Oпиоидни аналгетици (морфиномиметици)1, 2
Изтегляне 161.46 Kb.
|
- Навигация на страницата:
- Лекарства, облекчаващи болка, дължаща се на различни причини (аналгетици)
- Лекарства, облекчаващи болка, дължаща се на една причина или на специфичен болков синдром
- О пиумът
- Фармакодинамика и токсикодинамика.
- Пълните (наричани още чисти) опиоидни агонисти
- Пълни ( наричани още чисти ) антагонисти
- Клетъчните механизми на толеранс
- 1. Биосинтетични опиоидни аналгетици Алкалоиди
- Morphine sul fa te
- Morphine hydrochloride
- 2. Опиатни аналози (полусинтетични морфиномиметици)
- Морфинови аналози
- Тебаинови аналози
- 3. Синтетични опиоидни аналгетици
- Фенилпиперидини
- OPIOID AGONISTS WHICH DOES NOT CROSS BBB Loperamide (Imodium ® ) Imodium plus ®
- Loperamide
- OPIOID ANTAGONISTS ▼NALOXONE
|
Oпиоидни аналгетици (морфиномиметици)1, 2 Бoлката е най-честият и нерядко спешен симптом. За нейното оптимално овладяване трябва да се изяснят не само нейната етиология, но също така психическото състояние и поведение на пациента. Независимо, че най-често причините за болката имат физически характер, като феномен тя има преди всичко психическа окраска. За нейното лечението се използват лекарства от различни групи (сред които основно място заемат морфиномиметиците) и нефармакологични методи (хирургично лечение, лъчетерапия, физиотерапия и др.).
О  пиумът представлява сок, извлечен от плодните кутийки на сънотворния мак – Papaver somniferum. Обезболяващият му ефект е бил известен още на древните египтяни (16 в. пр. Хр.). Опиумът съдържа две основни групи алкалоиди: фенантренови (морфин, кодеин, тебаин) с аналгетично действие и изохинолинови (папаверин – вазодилататор и носкапин – антитусивно средство, проявяващо генна токсичност). F. W. Sertürner (1783–1841) изолира през 1803 г. морфин от сънотворния мак. Съдържанието на морфин в опиума е 10%.
Фармакодинамика и токсикодинамика. Морфиномиметиците обхващат фенантреновите опиеви алкалоиди морфин и кодеин, полусинтетичните и синтетичните аналози на морфина, кодеина и тебаина, а също – синтетичните нефенантренови опиоиди. Те повлияват болката на централно, спинално и периферно ниво, особено във възпалените и наранените зони. Мощният им аналгетичен и други техни ефекти се дължат на активиране на опиоидни рецептори (мю, капа, делта и ORL1) в ЦНС. Морфиномиметиците потискат емоционалния компонент на болковата реакция чрез въздействие върху фронталните дялове на мозъка, в резултат на което променят оценката на пациента за болковото усещане. Това обаче може да затрудни диагностиката, напр. при остър хирургически корем. Опиоидни рецептори има в corpus striatum, мозъчната кора, лимбичната система, средния мозък, хипоталамуса, продълговатия и гръбначния мозък, периферните тъкани. Опиоидните рецептори са G-протеин-свързани. При активирането им се инхибира аденилатциклазата и намалява количеството на цикличния аденозинмонофосфат. Отварят се калиевите канали и се предотвратява отварянето на потенциал-зависимите калциеви канали. Понижава се невроналната възбудимост и се инхибира освобождаването на редица медиатори, вкл. субстанция П (SP). Установени са два подвида мю-рецептотори: μ1, чието стимулиране води до аналгезия на супраспинално ниво, еуфория и зависимост (пристрастяване), и μ2-рецептори, чието активиране предизвиква потискане на дишането и чревната перисталтика. Миозата и седацията са главно μ-ефекти. Със стимулиране на капа-рецепторите се свързва аналгезията на спинално ниво, дисфорията (лошото настроение) и отчасти – физическата зависимост, а с делта-рецепторите – аналгезията на периферно ниво. Със стимулиране на ORL1-рецепторите (opioid receptor like 1) се обяснява развитието на толеранс (привикване).
Опиоидните аналгетици потискат центъра на кашлицата (антитусивен ефект) в продълговатия мозък. При кодеина, дихидрокодеина, етилморфина и декстрометорфана този ефект е най-добре проявен при това без значимо потискане на центъра на дишането и се използва за симптоматично лечение на суха кашлица. Морфиномиметиците предизвикват дихателна депресия главно, защото понижават възбудимостта на дихателния център спрямо неговия физиологичен дразнител – въглеродния диоксид (CO2). В терапевтични дози настъпва забавяне и задълбочаване на дишането и намаляване на минутния дихателен обем, но във високи дози е възможно да се развие въглероднооксидна наркоза. Наркотичните аналгетици свиват зениците (миотичен ефект), защото възбуждат централните парасимпатикови ядра на n. oculomotorius. Те възбуждат рецепторите в пусковата (trigger) зона в area postrema на продълговатия мозък и действат еметично (особено морфинът). Предизвикват еуфория – повишено настроение, чувство за душевен комфорт и положително възприемане на окръжаващата обстановка независимо от действителността. Еуфоричният ефект е по-силен след повторно приемане на опиоиди. У някои пациенти може да се наблюдава обратното явление – дисфурия (лошо самочувствие и отрицателни емоции). Морфиномиметиците понижават основната обмяна с 25%. Стимулират секрецията на вазопресин и действат антидиуретично. Повишават тонуса на сфинктерите на СЧТ и потискат чревния мотилитет. Могат да предизикат констипация, жлъчни колики, а също – задръжка на урина. Пентазоцинът и в по-малка степен петидинът вероятно не повишават значително билиарния тонус, тъй като аналгетичният им ефект е свързан повече със стимулиране на спиналните капа-рецептори. Особено силен е спазмогенният ефект на м К Поради спазъм на sphincter Oddi морфинът може рязко до повиши интрабилиарното налягане (около 10 пъти/10 min), което често е прични за влошаване на жлъчни колики, а у холецистектомирани пациенти той може да предизвика синдром, наподобяващ остър миокарден инфаркт. В този случай не само налоксонът, но и глицерилтринитратът (който разшиява и жлъчните пътища) отстраняват жлъчните колики. Това може да доведе до тежки диагностични грешки. При такива пациенти са необходими ЕКГ и други изследвания. Друг нежелан ефект на морфина е връщането на панкреатичния сок и задържането му в панкреаса, което повишава серумните нива на амилазата. Затова морфинът не трябва да се използва при остър панкреатит. При предозиране на морфин се наблюдават брадикардия, хипотензия (поради дилатация на резистивните и капацитивните съдове), сърдечно-съдов колапс; колики, запек; олигурия, гадене (при 10%) и повръщане (15%); хипергликемия с глюкозурия; хипотермия; бронхоспазъм (за който известна роля има хистаминолиберацията), периодично (Чейн-Стоксово) дишане и кома. Конкурентни антагонисти на морфина са налорфинът, налоксонът и налтрексонът. Подкиселяването на урината с витамин C и форсирането на диурезата с фуроземид засилват уринната екскреция на алкалоида. При по-продължително приложение морфинът предизвиква толеранс и зависимост с морална и интелектуална деградация на личността. Tолерансът обхваща аналгетичния ефект, брадикардията и респираторната депресия, но не и – миотичния ефект. При продължително лечение с морфин замяната му с налбуфин (κ- и δ-агонисти/μ-антагонист) може да предизвика абстиненция. Морфинът преминава диаплацентарно и може да предизвика фетален абстинентен синдром (засилване на интраутеринните движения на плода). У новородени абстиненцията се проявява до 72 h след раждането със значителни нарушения в метаболитните и физиологичните процеси. Morphine sulfate (Doltard, MST Continus – depot-tab. 10, 30, 60 и 100 mg) е мощен аналгетик с 12-часов ефект. Прилага се p.o. за получаване на продължителна аналгезия при хронична туморна болка, тежки травми, изгаряне и в постоперативния период. Morphine hydrochloride (Morphinum hydrochloricum – amp. 10 mg/1 ml и 20 mg/1 ml). Кодеинът (Codeini phosphas, метилморфин) е слаб μ/κ/δ-агонист. Около 10% от приетата доза се превръща в морфин. Сравнени по сила, кодеиновите ефекти са равни на около 1/10 от тези на морфина. За разлика от последния при предозиране кодеинът предизвиква възбуда. Той по-рядко води до зависимост. Показан е при суха кашлица. Влиза в състава на комбинирани аналгетични препарати (Efferalgan Codeine®, Paracofdal®, Paracodamol®, Sedalgin neo®, Solpadeine®). Около 10% от населението е резистентно на аналгетичния ефект на кодеина, поради липса на деметилиращ ензим, превръщащ го в морфин. 
Papaveretum (Omnopon®) представлява смес от всички опиеви алкалоиди. Съдържа 50% морфин, малки количества кодеин, папаверин и др. 2. Опиатни аналози (полусинтетични морфиномиметици) Опиатните аналози се получават полусинтетично и синтетично. Те са производни на фенанантреновите опиеви алкалоиди морфин, кодеин и тебаин: Морфинови аналози: Dextromethorphan (при суха кашлица), Ethylmorphine, Heroin (Diacethylmorphine), Nalorphine (антагонист на mu-опоидните рецептори) Кодеинови аналози: Dextromethorphan (антитусивно средство), Dihydrocodeine (DHC Continus®), Hydrocodone, Oxycodone, Targin® (oxycodone & naloxone) Тебаинови аналози: Buprenorphine, Etorphine, Suboxone® (buprenorphine & naloxone) Buprenorphine е смесен парциален μ-агонист и κ-антагонист с по-малка склонност да предизвиква зависимост и потискане на дишането в сравнение с други опиоидни аналгетици. В известна степен бупренорфинът щади sphincter Oddi. Suboxone® – сублингвални таблетки, съдържащи buprenorphine и naloxone. При сублингвално приложение пълният опиоден антагонист налоксон отслабва възможността за развитие на остри симптоми на отнемане. Etorphine е тебаинов аналог. Той много силно стимулира μ/κ/δ-опиоидергичните рецептори. Аналгетичният му ефект е от 1000 до 3000 пъти по-силен в сравнение с този на морфина. Еторфинът се прилага за обездвижаване осбено на големи диви животни (слонове, хипопотами) по време на лов и с научно-изследователска цел, защото в този случай се използват много малки обеми лекарство, които се побират в сачма или малка капсула (пелета) на върха на стрела. Dihydrocideine (DHC Continus® – depot-tab. 60 и 90 mg) е производно на кодеина с 12-часов аналгетичен и антитусивен ефект. Използва се при спондилартроза, болест на Бехтерев, ревматоиден артрит, умерена хронична туморна болка и суха кашлица. Dextromethorphan е дериват на кодеина. Той потиска кашличния рефлекс чрез пряко действие върху центъра на кашлицата. За разлика от кодеина и дихидрокодеина не предизвиква зависимост. Oxycodone (дихидрооксикодеинон: OxyContin® – tab. 20, 40 и 80 mg) се използва за овладяване на умерени до силни болки – посттравматични, постоперативни, хронична туморна болка (често в комбинация с ненаркотични аналгетици и адюванти). Targin® (oxycodone & naloxone) – таблетки с удължен (12-часов) ефект. При орална апликация налоксонът предотвратява констипиращия ефект на морфиномиметика оксикодон. Хероинът (диацетилморфин) е μ/κ/δ-агонист с много добра разтворимост. По-мощният му в сравнение с морфина аналгетичен ефект се проявява значително по-бързо. Продължителността на хероиновите ефекти е същата (около 4–5 h) както на морфина, но за разлика от него той по-рядко предизвиква повръщане и хипотензия. По-добрата разтворимост на хероина позволява получаването на концентрирани разтвори, които поради малките си обеми са подходящи за продължителни подкожни инфузиии при постоперативна и хронична туморна болка. Поради по-бързото развитие на зависимост в сравнение с морфина обаче в повечето страни, вкл. у нас (но не и във Вeликобритания) хероинът е забранен за употреба. 3. Синтетични опиоидни аналгетици Синтетични опиоидни аналгетици се различават значително в структурно отношение с опиатните аналози. Химически те представляват производни на фенилпиперидна, метадона и бензморфана. Тук се отнасят и лекарства с хетерогенна (разнородна) структура: Фенилпиперидини: Afentanil, Fentanyl, Pethidine (Lydol®, Meperidine), Sufentanil Метадони: Dextropropoxyphene, Methadone Бензморфани: Pentazocine Хетерогенни опиоидни аналгетици: Dextromoramide, Nalbuphine, Tilidine, Tramadol Fentanyl (sol. inj. 100 mcg/2 ml и 500 mcg/5 ml) е силен μ-агонист и слаб δ-агонист с 80–100 пъти по-силен от морфина аналгетичен ефект. Прилага се за премедикация в доза 50–100 mcg i.m. 30 min преди операция; в постоперативния период; при остър миокарден инфаркт, тежки трами (без черепно-мозъчни), изгаряния; i.v. капково за предизвикване на невролептична аналгезия в комбинация с бутирофеноновия невролептик дроперидол. Препаратът Thalamonal® (sol. inj. 2 ml ампули, съдържащи по 100 mcg фентанил и 5 mg дроперидол) се инжектира най-често i.m. в доза 1–2 ml. Mатричните пластири Durogesic TTS съдържат по 4,2 mg, 8,4 mg, 12,6 mg и 16,8 mg фентанил. Скоростта на освобождаване на фентанил от отделните лекарствени продукти е съответно 25, 50, 75 и 100 mcg/h. Един пластир осигурява добра аналгезия с относително постоянни плазмени концентрации в продължение на > 72 h, което е голямо предимство пред класическите лекарствени форми напр. на морфина и лидола, прилагани през 6-часови интервали от време и неосигуряващи непрекъсната аналгезия. Durogesic TTS е показан при хронична туморна болка; болка, причинена от кокс- и/или гонартроза; хронични невропатични болки, свързани с радикулопатии, посттравматични и постхерпетични невралгии, диабетична полиневропатия и фантомни болки. Матричните пластири Durogesic TTS се залепват върху кожата на рамото, гърдите или гърба след внимателно почистване (евентуално остригване, но не и обръсване на кожата). При т. т. над 40 ºC серумните концентрации на Durogesic се повишават, поради засилване на перкутанната резорбция. При използване на Durogesic в сравнение с морфина рязко намалява честотатa и силата на констипацията, влошаваща значително качеството на живот. Pethidine (Meperidine – USAN, Lydol – sol. inj. 100 mg/2 ml). Аналгетичният му ефект е силен, но продължава около 4 h. Петидинът не потиска центъра на кашлицата и по-рядко от морфина предизвиква констипация и retentio urinae. Не удължава раждането. Има слаб хипнотичен ефект и известен спазмолитичен ефект. Използва се при остри болки, свързани с обширно изгаряне, остър миокарден инфаркт, кардиална астма, тежки (но не и черепномозъчни) травми, за премедикация, в постоперативния период и при хронична туморна болка. Предписва се на жълти рецептурни бланки. Инжектира се подкожно или мускулно в доза 100 mg/6 h. Methadone е селективен силен агонист на мю-рецепторите с орална бионаличност 92% и t1/2 35 h. Има подобни на морфина, но значително по-продължителни аналгетичен и други ефекти. Освен с плазмените протеини се свързва още с протеините на различни тъкани, вкл. мозъка. При повторно приложение прогресивно кумулира. След спиране на лечението се освобождава бавно от тъканите, поради което се поддържат ниски плазмени нива продължително време. Това вероятно допринася за развитие на сравнително лекия, но протрахиран метадонов абстинентен синдром. За лекуване на абстинентния синдром у морфиномани по т. нар. метадонови програми е достатъчно да се поддържат плазмени концентрции > 100 ng/ml метадон. Dextropropoxyphene (слаб μ/κ/δ-агонист) е структурно близък на метадона, но по-рядко от него води до зависимост. Аналгетичният му ефект по сила е равен на този на кодеина, но е близо 2 пъти по-продължителен. Декстропропоксифенът често се комбинира с парацетамол. Pentazocine е бензморфанов смесен парциален κ- и δ-агонист/μ-антагонист. Притежава около 1/3 от аналгетичната активност на морфина. Показан е при леки до умерени остри ноцицептивни или хронични болки. Във високи дози предизвиква слаба респираторна депресия. Много по-често причинява дисфория с нощни кошмари и халюцинации и по-рядко – еуфория. По-често повишава артериалното налягане и рядко може да го понижи. Tramadol (Tramal® – caps. 50 mg, sol. inj. 50 mg/1 ml) е μ-агонист, който едновременно с това инхибира реъптейка на норадреналин и освобождава серотонин (5-HT – 5-хидрокситриптамин). Има бърза стомашно-чревна резорбция и висока перорална бионаличност. Показан е при постоперативни болки и умерена по сила хронична (вкл. туморна) болка. Много рядко предизвиква констипация, потискане на дишането или толеранс. Loperamide_(Imodium_®_)__Imodium_plus_®'>OPIOID AGONISTS WHICH DOES NOT CROSS BBB
These drugs stimulate mu- and delta-receptors, present in the small and large intestines. Activation of mu-receptors decreases peristaltic movements. Activation of delta-receptors contributes to their antisecretory effects. Although all opioids such as morphine and codeine have antidiarrhoeal effects, their CNS effects and dependence liability limit their usefulness. Loperamide directly stimulates mu- and delta-receptors. Racecadotril blocks enzyme encephalinase and increases local concentration of enkephalins in intestinal mucosa which then stimulate mu- and delta-receptors. This drug can be used orally from children under 5 years old (including babies), but Loperamide is contraindicated in children < 5 years old. OPIOID ANTAGONISTS ▼NALOXONE (t1/2 75 min) is a pure (full) competitive antagonist at μ, κ and δ-receptors; it has no agonist activity. Naloxine antagonizes both full agonist and partial agonist opioids. It induces an acute withdrawal syndrome in opioid-dependent subjects. Naloxone undergoes high presystemic elimination when swallowed and is not used by this route. Given i.v., it caused reversal of opioid-induced respiratory depression in 1–2 min; reversal of analgesia and depressed consciousness can be slower. The effect of naloxone is 10 min and it should be given by i.v. boluses injection of 100 mcg at 2-min intervals until changes in respiration, pupils or consciousness indicate response; the subsequent doses may be given by i.m. injection. A continuous i.v. infusion commencing with 2.5 mcg/kg/h may be required for days with opioids having a long t1/2 (e.g. methadone). Naloxone is also used to counter excess opioid effects after surgical analgesia or childbirth. ▼NALTREXONE (t1/2 4 h: active metabolite 13 h) is similar to naloxone but longer-acting, with duration of effect 1–3 days according to dose. It can be used orally to assist in rehabilitation of ex-opioid abusers who are fully withdrawn. 
1 Ламбев, Ив. В кн.: Фармакология и токсикология. Медицина и физкултура. София, 2006, 63–68 2 Ламбев, Ив. Принципи на медицинската фармакология. Медицина и физкултура. София, 2010, 76–83. Актуализация (2013) Каталог: files -> DIR%203 -> Head%205 DIR%203 -> Семинарни тестове по фармакология (1) Лекарствa произход, наименования и етапи в създаването им Ж. Цокева DIR%203 -> Антихипотензивни лекарства DIR%203 -> Антихипертензивни лекарства1 Въведение DIR%203 -> Упражнение №18 Заверка: I. Антихипертензивни лекарства DIR%203 -> 22. хомеопатични лекарства DIR%203 -> Упражнение №10 Заверка: антисептици и дезинфектанти Окислители DIR%203 -> Холинергична медиация. Холиномиметици. Холинолитици I. Холинергична медиация DIR%203 -> Упражнение №7 Заверка: I. Холинергична медиация DIR%203 -> Вегетотропни средства1 Анатомо-физиологични особености Head%205 -> I. Неопиоидни аналгетици (cox-3 инхибитори) (1) Класическите ненаркотични (антипиретични, неопиоидни) аналгетици Изтегляне 161.46 Kb. Сподели с приятели:
|
орфина върху sphincter Oddi. Във фармакологията е описан феноменът на Straub, кото се хартеризира с S-образно повдигане на опашката на бели мишки при интраперитонеално инжектиране на морфин.
ато мощeн аналгетик морфинът се прилага за овладяване на умерена или силна остра ноцицептивна болка при травми (но без commotio), остър миокарден инфаркт (облекчава не само болката, но също ака острия белодробен оток и диспнея при остра левокамерна недостатъчност), обширни изгаряния, хронична (вкл. туморна) болка. Използва се още за премедикация и в постоперативния период. Той се предписва на жълти рецептурни бланки. Инжектира подкожно или мускулно в доза 10 mg. Аналгетичният му ефект продължава 4–6 h. Морфинът се прилага едновременно с атропин (пример за синергоантагонизъм), който отстранява много нежелани ефекти – брадикардия, повръщане и спазъм на сфинктерите на храносмилателната система. Общите анестетици, хипнотиците, анксиолитиците и алкохолът потенцират неговите ефекти и токсичност. Морфинът е oпасен при пациенти с бронхиална астма и повишено вътречерепно налягане след травми. У астматични пациенти той не само потиска дихателния център, но повишава вискозитета на бронхиалния секрет и води до бронхоспазъм. Консумацията на алкохол допълнително влошава дихателната депресия.