доведе до хранителен кръвоизлив и повръщане; директният контакт причиниява дерматити.

Трихотецените се класифицират като макроциклични или немакроциклични в зависимост от присъствието на макроцикличен естер или на естер-етеров мост между С-4 и С-15. Немакроцикличните трихотецени от своя страна могат да бъдат подразделени в две групи: тип А, които имат водородна или естерен тип странична верига в позиция С-8 и включват токсина Т-2, неозоланиол и диацетоксискирпенол, докато група Б съдържа кетон и включва фузаренон-х, ниваленол и деоксиниваленол. Fusairum e главният род, въвлечен в произвеждането на немакроциклични трихотецени. Много представители на този род са важни растителни патогени.

Трихотецените са изключително активни инхибитори на белтъчния синтез при еукариоти; различни трихотецени пречат на инициацията, елонгацията и терминацията на транслацията. Триходермин е първият трихотецен, за който е показано, че инхибира активността на пептидил трансферазата. Впоследствие се оказва, че докато всички трихотецени инхибират пептидил трансферазата като се свързват за едно и също място за свързване от рибозомата, то те упражняват различни ефекти, които могат да бъдат свързани с различни функционални групи. 12,13-епоксидната група е важна за инхибирането на белтъчния синтез; редукцията на 9,10 двойната връзка понижава токсичността.

Съществува дълга история за “интоксикации” с плесенясало зърно в Япония, където болест и по хора, и по селскостопански животни е била свързана с микотоксикози от Fusairum. Fusarium graminearum, откриван редовно в ечемик, овес, ръж и пшеница, се приема за най-важния растителен патоген в Япония и се вярва, че е причинител на червената плесенна болест (акакаби токсикоза). Както всички микотоксини, в зависимост от метеорологичните условия, растежът на трихотецен-произвеждащите гъби и последващата продукция на токсини варира значително от година на година и от място в място.

Диацетоксискирпенол, деоксиниваленол и Т-2 са най-добре изучените трихотецени, произвеждани от Fusarium. Деоксиниваленол е един от най-често срещаните микотоксини, откривани в зърнените храни. Когато се приеме във високи дози от селскостопански животни, той причинява гадене, повръщане и диария; в ниски дози прасетата и други селскостопански животни показват понижаване на теглото и отказване от храна. По тази причина деоксиниваленолът понякога се нарича токсин на повръщането или фактор за отказване от храната. Въпреки че е по-малко токсичен от много други главни трихотецени, той е най-преобладаващият и често се открива в ечемик, царевица, ръж, зърна от Carthamus tincolorius, пшеница и смесени храни.



Carthamus tincolorius
Симптомите, предизвиквани от различните трихотецени, включват ефекти върху почти всяка система в тялото на гръбначните; много от тези ефекти се дължат на вторични процеси, които се инициират от често слабо разбрани метаболитни механизми, свързани с инхибиране на белтъчния синтез.

От естествено срещащите се трихотецени, Т-2 и диацетоксискирпенол изглежда да са най-високоактивните в изследванията с животни. В допълнение към тяхната цитотоксична активност те имат имуноподтискащ ефект, който води до понижена резистентност към инфекциозни микроби. Те причиняват широк кръг от стомашно-чревни, кожни и неврологични симптоми. Предполага се, че Т-2 и диацетоксискирпенолът са свързани с човешка болест, наречена стомашно-чревна токсична алевкия. Симптомите на болестта включват възпаление на кожата, повръщане и увреждане на кръвотворните тъкани. Острата фаза е съпроводена с некрози в устната кухина, кървена от носа, устата и вагината, както и разтройства в централната нервна система. Възможно е стомашно-чревната токсична алевкия понякога грешно да е диагностицирана като дифтерия или скорбут.

Макроцикличните трихотецени се произвеждат главно от Myrothecium, Stachybotrys и Trichothecium. Глутинозин, смес от макроцикличните трихотецени веррукарин А и Б, първоначално е бил идентифициран като антимикробен агент. Напоследък трихотецени, произвеждани от Stachybotrys atra получават най-много внимание. Те включват сатратоксини, роридини, веррукарини и атранони.

Стахиботриотоксикозата първо е описана като конска болест с висока смъртност, свързана с плесенясали слама и сено. До сега стахиботриотоксикозата по хора се смяташе за рядко професионално заболяване, ограничено главно до работници във ферми, които работят с плесенясало сено. Вече е ясно обаче, че Stachybotrys се развива добре върху всички видове влажни строителни материали с високо съдържание на целулоза, например увреден от водата гипскартон, покривни керемиди, дървени дъски и дори замърсени с прах въздухопроводи на климатици. Присъствието на Stachybotrys се свързва с белодробно кървене при бебета. Въпреки че е открита токсична плесен в домовете на децата с белодробно кървене, е трудно да се докаже връзка причинител-ефект.



Много от гените, учатващи в трихотеценовия биосинтез при Fusarium sporotrichioides и Myrothecium roridum са клонирани и секвенирани и има значителен прогрес в разбирането на регулацията на трихотеценовия генен клъстър. Хомолози на тези гени от трихотеценовия път са открити в Fusarium graminearum.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА
Arora DR, Gautam V, Arora B, 2002, Biological warfare: Bioterrorism, INDIAN JOURNAL OF MEDICAL MICROBIOLOGY, p. 6-11 Vol. 20, No. 1
Bennett1, J. W. , Klich, M., 2003, Mycotoxins, CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July p. 497–516 Vol. 16, No. 3
Beck, V., 2003 Advances in life sciences and bioterrorism, EMBO Rep. 2003 June; 4(Supp1): S53–S56.
Brasel, T. L. , Martin, J. M., Carriker, C. G., Wilson, S. C., Straus, 2005, D. C. Detection of Airborne Stachybotrys chartarum Macrocyclic Trichothecene Mycotoxins in the Indoor Environment, APPL ENVIRON MICROBIOL. 2005 November; 71(11): 7376–7388.
Google Images
Wikipedia




Каталог: files -> files
files -> Р е п у б л и к а б ъ л г а р и я
files -> Дебелината на армираната изравнителна циментова замазка /позиция 3/ е 4 см
files -> „Европейско законодателство и практики в помощ на добри управленски решения, която се състоя на 24 септември 2009 г в София
files -> В сила oт 16. 03. 2011 Разяснение на нап здравни Вноски при Неплатен Отпуск ззо
files -> В сила oт 23. 05. 2008 Указание нои прилагане на ксо и нпос ксо
files -> 1. По пътя към паметник „1300 години България
files -> Георги Димитров – Kreston BulMar
files -> В сила oт 13. 05. 2005 Писмо мтсп обезщетение Неизползван Отпуск кт


Сподели с приятели:




©obuch.info 2022
отнасят до администрацията

    Начална страница