Полови хормони1 Естрогени



Дата23.04.2017
Размер164.43 Kb.


ПОЛОВИ ХОРМОНИ1

1. Естрогени
Естрогените, или фоликуларните хормони (естрадиол, естрон и естриол) се образуват в яйчниците, плацентата и малко количество – в надбъбреците. Техният синтез се регулира от хипоталамичния FSH-RH и от аденохипофизния FSH.

Таргетни (прицелни) органи за естрогените са матката (тяло и шийка), влагалището и млечните жлези. Като стероидни хормони те проникват в цитоплазмата на ефекторните клетки, където се свързват със специфичен цитозолен рецептор. След транспортиране на комплекса рецептор–хормон в ядрото проявяват стимулиращо действие върху синтеза на нуклеинови киселини, респ. протеини. Това води до промяна в реактивността на таргетните органи. Например повишава се чувствителността на клетките на миометриума към окситоцин. Заедно с гестагените естрогените участват във формирането на вторичните полови белези при жената. Повишеното плазмено ниво на естрогени по механизма на отрицателната обратна връзка намалява продукцията на съответния хипоталамичен рилизинг (освобождаващ) хормон и потиска овулацията.

Естрогените имат анаболен ефект, което непряко се доказва с развитието на остеопороза у жени в менопауза, при които тяхната продукция се понижава многократно. Те предизвикват дилатация на малките кръвоносни съдове в матката и подобряват микроциркулацията. Стимулират синтеза на меланин през време на бременност (chloasma uterinum). Потискат функциите на мастните и млечните жлези. Заедно с гестагените имат психотропна активност.

Показани са за субституиращо лечение в климакса (но след внимателна ендокринологична преценка), при аменорея, стерилитет; за стимулиране на маточните контракции при родилна слабост; carcinoma prostatae (контрасексуална противоракова терапия), acne vulgaris (поради потискане на мастната секреция). В комбинация с прогестагени естрогените влизат в състава на хормоналните контрацептиви.

Рифампицинът и други ензимни индуктори понижават плазмените концентрации на естрогени. Хидрокортизонът засилва техните НЛР. При едновременно приложение на естрогени с антикоагуланти нараства рискът от развитие на тромбоемболия.

Страничните ефекти на естрогенните препарати обхващат: маточни кръвотечения поради жлезистокистозна хиперплазия на ендометриума, хипертрофия на млечните жлези, смущения в обмяната на веществата и кръвообращението, потискане секрецията на гонадотропини, нарушаване на глюкозния толеранс, повишаване плазмените нива на LDL и триглицериди, главоболие, АХ, отоци, фолиев дефицит, менструални нарушения, тромбоемболия.

В клиничната практика се използват: Estradiol (с лекарствени форми за орално, мускулно и трансдермално приложение), Estriol и конюгирани естрогени (Premarin®). Конюгираните естрогени са получени от кобили. Имат добра резорбция в СЧТ. Естрогените са противопоказани при бременност, carcinoma mammae, myoma uteri, ендометриоза, тромбофлебит и порфирия. Препаратите Climara® и Estraderm® са специални пластирни TTS, осигуряващи денонощна перкутанна резорбция на най-активния естроген – естрадиол в най-ниска ДД, съответно по 35 mcg за Climara и 50 mcg за Estraderm. Te се използват като ХЗТ при недостиг на естрогени в климактериума и свързаните с него оплаквания (топли вълни, нарушения в съня, психически и метаболитни нарушения) или след овариектомия (но след внимателна преценка). Предимствана тази лекарствена форма са, че не се претоварва черният дроб и организмът не се пренасища с метаболитите на естрадиола – естрон и естрон сулфат, не се повишава синтезът на протеини и ангиотензин II и не се развиват отоци. Пластирите се прилагат 2 пъти седмично (респ. през 3–4 дни) в доза 1 пластир, залепен в областта на гърба или корема, но не и върху гърдите.
2. Прогестини (прогестагени)
Основен представител на гестагените е хормонът на жълтото тяло прогестерон, който се продуцира в жълтото тяло на яйчниците, в плацентата и надбъбреците. Неговият синтез се регулира от хипоталамичния LH-RH и от аденохипофизния LH.

Таргетни органи за гестагените са матката и влагалището. Повечето от биологичните им ефекти са пряко свързани с нивото на естрогените в кръвта. Заедно с последните те участват във формирането на вторичните полови белези при жената. Съществува циклична последователност във взаимодействието между естрогени и прогестини при жени в репродуктивна възраст.

Основното физиологично действие на прогестерона е подготовката на маточната лигавица и маточната мускулатура за имплантация на оплодената яйцеклетка (прогестеронът е пазител на бременността).

Прогестините са показани за стимулиране на овулацията при ановулаторни цикли; лечение на дисфункционални маточни кръвотечения, дисменорея и пременструални кръвотечения; за отслабване на менструалните кръвотечения (заедно с естрогени) и като хормонални контрацептиви (самостоятелно или в комбинация с естрогени). Oсвен това прогестеронът е показан и при хабитуален аборт.

Синтетичните прогестини, подобно на андрогените, приложени през първата седмица на бременността, могат да предизвикат маскулинизация на външните гениталии при женски фетуси. Гестагените отслабват ефектите на утеротоничните лекарства, стероидните анаболни средства и гонадотропините.

Главните НЛР на гестагените са: потискане на либидото, депресия, отпадналост, повишаване на апетита и увеличаване на т. м., задръжка на Na+ и вода. Противопоказани са при бъбречни и чернодробни увреждания, психически разстройства и тромбофлебит.

Освен прогестерона в клиниката се използват: Dihydrogesterone (при ендометриоза), безплодие и дисменорея), Lynestrenol (Orgametril® – при ендометриоза и овариален карцином), Medroxyprogesterone (при ендометриоза и дисфункционални маточни кръвотечения), Norethisterone acetate и др. ▼Progesterone (Progesteron – amp. 10 mg/1 ml; Utrogestan® – caps. 100 mg за орална и вагинална апликация). Продължителността на ефекта на прогестерона е 24 h. Той се прилага i.m. в доза 10 mg/1 ml за стимулиране на овулацията при ановулаторни цикли (след предварителнa подготовка с естрогени), лечение на дисфункционални маточни кръвотечения, аменорея, дисменорея и предменструални кръвотечения. При хабитуален аборт се използват високи ДД Utrogestan®. Norethisterone acetate (Primolut-Nor – tab. 5 mg) е естреново производно с гестагенна активност. Предизвиква трансформация на маточната лигавица от пролиферативна в секреторна фаза. След оплождане на яцеклетката способства за нейното благоприятно развитие. Намалява възбудимостта и съкратимостта на маточната мускулатура. Прилага се при дисфункционално маточно кръвотечение, аменорея, предменструален синдром, мастопатия, ендометриоза, прогресиращ карцином на гърдата. Предписва се по схеми с различна продължителност в доза 5 mg/12 h p.o.
3. Хормонални и нехормонални контрацептиви


А. ПЕРОРАЛНИ ХОРМОНАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ

Контрацептиви, съдържащи естрогени и прогестини във фиксирано отношение (доскоро наричани монофазни): Jeanine®, Lindynette®, Logest®, Marvelon®, Microgynon®, Minulet®, Novynette®, Regulon®, Rigevidоn®, Yasmin®

Секвенциални контрацептиви (доскоро наричани трифазни):: Milligest®, Tri-Regol®

Посткоитални контрацептиви: Levonorgestrel (Escapelle®)



Б. КОНТРАЦЕПТИВНИ ХОРМОНАЛНИ ИМПЛАНТАНТИ: Implanon

В. ТРАНСДЕРМАЛНИ ХОРМОНАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ: Evra®

Г. ИНТРАУТЕРИННИ СРЕДСТВА

Медни вътрематочни контрацептивни изделия (ВКИ): Nova T 380

Вътрематочни контрацептивни левоноргестрелови системи: Levonorgestrel (Mirena)

Д. СПЕРМИЦИДНИ ВАГИНАЛНИ ПРЕКОИТАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ

Препарати, съдържащи бензалкониев хлорид: Pharmatex®

Препарати, съдържащи ноноксинол: C-Film Lucchini®, Delfen®


Най-често хормоналните контрацептиви са комбинирани и съдържат ниски дози естрогени и прогестини (прогестагени). Така се поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони, което по механизма на отрицателната обратна връзка води до потискане продукцията на съответните хипоталамични и аденохипофизни гонадотропни хормони, а чрез това – и на овулацията (ановулаторен ефект). Прогестините, включени в тези препарати, освен това повлияват слузната секреция в шийката на матката (която пречи на проникването на сперматозоидите), потискат тубарната моторика и намаляват нидационната способност на ендометриума. Използваните сега хормонални контрацептиви са предназначени за жени. Правилният им избор зависи до голяма степен от хормоналния тип (естрогенен или гестагенен) на жената. Най-често се използват:




а)

Контрацептиви, съдържащи естрогени и прогестини във фиксирано отношение (наричани доскоро монофазни) на дозите през целия 21-дневен период, покриващ пролиферационната и секреционната фаза на менструалния цикъл. От естрогените най-често се използва етинилестрадиол, а от прогестините – гестоден, дезогестрел, дроспиренон, левоноргестрел, линестрол, норгестимат и норетистерон.

б)

Секвенциални контрацептиви, наричани доскоро трифазни. Представляват комбинации от естрогени и прогестини, чийто ДД са фиксирани в три последователни степени. През първите седем дни естрогените са в ниска дозировка, от 8-ия до 14-ия ден те са в по-висока дозировка и от 15-ия до 21-ия ден са в същата ниска дозировка, както през първите 7 дни. Прогестините са фиксирани в три градирани дозировки: ниска (първите 7 дни), средна (8 до 14-ия ден) и висока (15 до 21-ия ден). Това създава много по-добри възможности за адаптация към физиологично протичане на цикъла, увеличава поносимостта и намалява НЛР. Обикновено трифазните хормонални контрацептиви не повлияват съществено липидния статус, глюкозния толеранс и артериалното налягане.

За предотвратяване на забременяване хормоналните орални контрацептиви се предписват всекидневно по 1 таблетка от 1-ия до 21-ия ден на менструалния цикъл (за първи ден на цикъла се приема първият ден на менструалното кръвотечение). След пауза от 7 дни триседмичният курс се повтаря. Препоръчва се приемането на препарата да става по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема са 22–26 h. Потискането на овулацията не може да бъде сигурно, ако интервалът между два приема е над 36 h. Приемът може да се започне и в интeрвала от 2-ия до 5-ия ден на цикъла, но в този случаи трябва да се използва и друг бариерен контрацептивен метод (кондоми) в първите 7 дни. На жени, приемащи хормонален контрацептив, се препоръчва ежегоден вагинален цитологичен контрол. Необходим е също периодичен контрол (поне през 3 мес.) на артериалното налягане. Повишено внимание е нужно при жени с мигрена, тетания, епилепсия, депресия, ЗД, затлъстяване, АХ, варици, ендометриоза, мастопатия, отосклероза, възраст над 40 години. На жени с хормонални и/или обменни нарушения се прави предварително основно клинично изследване.

Ановулаторният ефект на системните хормонални контрацептиви може да се дискредитира от лекарства, индуциращи CYP450 (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, гризеофулвин) и някои антибиотици (напр. аминопеницилини), които променят чревната флора и по този начин намаляват ентерохепаталната рециркулация на естрогените. Наблюдавани са маточни кръвотечения, което е белег за намален контрацептивен ефект, при едновременно прилагане на хормонални контрацептиви с оксифенбутазон или нитрофурантоин.

НЛР на хормоналните контрацептиви са: главоболие, повдигане, болки в гръдните жлези (синдром на бременност), флуор, маточни кръвотечения, увеличаване на т. м., нарушения в либидото и глюкозния толеранс, засилено окосмяване, увеличаване на пигментацията на кожата, хлоазма, депресия, гърчове, холестатична жълтеница, панкреатит, задръжка на течности, коагулационни нарушения и тромбофлебит (поради намаляване продукцията на простациклин и засилване на тромбоцитната агрегация), в около 5% – повишаване на артериалното налягане; тератогенен ефект. Тромбофлебитните явления са по-чести у жени над 30 г., които пушат, и при контрацептиви, съдържащи дезогестрел и гестоден. АХ се дължи на индуциране синтеза на ангиотензиноген от естрогените. Съществува повишен риск за развитие на аденокарцином на влагалището у момичета, чиито майки са приемали орални хормонални контрацептиви. Последните са противопоказани при карцином на гениталиите и гръдната жлеза, тромбофлебит, чернодробни заболявания, тежки форми на ЗД с изразена микроангиопатия; ендокринни, мозъчносъдови или сърдечно-съдови заболявания (вкл. АХ, венозна тромбоза); сърповидноклетъчна анемия.

Escapelle е посткоитален контрацептив, съдържащ по 1,5 mg Levonorgestrel (прогестин), който е производно на 19-нортестостерона. Препоръчва се на жени с нередовен полов живот (полово общуване не по-често от 1 път седмично). Приема се орално по 1 таблетка непосредствено след половия акт, но не по-късно от 60 min. При повторен контакт, осъществен до 3 h след първия, се приема още 1 таблетка. При повече контакти, след първия акт се приема 1 таблетка и на следващия ден още една. Може да предизвика гадене, повръщане, кръвотечение.

Implanon® e биологично недеградируем имплантант, съдържащ 68 mg етоногестрел (прогестаген). Контрацептивният му ефект се дължи на блокиране на овулацията и продължава 36 мес. Преди подкожното му имплантиране пациентките подлежат на основен медицински преглед и консултации (особено по отношение на сърдечно-съдовия статус). Те трябва да бъдат информирани, че отстраняването на имплантанта може да се осъществи по всяко време, когато пожелаят. НЛР са много редки – венозен тромбоемболизъм и канцерогенност.

Nova T 380 е медно ВКИ, осигуряващо ефективна контрацепция до 5 г. Въздейства върху ранните стадии на процеса на репродукция: влияе върху подвижността на сперматозоидите и яйцеклетките, като потиска и способността на сперматозоидите да оплождат яйцеклетките. Честотата на бременности при приложение на Nоva T е 0,6/100 жени/година. Nova T не влияе на кърменето. Тя не е метод на първи избор при млади жени, които не са раждали. При неуспешно действие на ВКИ може да се развие ектопична бременност.

Mirena е вътрематочна контрацептивна система, освобождаваща Levonorgestrel с начална скорост на отделяне 20 mcg/24 h. Общото количество Levonorgestrel в системата е 52 mg. Левоноргестрелът има значително по-силен гестагенен ефект от прогестеронa. Той потиска обусловената от естрогени промяна в цервикалната слуз и затруднява движението на сперматозоидите. Под влияние на левоноргестрел се променя състоянието на ендометриума и се потиска нидацията, без да се потиска овулацията. Вътрематочната контрацептивна система Mirena се поставя от гинеколог. Тя осигурява ефективна контрацепция в продължение на 5 г. След отстраняване на системата детеродната способност на жените се възстановява след около 6 мес. Поради локалния ефект на левоноргестрела не се очакват нежелани взаимодействия с лекарства ензимни индуктори. Основните странични ефекти са: главоболие, акне, гадене, набъбване на млечните жлези, аменорея, олигоменорея, дисменорея, много рядко – извънматочна бременност.

Спермицидните вагинални прекоитални контрацептиви съдържат нерезорбируеми детергентни антисептици (бензалкониев хлорид и ноноксинол). Лекарствените форми на препарата Pharmatex® (вагинални свещички, вагинални таблетки и вагинален крем с апликатор) съдържат бензалкониев хлорид (Benzalkonii chloridum), който разрушава мембраната на сперматозоидите и нарушава тяхната оплодителна способност; освен това in vitro повлиява N. gonorrhoeae, Chlamydia spp., T. vaginalis, S. aureus, H. simplex – тип 2. Ноноксинолът (Nonoxinol) се произвежда под форма на песарии и вагиналeн крем или филм. Тези препарати се прилага 10–15 min преди половия акт и спермицидният им ефект продължава 4 h за бензалкониевия хлорид и 2 h – за ноноксинола. Могат да предизвикат тразниторно зачервяване, сърбеж и парене във влагалището.
4. Андрогени
Синтезът на тестостерон в Лайдиговите интерстициални клетки на тестисите се регулира от хипоталамичния LH-RH и от LH. Андрогените стимулират развитието на вторичните полови белези у мъжа. Имат протеин-анаболен ефект, във връзка с което мускулатурата при мъжете е развита по-силно в сравнение с тази на жените. Понижават плазменото ниво на холестерол. Показани са за лечение на хипогонадизъм при мъже, а при жени – за лечение на хормонозависим карцином на млечната жлеза. И при двата пола се прилагат андрогени за лечение на остеопороза. При мъже с олигоспермия андрогенното лечение води до азооспермия с последващ рибаунд-феномен. За лечение на климактерични усложнения у жени андрогените често се комбинират с естрогени (напр. Ambosex). Основните им НЛР са: холестатичен иктер, вирилизиране при жените; задръжка Na+, K+, Cl-, Ca2+, фосфати и вода; маскулинизация на външните гениталии при женски фетуси. Андрогените са противопоказани при бременност, деца до 15-годишна възраст, простатен аденом и карцином.

▼В клиниката се използват Mesterolone (Proviron®), Testosterone (i.m) и др. Testosteron depot (Sustanon® – amp. 250 mg/1 ml) съдържа различни соли на тестостерона, които се резорбират с различна скорост. Това позволява да се получи едновременно бърз начален ефект и продължителен (депо) ефект, продължаващ до 4 седмици. Инжектира се i.m. по 250 mg/28 дни при евнухоидизъм, ендокринно обусловена импотенция, след кастрация и климакс у мъже, а също – при ендометриоза и сарком на матката. Тестостеронът може да предизвика задебеляване на гласа и окосмяване (у жени).


5. Препарати с естрогенна, гестагенна и андрогенна активност
Tibolone (Livial® – tab. 2,5 mg) е синтетичен стероид с добра резорбция в СЧТ. В черния дроб се метаболизира до 3 съединия: два от метаболитите (3α-хидрокситиболон и 3β-хидрокситиболон) имат естрогенна активност, а третият метаболит (Δ4-изомер на тиболон) и родителското съединение имат съответно гестагенна и андрогенна активност. На това се дължат диференцираните тъканно специфични ефекти на препарата, което го прави без аналог сред използваните гонадоактивни лекарства. Естрогенният ефект на тиболона се проявява само по отношение на влагалището, костите и терморегулаторните центрове в мозъка. Поради това той не индуцира пролиферацията на ендометриума (което се дължи на локалното му превръщане в Δ4-изомер). Възстановява загубата на костно вещество при остеопороза и предотвратява по-нататъшното ù развитие. Не предизвиква усещане за топли вълни. Tibolone има балансиран ефект върху липидната обмяна, повишава фибринолитичната активност на кръвта и намалява риска от развитие на ССЗ в климактериума. Подобрява настроението и либидото. Ефективен е при оплаквания, произхождщи от естествена или изкуствено предизвикана менопауза. Включва се в комплексната профилактика и терапия на остеопорозата. Назначава се орално в ДД 2,5 mg в 1 прием. Пациентки, при които менопаузата настъпва по естествен път, могат да започнат приемането му 12 мес. след последното менструално кръвотечение. Ако лечението започне преди този срок, е възможно да се наблюдават неправилни менорагии. Основните НЛР на тиболона са: влагалищно кръвотечение (рядко в първите месеци), болки в гърдите и корема, главоболие, едем, световъртеж, сърбеж, повишаване на т. м., гадене и хирзутизъм.
6. Комбинирани гонадоактивни лекарства

Фиксирани естроген/гестагенни комбинации: Activelle, Cyclo-Menorette, Cycloprogynova, Estracomb TTS, Kliogest, Klimodien, Klimonorm, Pausogest, Trisequens, Trisequens forte

Фиксирани естроген/тестостеронови комбинации: Ambosex


Комбинираните гонадоактивни лекарства съдържат естрогени и гестагени, а някои естрогени и тестостерон. С тях се провежда хормонална заместителна терапия (ХЗТ) за предотвратяване на климактерични прояви на хормонален дефицит (вкл. фригидност) и сенилна остеопороза. Те се прилагат орално (Activelle, Cyclo-Menorette, Cycloprogynova, Klimodien, Klmonorm, Kliogest, Pausogest, Trisequens, Trisequens forte), трансдермално (Estracomb TTS) или i.m. (Ambosex). Могат да предизвикат: напрежение в гърдите, промени в т. м., гадене, промени в либидото, главоболие и понижено настроение.

ХЗТ може да започне само ако са налице постменопаузални симптоми, повлияващи негативно качеството на живот на пациентките. Във всички случаи следва внимателно да се преценяват поне веднъж годишно рисковете и ползите, като терапията следва да продължи, ако ползата превъзхожда риска.



ХЗТ е противопоказана при доказан, прекаран или суспектен рак на гърдата; доказани или суспектни естроген-зависими малигнени неоплазми (ендометриален карцином и др.), недиагностицирано генитално кръвотечение, нелекувана ендометриална хиперплазия, венозен тромбоемболизъм (дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм), активна или наскоро прекарана тромбоемболична болест (ИБС, ОМИ), остро чернодробно заболяване, прекарано чернодробно заболяване (ако серумните концентрации на аминотрансферазите не са се нормализирали), анамнестични данни за свръхчувствителност към активното вещество или някоя от съставките на препаратите, порфирия, бременност и кърмене. ХЗТ трябва да се прекрати, ако се открие противопоказание или при някой от следните случаи: иктер или влошаване на чернодробната функция, значително повишаване на артериалното налягане, новопоявило се мигреноподобно главоболие или бременност.


1 Ламбев, Ив. Принципи на медицинската фармакология − второ издание. Под ред. на Ив. Ламбев. Мед. и физк., София, 2010, 163–199 (актуализация: 2015 г.).


Каталог: files -> DIR%203 -> Head%2011
DIR%203 -> Антихипотензивни лекарства
DIR%203 -> Антихипертензивни лекарства1 Въведение
DIR%203 -> Упражнение №18 Заверка: I. Антихипертензивни лекарства
DIR%203 -> 22. хомеопатични лекарства
DIR%203 -> Упражнение №10 Заверка: антисептици и дезинфектанти  Окислители
DIR%203 -> Холинергична медиация. Холиномиметици. Холинолитици I. Холинергична медиация
DIR%203 -> Упражнение №7 Заверка: I. Холинергична медиация
Head%2011 -> Диуретици1
Head%2011 -> Лекарства, повлияващи репродуктивната функция1 Гонадоактивни лекарства
Head%2011 -> По скъпо от детето е детето на детето


Поделитесь с Вашими друзьями:




База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2020
отнасят до администрацията

    Начална страница