Моноамини (хистамин, серотонин), ейкозаноиди, нехормонални вазоактивни пептиди, цитокини



Дата19.07.2018
Размер285.5 Kb.
8. АВТАКОИДИ, АЗОТЕН ОКСИД И ПУРИНИ1
8.1. АВТАКОИДИ И ФАРМАКОЛОГИЧНОТО ИМ ПОВЛИЯВАНЕ
Автакоидите са ендогенни веществa с различна химическа структура – моноамини (хистамин, серотонин), ейкозаноиди, нехормонални вазоактивни пептиди, цитокини и др. Те участват в регулацията на физиологичните и патологичните процеси на организма. Имат кратък биологичен полуживот и локално действие, поради което се наричат още тъканни хормони (респ. тъканни медиатори).

Някои автакоиди (хистамин, серотонин, субстанция P, невропептид Y, съдово-интестинален пептид) в нервната система изпълняват ролята и на неврoтрансмитери. Азотният оксид участва в механизма на действие на редица автакоиди, невротрансмитери и лекарства, а също – в патогенезата на много заболявания.


8.1.1. Антихистаминни лекарства
Хистаминът се получава чрез декарбоксилиране на хистидин. Той се натрупва в мастоци-тите и базофилните левкоцити. Открива се в големи количества в органи, имащи контакт с външната среда – кожа и лигавица на СЧТ и дихателните пътища. В ЦНС изпълнява ролята на невротрансмитер.

Под влияние на различни фактори като например реакцията антиген-антитяло, големи дози от някои алкалоиди (тубокурарин, морфин, атропин, резерпин) или гликопептидни антибиотици (ванкомицин, тейкопланин), декстран, змийска и други отрови, а също при изгаряне и травми (особено свързани с конквасация на тъкани) се освобождават големи количества хистамин. В пресния сок от коприва (Urtica dioica) и в ръженото рогче (Secale cornutum) също се съдържа хистамин. Богата на аминокиселината хистидин е развалената нетермично обработена риба.

Освободеният от тъкaните хистамин активира специфични G-протеин-свързани рецептори (H1–H5). Добре проучени са H1- и H2-ефектите на хистамина (вж. табл. 8.1). Хистаминът се инактивира бързо от ензимите диаминооксидаза (ДАО), моноаминооксидаза (МАО) и хистамин-метилтрансфераза. Лекарства, повишаващи вътре­клетъчната концентрация на цАМФ (β-адреномиметици, ГКС, метилксантини и папаверин), косвено потискат либерацията на хистамин.
Таблица 8.1. Ефекти, свързани с активиране на H1- и H2-хистаминергичните рецептори


Рецептори

Орган
Ефекти

H1: aктивирането им повишава вътреклетъчното ниво на инозитол-3-фосфат

и диацилглицерол



бронхи

тънко черво

ЦНС

капиляри



контракция

контракция

възбуда

контракция на ендотела, повишен пермеабилитет, оток, алергична реакция тип I с участие на IgE антитела



H2: aктивирането им повишава вътрекле-тъчното ниво на цАМФ

миокард

стомашни жлези

артериоли



тахикардия, положителен ино- и хронотропен ефект

увеличаване секрецията предимно на солна киселина

понижаване на артериалното налягане




Таблица 8.2. Класификация на H1-блокерите


H1-БЛОКЕРИ

  • I поколение (със седативна и атропиноподобна активност): Chloropyramine, Cyproheptadine, Clemastine, Dimetindene, DIPHENHYDRAMINE, Dimenhydrinate, Embramine, Promethazine

  • II поколение (без седативна и атропиноподобна активност): Bilastine, Cetirizine, Loratadine, Rupatadine

  • III поколение (без седативна и атропиноподобна активност, с дълъг t1/2): Desloratadine, Fexofenadine, Levocitirizine


H1-блокерите избирателно потискат H1-ефектите на хистамина. Най-рано въведените препарати (тези от първо поколение) проникват в ЦНС и в различна степен предизвикват седация. Освен това проявяват също нежелана М-холинолитична (атропиноподобна) активност. Като предимства на H1-блокерите от II и III поколение се отбелязва тяхната незнчителна атропиноподобна и седативна активност (поради слабото им проникване в ЦНС). Почти пълна липса на седативен ефект е налице при H1-блокерите от III поколение (Desloratadine, Fexofenadine, Levocеtirizine), които освен това се отличават с дълъг плазмен полуживот, позволяващ ДД да се прилага в еднин прием. Някои изследователи (Кацунг и др.) разделят H1-блокери на две поколения. Всъщност същесвтеното е, че препаратите от трето поколение за разлика от тези от второ пколение, имат многократно по-силен блокиращ ефект към H1-брецепторите (табл. 3).
Тaблица 8.3. Относителна сила на свързване (респ. блокиране) на H1-блокери от II и III поколение към клонирани човешки H1-рецептори


Препарати

Относителна сила

Desloratadine (III поколение)

201

Cetirizine (II поколение)

3,7

Loratadine (II поколение)

1,2

H1-блокерите са показани при атопични дерматози, уртикария, бронхиална астма, анафи-лактични реакции, алергичен ринит, ухапвания от насекоми, изгаряне, отравяне с нетермично обработена риба. Прометазинът и дименхидринатът имат значителна антиеметична активност.



H2-блокерите (Famotidine, Niazatidine, Ranitidine, Roxatidine) потискат секрецията на стомашна солна киселина и са показани в комплексната терапия на язвената болест.

Мастоцитните протектори (Cromoglycate, Ketotifen, Nedocromil) предотвратяват освобождаването на хистамин и други хуморални фактори, участващи в патогенезата на бронхиалната астма, и се включват в комплесната ù терапия.

H1-блокерите и особено тези от от първо поколение потенцират ефектите на депресантите на ЦНС (невролептици, анксиолитици, хипнотици, морфиномиметици, алкохол). Те могат да предизвикат отпадналост, сънливост, намаляване на вниманието, СЧ нарушения, потискане на хемопоезата, атропиноподобни НЛР (ксеростомия, констипация, мидриаза и др.).

# # #

Chloropyramine (Allergosan® – филм-табл. 20 mg, инжекционен разтвор 20 mg/2 ml) e H1-блокер от I поколение, показан при вазомоторен ринит, сенна хрема, уртикария, алергични дерматити, ухапване от насекоми, хранителни и фармакогенни екзантеми. Орално се предписва от 25 mg в доза 25–50 mg 2–3 пъти на ден.

Clemastine (Tavegyl®) e H1-блокер от I поколение с известно мембраностабилизиращо действие върху мастоцитите. В сравнение с другите H1-блокери от първо поколение има той значително по-слаба седативна активност.

Dimenhydrinate. H1-блокер от I поколение. Притежава също седативен, сънотворен, антиеметичен и M-холинолитичен ефект. Показан при повръщане, световъртеж при кинетози; алергичен ринит и конюнктивит, уртикария, ужилване от насекоми. Приема се в доза 50 до 100 mg 1 до 3 пъти на ден.

Dimetindene (Fenistil®). H1-блокер от I поколение. Показан е при сърбеж с различна етиология и локализация, вкл. при уртикария, предизвикани от инсекти ухапвания алерични реакции, дерматити и др. Прилага се орално и под форма на 0,1% дермален гел. Влиза в състава на комбинирани препарати с парацетамолол (напр. Fervex), алфа-адреномиметици (Vibrocil – назален деконгестант) и др.

Prometazine е фенотиазин има антихистаминен, антиеметичен, значителен седативен, алфа-адренолитичен и М-холинолитичен ефект. Прилага се орално и парентерално (i.m., i.v.).

Bilastine (Fortecal – табл. 20 mg). H1-блокер от II поколение, без седативна и антихолин-ергична актвиност с t1/2 14,5 h. При алергичен риноконюнктивит и уртикария на възрастни и деца над 12 г. биластин се предписва по 20 mg p.o. 1 път на ден.

Cetirizine (Zyrtec® филм-табл. 10 mg) е H1-блокер от II поколение с t1/2 11 h. На деца > 12 г. и възрастни се предписва орално в ДД 10 mg в 1 прием.

Loratadine (Lorano® – филм-табл. 10 mg) е H1-блокер от II поколение. Има t1/2 8–12 h и СПП 97–99%. Слабо повлиява М-холинергичните рецептори. В ЦНС прониква незначително. Назначава се p.o. в ДД 10 mg (в 1–2 приема). Ензимният инхибитор кетоконазол (имидазолов антимикотик) повишава плазмените му нива.

Desloratadine (Aerius® – ородисперсибилни таблетки 5 mg) е H1-блокер от III поколение с t1/2 27 h. Представлява активен метаболит на лоратадина с много висок афинитет към периферните H1-рецептори (вж. табл. 8.2). При това афинитетът му към H1-рецепторите е 62 пъти по-голям в сравнение с H2-рецепторите. Има съвсем слаб холинолитичен ефект. Ефективен е в острата фаза на алергичната реакция, но инхибира и нейната късна фаза. Намалява значител-но назалната обструкция при алергичен ринит и сърбежа при хронична идиопатична уртикария. Антихистаминната му активност се проявява 30 min след орално приложение и продължава 24 h. Дезлоратадинът не прониква в ЦНС и не нарушава концентрацията на вниманието при работа с машини без опора. Предписва се в ДД 5 mg в орален 1 прием.

Levocetirizine (Xyzal® обвити табл. 5 mg) е H1-блокер от III поколение. Освен силен антихистаминнен ефект левоцитиризин проявява и антиексудативна активност. Показан е при сезонен или целогодишен алергичен ринит и хронична идиопатична уртикария в ДД 5 mg.
8.1.2. Агонисти и антагонисти на серотонинергичните рецептори
Серотонинът (5-хидрокситриптамин, 5-НТ) контрахира гладката мускулатура на СЧТ и матката. Стимулира тромбоцитната агрегация. Участва в патогенезата на възпалението, алергията, мигрената, повръщането, карциноидния синдром (дължащ се на малигнен ентерохромафинен тумор в тънкото черво), постоперативния дъмпинг-синдром и др. Синтезът му започва с хидроксилиране на триптофана до 5-хидрокситриптофан, който се декарбоксилира в 5-НТ. Серотонинът се инактивира от MAO и алдехид-дeхидрогеназата. Изследвани са 7 основни вида серотонинови рецептори с много подвидове. G-протеин свързани са 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 и 5-HT7-рецепторите. 5-HT3-рецепторите са йонотропни.


5-HT1D-агонисти (триптани): Eletriptan, Frovatriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan

Парциални агонисти на 5-НТ-рецепторите: Buspirone

Селективни 5-HT2A-блокери: Cyproheptadine, Pizotifen

Неселективни 5-HT2-блокери (периферни вазодилататори): Naftidrofuryl

5-HT3-блокери (сетрони): Granisetron, Ondansetron, Palonosetron, Tropisetron

5-HT4-агонисти: Metoclopramide (+ блокиране на централните D2-рецептори)

Селективни серотонинови реъптейкови инхибитори (SSRIs): Citalopram, Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline

В мозъка и кръвоносните съдове имат 6 подвида 5-НТ1-рецептори (5-НТ1А–1F). Те са пресинаптични, инхибират аденилатциклазата, намаляват цАМФ и предизвикват вазоконстрикция. 5-HT-рецепторите са свързани с настроението, поведението, съня, храненето и терморегулацията. Техен парциален агонист е небензодиазепиновият анксиолитик с антидепресивна активност Buspirone. 5-HT1B-рецепторите са локализирани в мозъка и белия доб. Свързани са с поведението и вазоконстрикцията. Ergotamine e парциален агонист на 5-HT1B-рецепторите и алфа-адренорецепторите. Използва се при остри мигренозни пристъпи. 5-HT1D-рецепторите са локализирани в ЦНС. Стимулирането им предизвиква вазоконстрикция в кръвооросяваните от каротидните артерии области и локомоторни промени в поведението. Селективни агонисти на тези рецептори са триптаните (Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan), ефективни при остри мигренозни пристъпи.



5-HT2-рецепторите са локализирани в тромбоцитите, мозъка, гладките мускули на СЧТ и бронхите. Те стимулират фосфолипаза C и повишават продукцията на инозитол-3-фосфат и диацилглицерол. Имат вазоконстрикторни ефекти. Засилват тромбоцитната агрегация. Препаратът Naftidrofuryl е неселективен 5-HT2-рeцепторен антагонист, показан при МСБ и ПСБ. Ефектите на 5-HT2A-рецепторите са свързани още и с повлияване на поведението. Техен селективен агонист е LSD25 (халюциноген), а антагонисти – Cyproheptadine и Pizotifen, показани при мигрена в междупристъпния период.

5-HT3-рецепторите са локализирани в периферната нервна система (особено в окончанията на ноцицептивните сензорни неврони) и в ентеричните неврони, а също – в непосредствено свързната с центъра на повръщане area postrema. Тези рецептори са йонотропни и активирането им води директно до възбудни ефекти, вкл. повръщане. Едни от най-мощните антиеметици са сетроните (Dolasetron, Granisetron, Ondansetron, Tropisetron), блокиращи НТ3-рецепторите.

5-HT4-рецептори има в СЧТ и други органи. Активирането им стимулира СЧ перисталтика. Специфичен техен агонист е Metoclopramide (което обяснява прокинетичната активност на този централно действащ антиеметик).

Намаленото съдържание на NA и 5-HT в мозъка играе съществена роля в патогенезата на депресиите. Затова селективните серотонинови реъптейкови инхибитори (SSRIs) Citalopram, Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline сa показани при депресии.


8.1.3. Ейкозаноиди и фармакологичното им повлияване
Ейкозаноидите включват простани (простагландини и тромбоксани), левкотриени и липоксини. Те са продукти на метаболизма на полиненаситената мастна арахидонова киселина. Съдържат по 20 въглеродни атома и няколко двойни връзки. Под влияние на различни екзогенни и ендогенни стимули се освобождава лизозомният ензим фосфолипаза А2, отцепваща арахидоновата киселина от втора позиция в молекулата на мембранните фосфолипиди.

Под влияние на циклооксигеназата се получават ендопероксиди (PGG2 и PGH2), които се превръщат в простагландини (PGE1, PGE2, PGI2, PGF и др.) и тромбоксани (напр. ТхА2). Сравнително добре изследвани са три изоформи на циклооксигеназата – COX-1, COX-2 и COX-3. Първият изоензим – конститутивната циклооксигеназа, участва в регулацията на физиологичните процеси. Изoформата COX-2 (индуцируема циклооксигеназа) се активира при патологични процеси. COX-3 е локализранa в мозъка.



Простагландините модулират гладкомускулния тонус, тъканната микроциркулация, възпалителните и алергичните реакции, болковата рецепция, терморегулацията, тромбообразуването, стомашната секреция. Простагландините от група E имат съдоразширяващо и хипотензивно действие, а тези от група F действат съдосвиващо и бронхоконстрикторно.

Синтезът на ТхА2 (който засилва тромбоцитната агрегация) e COX-1 зависим, а този на на PGI2 (потискащ тромбоцитната агрегация) и PGF2α (свързан с фертилността) е COX-2 зависисим. Ензимът 5-липоксигеназа превръща арахидоновата киселина в левкотриени (участващи предимно в хроничната фаза на възпалението), а 15-липоксигеназа – в липоксини.


ПРОСТАГЛАНДИНИ И ТЕХНИ АНАЛОЗИ

Утерокинетици: Carboprost (PGF), Dinoprostone (PGE2), Gemeprost (PGE1)

Вазодилататори: Аlprostadil, Iloprost

Гастродуоденални мукозопротектори: Enprostil (PGE2), Misoprostol (PGE1)

Агонисти на PGF2α-рецепторите, понижаващи офталмотонуса: Latanoprost, Travoprost

БЛОКЕРИ НА СИНТЕЗА НА ЕЙКОЗАНОИДИ

Тромбоцитни антиагреганти: Acidum acetylsalicylicum (в ДД от 75–100 mg), Dipyridamole, Indobufen

COX инхибитори: НСПВЛ и антипиретични аналгетици

Непреки инхибитори на фосфолипаза А2: ГКС

Блокери на COX и липоксигеназата (чревни противовъзпалителни средства): Mesalazine

5-липоксигеназни инхибитори (антиастматични средства): Zileutin



ЛЕВКОТРИЕНЕРГИЧНИ БЛОКЕРИ (антиастматични средства): Montelukast, Zafirlukast

На базата на простагландини от серия E са създадени препарaтите Misoprostol (PGE1) и Enprostil (PGE2) с добре изразен улцеропротективен ефект при язвена болест. Този ефект се обяснява със засилване секрецията на мукус, намаляване продукцията на солна киселина и подобряване микроциркулацията на стомашната и дуоденалната лигавица.

Ритмичните маточни контракции се предизвикват и засилват от PGE2 и PGF2α. Утерокинетиците Carboprost (PGF2α) и Dinoprostone (PGE2) се използват в акушерството.

Простациклинът (PGI2) има вазодилатативно, вкл. коронародилатиращо действие, а също потиска тромбоцитната агрегация. Негов стабилнен аналог е Iloprost, който се инфузира i.v. при напреднал облитериращ тромбангиит с критична исхемия на крайниците в случай, че не е показана реваскуларизация. Alprostadil е предлекарство, което в организма се превръща в PGE1, притежаващ съдоразиряващ ефект. Използва се за лечение на трофични язви.



Агонисти на PGF2α-рецепторите, понижаващи офталмотонуса, са Latanoprost и Travoprost. Под форма на колир те се прилагат на възрастни, вкл. ПНВ с откритоъгълна глаукома, непонасящи или неповлияващи се от други лекарства.

Левкотриените (LTs) повишават съдовия пермеабилитет и предизвикват бронхоспазъм. Участват в патогенезата на възпалението (особено в неговата пролиферативна фаза), алергията, псориазиса. Цистеинил-левкотриените C4, D4 и Е4 (LTC4, LTD4 и LTЕ4) се откриват в бронхиалния секрет при астматичен бронхит и алергичен ринит. Те участват в патогенезата на бронхиалната астма. В късната фаза на атопичната бронхиална астма участват LTC4 и LTD4. Препаратите Montelukast и Zafirlukast са антагонисти на левкотриенергичните рецептори, а Zileutin блокира 5-липоксигеназата. Показани са за хронична терапия на бронхиална астма.

Mesalazine инхибира липоксигеназата и COX, респ. синтеза на левкотриени и простагландини. Той е показан при неспецифичен улцерозен колит и болест на Крон.

Глюкокортикостероидите (ГКС) и в по-слаба степен НСПВЛ уплътняват лизозомните мембрани и предотвратяват освобождаването на фосфолипаза A2. Освен това ГКС засилват синтеза на протеина липокортин, инхибиращи фосфолипаза A2, и индиректно потискат синтеза на ейкозаноидите, на което до голяма степен се дължи техният противовъзпалителен ефект в ексудативната и пролиферативната фаза.

Противовъзпалителният ефект на НСПВЛ се обяснява преди всичко с потискане на COX-2 и намаляване продукцията на простагландини, участващи в ексудативната фаза на възпалението. Повечето НСПВЛ имата Аспирино-подобна активност, защото са са много по-силни инхибитори на COX-1, отколкото на COX-2. Техните нежелани улцерогенни, нефротоксични, бронхоспастични и хипертензивни ефекти сe дължат предимно на инхибиране на COX-1. Комедикацията с антиулкусни лекарства (протонни инхибитори, H2-блокери и мизопростол) намалява в значителнa степен улцерогенния риск.

Коксибите (Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib) блокират селективно COX-2. Имат силен антиексудативен и аналгетичен ефект, но могат да проявят кардиотоксичност, а също – да потиснат фертилитета, което се дължи на отслабване COX-2 зависимия синтез съответно на PGI2 и на PGF2α.

Аналгетичният ефект на парацетамола и метамизола се дължи в значителна степен на блокиране на COX-3, локализран в мозъка.



Тромбоцитните антиагреганти, използвани при ИБС, флеботромбоза и МСБ, повлияват синтеза на простани. Дипиридамолът ускоряват синтез на PGI2. Ацетилсалициловата киселина в ниски ДД (75–100 mg) и индобуфенът избирателно свързват ковалентно тромбоцитната COX и потискат продукцията на TxA2, но не повлияват COX в съдовия ендотел и не блокират синтеза на PGI2. Сред народите, консумиращи често и повече риба (японци, ескимоси), атеросклерозата и ревматоидните заболявания са рядкост. Това вероятно е свързано с факта, че в рибата се съдържат полиненаситени мастни киселини (ейкозапентанова и др.), които стават субстрат на COX и изместват арахидоновата киселина.
8.1.4. Нехормонални вазоактивни пептиди
А. Съдосвиващи пептиди
Ангиотензиногенът, синтезиран в хепатоцитите, се превръща от киселата протеаза ренин в ангиотензин I, който под влияние на ангиотензинконвертиращия ензим (ACE, кининаза II), се превръща в ангиотензин II (AT). Съществуват още два АCE независми пътя за синтез на AT, свързани с участие на катепсин G и химаза. Съществува пряка връзка между химазата в кръвносните съдове и атерогенезата. Химазата участва в атеросклеротичните промени на аортата и ремоделирането на миокарда след ОМИ.

Aнгиотезин II играе ключова роля в кардиоваскуларната хомеостаза. Чрез активиране на постсинаптичните AT1-рецептори той предизвиква повишаване на съдовия тонус, вазоконстрикция, задръжка на Na+, секреция на алдостерон и пролиферация на кардиомиоцити. Локализираните в адренергичните синапси пресинаптични AT1-рецептори засилват норадреналиновата екзоцитоза.



Стимулирането на AT2-рецепторите предизвиква вазодилатация (чрез засилено освобождаване на NO), антипролиферативни ефекти и апоптоза. Естрогените повишават чувствителността на AT1-ергичните рецептори и при системното им приложение (например в състава на хормонални контрацептиви или като ХЗТ ), могат да предизвикат AX. Лекарствата, инхибиращи AT-синтеза (ACE инхибитори) или AT1-рецепторите (сартани), се прилагат за лечение на AX.

Ендотелините (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3) са агонисти на два вида рецептори: А и B. Стимулирането на ЕТА-рецепторите води до продължителен хипертензивен ефект, а на ЕТB-рецепторите предизвиква краткотраен (≤ 30 s) начален хипотензивен ефект. Най-продължителен многочасов е хипертензивният ефект на ЕТ-1.

Селективните блокери на ЕТ-1 рецепторите са показани за лечение на БАХ при болни с функционалек клас III по СЗО. Към тях се отнасят препаратите Ambrisentan, Bosentan и Macitentan.

Невропетид Y (NPY) има съдосвиваща активност и е колокализиран с NA в адренергичните синапси.
Б. Съдоразширяващи пептиди
Към тях се отнасят: кинини (брадикинин, калидин), тахикинини, ANP, CGRP, VIP и др., които освобождават азотен оксид (NO) от съдовия ендотел. NO активира гуанилатциклазата. В резултат се натрупва цГМФ в съдовата гладка мускулатура, калциевите йони се отвеждат в ендоплазматичния ретикулум и настъпва вазодилатация.

Брадикининът засилва синтеза на съдоразширяващи простагландини и предизвиква вазодилатация. Освен това той предизвиква бавна контракция на бронхите, червата и матката. Проявява алгогенна (болка-предизвикваща) активност. ACE (кининаза II) инактивира кинините. Затова ACE инхибиторите са мощни антихиперетнзивни лекарства (АХЛ), които блaгоприятно повлияват също миокардната хипертрофия.

Тахикинините (неврокинини) включват субстанция П (SP), неврокинин А и B. Те контрахират бронхите и червата, предизвикват хипералгезия, освобождават мастоцитен хистамин, разширяват съдовете. SP участва в болковата перцепция и терморегулацията.

Предсърдният (атриален) натриуретичен пептид засилва ГФ и увеличава екскрецията на Na+, засилва диурезата, намалява сърдечния дебит и понижава артериалното налягане.

Калцитонин ген-свързаният пептид (CGRP) е продукт на калцитониновия ген. При i.v. въвеждане предизвиква тахикардия и хипотензия.

Вазоактивният интестинален пептид (VIP) e колокализиран с ACh в холинергичните синапси. Предизвиква вазодилатация. За разлика от ацетилхолина обаче VIP има мощен броходилатиращ ефект.

8.1.5. Цитокини




Цитокините (интерлевкини, интерферони, хемокини, растежни и инхибиторни фактори и др.) представляват разтворими протеини и гликопротеини, които действат на специфични клетъчни рецептори. Продуцират се от хематопоетични (макрофаги, лимфоцити) клетки и нехематопоетични клетки (ендотелни клетки, фибробласти). Участват в регулацията, развитието и активирането на клетките на имунната система, медиират възпалителните и имунните отговори.


Итерлевкини (ILs). Познати са > 23 ILs. Интерлевкин-1 (IL-1) участва в патогенезата на РА, остеопорозата, хроничната миелогенна левкемия, атеросклерозата, някои автоимунни заболявания (псориазис, автоимунен тиреоидит). Имуносупресивният ефект на ГКС при колагенози (РА и др.) и автоимунни заболявания е свързан с потискане както на продукцията, така и на активността на IL-1. Съединенията на златото, използвани при РА, също намаляват продукцията на този интерлевкин. IL-2 стимулира пролиферерацията и узряването на Th (helper)-клетките и индуцира TNF-α. IL-2 има известна лечебна активност при ренален карцином, но предизвиква тежки НЛР. IL-18 потенцира продукцията на интерферони и увеличава цитотоксичността на NK клетките. Guselkumab е човешко моноклонално IgG1λ антитяло, което селективно блокира проинфламаторния IL-23, участващ в патогенезата на псориазиса.

Интерфероните са гликопротеини, секретирани от вирус-инфектирани клетки. Различават се: интерферон алфа, секретиран от левкоцитите), интерферон бета – от фибробластите) и интерферон гама или имунен интерферон (от лимфоцитите). Интерфероните се свързват с рецептори, разположени върху клетъчните мембрани. Повлияват активността на макрофагите, Т и N (natural) килърните клетки и засилват елиминирането на вирусите. Имат още имуностимулиращ, антипролиферативен, противотуморен и инхибиращ ангиогенезата ефект. Намират приложение в комплексната терапия на малигноми, вирусни хепатити, херпесни инфекции, РА и др. При субфебрилитет се синтезират значителни количества интерферон.

Тумор-некротизиращи фактори (TNFs). TNF-α и IL-1 са проинфламаторни цитокини. Те индуцират сигналните пътища, които водят до освобождаване на хемокини, а също – до активиране на транскрипционния фактор NF-kB, изпълняващ ключова роля при възпалителните и имунните реакции. Освен това TNF-α стимулира ендотелните клетки, респ. образуването на нови кръвоносни съдове (стимулира ангио- и неоангиогенезата). Индуцира и антивирусно действие. При имунни заболявания (РА, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит, псориазис) е силно увеличено количеството на TNF-α в организма. Някои имуносупресивни лекарства, представляващи химерни моноклонални антитела (Etanercept, Inflximab), блокират действието на TNF-α и забавят развитието на РА. TNF-β се секретира от активираните лимфоцити и действа като модулатор на имунните реакции. Той потиска ангиогенезата и неоангиогенезата. Предизвиква хеморагична некроза на туморите.

Хемокините са проинфламаторни цитокини, които блокират миграцията на левкоцити при възпалителните и имунните реакции. Интерфероните 4, 10 и 13 и трансформиращият растежен фактор-бета са антиинфламаторни цитокини, които блокират продукцията на хемокини.

Холецистокининът (CCK) е октапептид. Синтезира се в ЦНС и действа като невротрансмитер. Централната холецистокининергична система вероятно участва в регулацията на храненето, патогенезата на нервната възбуда и паническите разстройства.

PAF (фактор, активиращ тромбоцитите). PAF е ендогенен фосфолипид. Продуцира се от тромбоцити, ендотеллни клетки, неутрофили, моноцити, макрофаги. В големи количества той се синтезира при възпаление и анафилаксия. PAF предава сигнали между съседни клетки подобно на цитокините. Може да инициира възпалителни, алергични и тромботични каскади и да посредничи в молекулните и клетъчните взаимодействия при тези патологични процеси. Бактериалните токсини стимулират синтеза на PAF, което може да предизвика хипотензия и шок. Установено е участието на PAF в патогенезата на редица заболявания: сепсис, миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, мозчен инсулт, МС, колит, алергични реакции (вкл. бронхиална астма).

Съдово-ендотелният растежен фактор (VEGF) с рецептори 1, 2 и 3 стимулира ангиогенезата и неоангиогенезата. Bevacizumab (Avastin) е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва избирателно с човешкия VEGF и неутрализира неговата биологична активност. Показан е при метастатичен карцином на колона и ректума.

Eпидермален растежен фактор (EGF) с рецептор-1 и рецептор-2 (HER2). Рецепторите на EGF са локализирани върху клетъчната повърхност. При тяхното стимулиране се активира ензима тирозинкиназа, която задейства вътреклетъчни сигнални пътища, участващи в клетъчното делене и пролиферация. Свръхекспресията на HER2 причинява засилване на клетъчния растеж и репродукция, което от своя страна води до развитие на агресивни форми на рак на млечната жлеза (РМЖ). Това се установява при около 30% от случаите при пациентки с РМЖ. Trastuzumab (Herceptin) се закрепва за HER2-рецептора (рецептор 2 на епидермалния растежен фактор) и забавя растежа и разпространението на carcinoma mammae.

Растежният фактор, произхождащ от тромбоцитите (PDGF), предизвиква пролиферация на фибробластите, съдовия ендотел и гладките мускули. Участва в патогенезата на ангиогенезата, атеросклерозата и хроничната астма.

Трансформиращият растежен фактор-β (TGF-β) участва във възстановителните процеси и ангиогенезата като трофичен регулатор на клетъчната пролиферация и диференциация.

Колони-стимулиращи растежни фактори (респ. миелоидни растежни фактори). Те са растежни фактори на миелопоезата. Към тях се отнасят: гранулоцитно-макрофагиален растежен фактор (GM-CSF), гранулоцитен растежен фактор (G-CSF) и моноцитно-макрофагиален растежен фактор (MM-CSF). Препаратите Fligrastim, Lenograstim и Molgramostim са рекомбинантни колони-стимулиращи фактори. Заедно с Epoetin (еритропоетин – еритробластен растежен фактор) повлияват благоприятно миелосупресивните ефекти (левкопения, агранулоцитоза, апластична анемия) на антинеопластичните лекарства.

Мегакариоцтни растежни фактори. Тромбоцитопоезата се стимулира от растежни фактори (тромбопоетин, IL-3, IL-6, IL-11). Thrombopoetin e ефективeн при тромбоцитопения, индуцира-на от противотуморна химиотерапия (ХТ).



1 Вж. Принипи на медицинската фаракология. Под ред. на Ив. Ламбев. Медицна и физкултура, София, 2010, 102–113 (актуализация – 2018).



Каталог: files -> DIR%203 -> Head%203
DIR%203 -> Семинарни тестове по фармакология (1) Лекарствa произход, наименования и етапи в създаването им Ж. Цокева
DIR%203 -> Антихипотензивни лекарства
DIR%203 -> Антихипертензивни лекарства1 Въведение
DIR%203 -> Упражнение №18 Заверка: I. Антихипертензивни лекарства
DIR%203 -> 22. хомеопатични лекарства
DIR%203 -> Упражнение №10 Заверка: антисептици и дезинфектанти  Окислители
DIR%203 -> Холинергична медиация. Холиномиметици. Холинолитици I. Холинергична медиация
DIR%203 -> Упражнение №7 Заверка: I. Холинергична медиация
Head%203 -> Вегетотропни средства1 Анатомо-физиологични особености
Head%203 -> Азотен оксид и нитроксидергични механизми на лекарственото действие1


Поделитесь с Вашими друзьями:




База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2020
отнасят до администрацията

    Начална страница