Противотуморни лекарства



Дата02.06.2018
Размер230.42 Kb.
#70707
ПРОТИВОТУМОРНИ ЛЕКАРСТВА1



Етиологията на туморите е неизяснена. Сред възможните прични за тяхното развитие се изтъкват: физични агенти (радиация, вкл. обеднен уран), наранявания, химични агенти (канцерогени, вкл. катрани), наследствени фактори, неефективност на имунната система, вирусни ифекции (например рак на collum uteri), стрес, някои лекарства, "Е"-та съдържащи храни и напитки, наднормена т.м. (рак на СЧТ и бъбреците) и др. Малигнененият растеж се характеризира с автономност на растежните сигнали, нечувствителност към антирастежни сигнали, резистентност към апоптозата, засилена ангиогенеза, инвазивност и метастазиране.

Фармакотерапията на злокачествните тумори (различните видове рак и сарком) се нарича химиотерапия (ХТ). Името си носи още от Първата световна война, когато са използвани бойни отровни вещества, които са представлявали съединения от групата на азотните иприти. Обгазените войници са имали много нисък брой на левкоцитите. Това дало основание на някои лекари да използват малки количества от тези бойни отровни вещества при пациенти с много висок брой на левкоцити в кръвта като напр. някои левкемии, което довело до намаляване и кратковременно стабилизиране на тези болни. Замяната на сярата в иприта с азот значително намалила респираторната токсичност на първите противоракови лекарства от групата на химиотерапевтиците. Днес ХТ представлява един от главните фармакотерапевтични методи в онкологията, в която наред с тях рационално се използват хирургични методи, лъчелечение (вкл. брахитерапия) и др.

Дозирането на повечето противоракови лекарства (по номенклатурата на СЗО – антинеопластични агенти) се извършва според телесната повърхност (т.п.) на пациента, изчислена в квадратни метри (m2) с помощта на номограма в зависимост от т.м. в kg и ръстта в cm. Точната дозировка се намира като се умножи т.п. на пациента в m2 по съответната доза в конкретно използвана терапевтична схема, определена на базата на медицината на доказателствата. Повишаване на терапевтичната ефективност и намаляване на резистентността се постига с комбинирано лечение.

Терапевтичните схеми (респ. протоколи) нерядко се представят с абревиатури, съставени в повечето случаи от първите букви (или първата сричка) на международните непатетни наименовия на съответните лекарства, но ако се натрупат много съгласни се използва буква от широко утвърдено търговско наименование.


Основните критерии за избор на терапевтична схема предполагат:

  • всяко от лекарствата да притежава значителна антинеопластична активност с различен механизъм на дейстие, което повишава ефективността и отслабва значително развитието на резистентност;

  • лекарствата в избраната схема трябва да имат различна органна токсичност, което намалява честотата и тежестта на НЛР.

Най-добрите схеми са се превърнали в „златни стандарти” за лечение на раковите заболявания. Те се разработват и ежегодно се актуализират от световноизвестни онкотерапевтични екипи. Съвременната противотуморна терапия включва: хирургия (вкл. с робот), химиотерпия, лъчетерапия, поддържаща терапия и грижи.




ПРОТИВОТУМОРНИ ЛЕКАРСТВА

Цитостатици (цитотоксични средства)



  • Алкилатори

  • Противотуморни антибиотици

  • Платинови координационни комплекси

  • Антиметаболити

  • Препарати от растителен произход

Ендокринни средства

  • Хормони

  • Антихормони

Таргетни лекарства

  • Моноклонални антитела (MAB)

  • Протеин (тирозин-) киназни инхибитори

  • Инхибитори на продукцията на TNFa

Бифосфонати (инхибитори на костната резорбция и метастазиране)

Имуномодулатори



  • Цитокини (ILs, IFNs)

  • Ваксини

Лъчелечение

Лекарства за поддържаща терапия




1. Цитостатици
1.1. Алкилатори




Фиг. 1. Механизъм на действие на алкиларащите цитостатици
Алкилиращите лекарства (алкилатори) са първите въведени в онкологичната практика химиотерпевтици. Те имат фазово неспецифичен цитотоксичен ефект. Във връзка с високата си реактивоспособност те могат да реагират с много клетъчни органели. Алкилаторите са всъщност предлекарства. Те в организма се превръщат във високореактивоспособни алкилови радикали, които се свързват с азота от седма позиция на гуаниновите остатъци в двете вериги на ДНК, нарушавайки нейната редупликация и транскрипция. Алкилират още молекулите на РНК и на рибозомните белтъци, нарушават също функциите на различни биомембрани в клетките. И досега алкилаторите са основен фармакологичен клас в системното лекарствено лечение на рака. Подобно на останлите цитостатици алкилаторите проявяват значителни цитотоксични ефекти, вкл. върху здравите клетки, с които са свързани редица НЛР (миелосупресия с повишена склонност към развитие на инфекции, умерено изразена алопеция, мукозити, гадене и др.).
1.1.1. Aзот-ипритни аналози
Cyclophosphamide. Около 50% от приложената доза в черния дроб се превръща в хидроксициклофосфамид (основен алкилиращ метаболит), фосфорамидмустард и акролеин (които се екскретират с урината и имат улцерогенен ефект върху уротела на пикочния мехур). Циклофосфамидът има алкилирищо и имуносупресивно действие. Показан е при карцином на белия дроб, яйчниците и млечната жлеза, лимфогрануломатоза, системен lupus erythematosus, ревматоиден артрит, увеити, за потискане реакцията на отхвърляне при трансплантация на костен мозък и бъбреци. Инжектира се i.v./i.m. За продължителна поддържаща терапия препаратът се назначава p.o. Може да предивика повръщане, световъртеж, влошаване на зрението, протеинурия, хематурия, болки в костите, пирексия, алопеция. Донори на SH-групи (напр. Mesna) се използват за предотвратяване улцерогенния ефект на акролеина и другите метаболити на циклофосфамида върху уротела.

Chlorambucil потиска избирателно лимфоидните клетки. Показан е при хронична лимфоцитна левкемия.
1.1.2. Нитрозуреи
Препаратите Carmustine и Lomustine алкилират двете вериги на ДНК. Carmustine се включва в протоколи а лечение на лимфогрануломатоза (болест на Hodgkin), метастатични мозъчни тумори (преодолява ХЕБ), меланом и др.
1.2. Противотуморни антибиотици (ДНК интеркалатори)
Почти всички противотуморни антибиотици действат неспецифично върху клетъчния цикъл. Имат широк спектър на действие. Водят до интеркалация (нековалентно свързване) и образуване на кръстосани връзки в едната или между двете спирали на ДНК. Блокират топоизомераза ІІ. Инхибират ДНК и РНК синтеза. Ускоряват мембранния йонен транспорт. Генерират свободни радикали, което е причина много от тях да проявяват дозозависима кардиотоксичност.


  • Антрациклини: Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Myocet®

  • Антрациклинови аналози: Mitoxantrone

  • Други антибиотици: Bleomycin, Mitomycin C


Epirubicin е стереоизомер на доксорубицина. Той се използва при онкотерпията на carcinoma mammae, малигнени лимфоми, сарком на меките тъкани, карциноми на СЧТ, главата и шията.

Idarubicin има по-висока липоразтворимост в сравнение с всички известни досега антрациклини, поради което по-бързо и по-лесно прониква в клетките. Прилага се за индукционна терапия на остра миелоидна левкемия у възрастни. Може да предизвика: миелосупресия, кардиотоксичност, стомашно-чревни нарушения, алопеция, чернодробни и бъбречни увреждания.

Myocet® представлява непегилиран липозомален доксорубицин. Пространствата между ендотелните клетки на здравите тъкани са малки и през тях не могат да преминават липозомите, а тези на туморните клетки са големи, което осигурява селективно натрупване в тях на липозомалния доксорубицин и намаляване на кардиотоксичността му. В комбинация с циклофосфамид той е е показан за лечение от първа линия на метастичен рак на м;ечната жлеза у възрастни пациентки. Инфузира се венозно. Неговите НЛР включват гадене, повръщане, левкопения, алопеция, неутропения, астения, мукозити, тромбоцитопения, анемия.

Mitoxantrone e антрациклинов аналог. Той потиска синтеза на ДНК и РНК посредством интеркалиране (нековалентно свързване) и образуване на кръстосани връзки в едната верига или между двете вериги на техните макромолекули. Показан е при напреднал рак на гърдата (средство на избор от II ред), неходжкинови лимфоми и остра нелимфоцитна левкемия у възрастни. Рядко проявява кардиотоксичност.

Mitomycin C се метаболизира вътреклетъчно до алкилиращи метаболити, които свързват ковалентно двете вериги на ДНК. При овариален карцином се препоръчва съчетаване на неговата i.v. с интраперитонеална апликация. При карцином на пикочния мехур се провеждат интравезикуларни инстилации с препарата.
1.3. Платинови координационни комплекси
Платинови координационни комплекси сa най-широкоспектърни противоракови лекарства с висока степен на лечимост. Инхибират ДНК репликацията и транскрипцията. Създават ДНК „грешки” и объркан код. Водят до образуване на ковалентни връзки при гуанина на 7-мо място и в същото време се явяват и топоизомеразни инхибитори. Платиновите антинеопластични средства свързат ковалентно двете вериги на ДНК и образуват платина ДНК-адукти. Цитотоксичният им ефект е предимно върху G1 – S-фазата на клетъчния цикъл.

Комбинацията Carboplatin и Paclitaxel се прилага за лечение на авансирал яйчников карцином като средство от първи ред, а комбинацията Cisplatin и Paclitaxel - при рак на яйчника, белия дроб и млечната жлеза. Oxaliplatine се включва в комплексната комбинирана терапия на коло-ректалния карцином. Платинови координационни комплекси се отличават с висока еметогенна активност и нефротоксичност.


1.4. Антиметаболити


  • Антиметаболити на пиримидина: Capecitabine, (Xeloda®), Fluorouracil, Cytarabine, Gemcitabine

  • Антиметаболити на пурина: Cladribine, Fludarabine, Mercaptopurine

  • Антиметаболити на фолиевата киселина: Methotrexate, Pemetrexede, Ralitrexed

Антиметаболитите са аналози на метаболити, участващи в синтеза на нуклеиновите киселини, които блокират по конкурентен механизъм. Предизвикват т. нар. „летални синтези”. Освен противотуморна антиметаболитите притежават и имуносупресивна активност. Последната се проявява главно, ако те бъдат приложени по време на индуктивния период на имунния отговор за разлика от алкилаторите, които проявяват имуносупресивния си ефект 48 h след въвеждането на антигена. Те са S-фазовo специфични лекарства. Инхибират редица ензими, необходими за биосинтеза. Например 5-FU инхибира тимидилатсинтетазата, причинявайки смърт на бързо растящите клетки, вкл. и редица доброкачествени, което налага приложението му заедно с калциев фолинат. Антиметаболитите се инкорпорират в ДНК, блокирайки нейното удължаване и потискат ДНК и РНК синтеза.



Fluorouracil (5-FU) е антиметаболит на пиримидина. В туморните клетки се превръща в 5-флуоро-2-дезоксиуридинова киселина, която инхибира тимидилатсинтетазата, и води до получаване на лъжливи нуклеотиди. Препаратът потиска по-силно синтеза на ДНК и по-слабо – на РНК. Прилага се i.v. капково при рак на стомаха, колона, ректума, млечната жлеза и панкреаса. Може да предизвика, стомашно-чревни, миелосупресивни, кожни и други НЛР.

Capecitabine (Xeloda®) e е пиримидинов аналог, предлекарство, което се превръща в цитотоксичното производно 5-флуороурацил (5-FU). Крайният ензим от тази каскада – ангиогенната тимидинфосфорилаза, се намира в до 100 пъти по-високи концентрации в солидните тумори отколкото в нормалните тъкани. По този механизъм се намалява контактът на здравите тъкани с 5-FU. Прилага се перорално в комбинация с доцетаксел за химиотерапия наи авансирал или метастичен карцином на гърдата или като монотерапия при пациентки с локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза.

Mercaptopurine e активен метаболит на азатиоприна с цитотоксично и имуносупресивно действие. Потиска продукцията на антитела (особено IgG). Показан е при остра левкемия и автоимунни заболявания.

Methotrexate е структурен аналог и компетитивен антагонист на фолиевата киселина. Потиска дихидрофолатредуктазата и нарушава превръщането на дихидрофолиевата в тетрахидрофолиева киселина. Потиска растежа на костния мозък и малигнените неоплазми. Притежава мощен имуносупресивен ефект. Прилага се при остри левкемии, хорионепителиом на матката, рак на белите дробове и млечните жлези и ангиоретикулоза на Капоши. Kато имуносупресор се използва при ревматоиден артрит, полимиозити, увеит, а също – в периода след трансплантация на костен мозък. Може да предизвика: повръщане, главоболие, тромбоцитопения, анемия, левкопения, намаляване устойчивостта на организма към инфекции, язвени поражения на устната лигавица, алопеция; дозозависима нефро-, хепато- и миелотоксичност. Миелосупресивният ефект на метотрексата се предотвратява с фолиева киселина.

1.5. Цитостатици от растителен произход


Vinca-алкалоиди: Vinblastine, Vincristine, Vinorelbine

Подофилотоксинови аналози: Etoposide, Teniposide

Таксани: Docetaxel, Paclitaxel

Камптотецини: Irinotecan, Topotecan


1.5.1. Алкалоиди и техни аналози
Имат фазово специфично действие върху клетъчния цикъл. Повлияват фаза М на циклиращите туморни клетки. Спират митозата в метафаза и инхибират синтеза на транспортната РНК чрез нейното ацетилиране. Затова се наричат още митотични инхибитори (отрови или инхибитори на делителното вретено).

Vinblastine е алкалоид, изолиран от растението Vinca rosea. Той спира митозата в метафаза и инхибира синтеза на тРНК чрез нейното ацетилиране. Показан е при генерализирани форми на лимфогрануломатоза, хорионепителиом и миеломна болест.

incristinе е алкалоид, изолиран от същото растение, показан при остра левкемия, лимфогрануломатоза и меланом. Характерен страничен ефект при перапия с винкристин е периферната невропатия.

Vinorelbine (Navelbine®) e един от най-ефективните химиотерапевтици при недребноклетъчен рак на белия дроб и авансирал (напреднал) карцином на гърдата. Прилага се под форма на краткотрайни (6 до 10 min) венозни инфузии при строго спазване на правилата за асептика и безопасност.
1.5.2. Подофилотоксинови производни
Етопозид и тенипозид са полусинтетични деривати на подофилотоксина, който представлява гликозид, извлечен от растението Podophyllum peltatum. Те блокират късната G2 фаза в клетъчния цикъл като инхибират топоизомераза ІІ.

Etoposide е полусинтетично производно на гликозида подофилотоксин, съдържащ се в корените на растението Podophyllum peltatum. Показан е за лечение на дребноклетъчен белодробен карцином, тестикуларни карциноми, лимфоми и остри левкемии.

Teniposide се прилага при болест на Ходжкин и неходжкинови лимфоми, солидни мозъчни тумори, тумори на млечната жлеза и яйчниците.
1.5.3. Таксани
Таксаните имат растителен произход. Те усилват полимеризацията на микротубулите, предизвикват тяхната стабилизация и блокират клетъчната митоза. Свързват бета-тубулина като инхибират микротубулната дислокация. Към таксаните се отнасят: кабазитаксел, доцетаксел и паклитаксел.

Docetaxel засилва полимеризацията на микротубулите, предизвиква тяхната стабилизация и блокира клетъчната митоза. Използва се при carcinoma mammae като препарат от II ред (обикновено след развитие на резистентност към антрациклините) и рак на яйчника.

Paclitaxel има мощен антимикротубулен ефект, свързан със стабилизиране на микротубулите и потискане на тяхната деполимеризация. Показан е при рак на яйчника, рак на гърдата и недребноклетъчен белодробен рак. За разлика от доетаксела, при терапия с паклитаксел може да възникне остра хиперсензитивна реакция поради което задължително се провежда глюккортикоидна антиалергична профилактика.
1.5.4. Камптотецини
Камптотецините имат растителен произход. Те инхибират топоизомераза I. Това предизвиква лезии на едната верига на ДНК, което блокира нейната репликационната „вилица” и води до време-зависима и специфична за S-фазата на клетъчния цикъл цитотоксичност.

Irinotecan е показан е при метастатичен колоректален карцином, като лечение от II ред след неуспех на комбинирана химиотерапия с флуороурацил и фолиева киселина, Topotecan – при метастатичен карцином на яйчниците.
2. Ендокринни лекарства
Някои от туморите на ендометриума, млечната и простатната жлеза са хормоночувствителни. Най-често клетките на тези тумори имат естрогенни, гестагенни или андрогенни рецептори. В такива случаи хормоноактивните средства потискат туморния растеж чрез нарушаване на ендокринния баланс в благоприятна за пациента насока (предимно при напреднали, генерализирани малигноми), което се постига чрез блокиране на туморните хормонални рецептори или чрез потискане биосинтеза на съответните хормони. Хормонотерапията е противопоказани при бременност и лактация.


Глюкокортикоиди: Dexamethasone, Prednisolone

Полови хормони и сродни съединения



  • Прогестини: Gestonorone, Medroxyprogesterone

  • Андрогени: Testosterone

Антагонисти на половите хормони и сродни съединения

  • Антиандрогени: Biculatamide, Cyproterone (Androcur®), Flutamide

  • Антиестрогени: Fulvestrant (чист естроген-рецепторен антагонист), Tamoxifen (само транс-изомерът е антиестроген), Toremifene

  • Инхибитори на ароматазата (потискат превръщането на андрогените в естрогени): Aminoglutethimide, Exemestane (Aromasin®), Formestane, Letrozole

  • Инхибитори на 5-алфа-редуктазата (потискат превръщането на тестостерона в по-активен дихидротестостерон): Dutasteride, Finasteride

  • Гонадотропин-рилизинг аналози-агонисти (при carcinoma prostatae и carcinoma mammae): Buserelin, Goserelin, Leuprorelin (Leuprolide), Nafarelin, Triptorelin


ГКС (преднизон, дексаметазон) се включват в протоколи за лечение на остра левкемия.

Medroxyprogesterone е синтетичен гестаген, използван при палиативната терапия на аденокарцином на матката.

Антиандрогените (Bicalutamide, Cyproterone, Flutamide, Nilutamide) са показани за лечение на напреднал рак на простатата. Те често се комбинират с аналози на гонадотропин-рилизинг хормона за предизвикване на пълна фармакогенна андрогенна блокада. Ципротеронът (Androcur®) се прилага също за понижаване на патологично повишена сексуална активност при мъже, при тежки симптоми на андрогенизране у жени и при идиопатична преждевременна полова зрялост у деца. По време на антиандрогенна терапия се наблюдавани: отслабване на либидото, импотентност, топли вълни, нарушения в акомодацията.

Транс-формата на Tamoxifen (табл. 10 mg) има антиестрогенно действие, за разлика от цис-формата, която действа естрогенно. Транс-формата конкурентно инхибира свързването на естрогените с техните цитоплазмени рецептори в раковите клетки. Действието на тамоксифена е цитостатично, поради което е необходимо продължително лечение – поне 5 г. Тамоксифенът има антихиперхолестеролемичен ефект и намалява честотата на миокардния инфаркт с 67% у жени с рак на гърдата. Той се използва като средство от I ред за палиативно лечение на естроген-зависим карцином на млечната жлеза1 в напреднал стадий и за третиране на иноперабилен карцином или на рецидиви след овариектомия. Назначава се орално по 10 mg/12 h или 20 mg в 1 прием. Може да предизвика: топли вълни, вагинални кръвотечения, pruritus vulvae, аменорея, главоболие, отпадналост и тромбоцитопения.

В постменопаузата естрадиолът се получава главно от естрон, който се синтезира в периферните тъкани от андростендион при участие на ароматазата. Aminoglutethimide, Exemestane и Formestane инхибират ароматазата. Те са средство от II ред при постменопаузални метастазирали хормонозависими карциноми на млечната жлеза, при които са установени естрогенни рецептори.



Finasteride е тестостеронов аналог. Той потиска чернодробната и тъканната 5-α-редуктаза, превръщаща тестостерона в по-активен дихидротестостерон. Финастеридът намалява дихидротестостерона в кръвта и простатата и потиска стимулиращото му действие върху развитието на adenoma prostatae. Показан е за лечение на ДХП от I и II степен.



Фиг. 2. Действие на финастерид и форместан
Препаратите Goserelin, Leuprorelin и Triptorelin са аналози на гонадотропин-рилизинг хормона (GnRH) с много по-силна от него агонистична активност. Отначало те повишават секрецията на гонадотропини от аденохипофизата, но при продължителното им системно приложение настъпва десензитация на гонадотропните рецептори, последвано от намаляване секрецията на гонадотропини и полови хормони (тестостерон, естрогени). Показани са за палиативна терапия на напреднал карцином на простатата и ендометриоза. Обикновено се инжектират i.m. през интервали от 28 дни.
3. Таргетни лекарства
Изучаване генетиката на злокачествените тумори доведе до създаване на нов вид системна противотуморна терапия наречена таргетна (прицелна или мишенна). Тя е съобразена с генома на пациента. Средствата за таргетна терапия представляват високотехнологични биопродукти, чиито ефекти са свързани с наличието на определен генетичен дефект, върху който те въздействат. Това направи голяма част от съвременната медицинска онкология генетика, епигенетика, молекулярна биология и диагностика от най-висок клас.

Таргетните лекарства биопродукти, получени чрез инжинерно генетични технологии. Те имат рецепторен механизъм на действие. Те въздействат върху един или повече растежни, супресорни, тумор-некротизиращи и други фактори, изпълняващи ключова роля в биогенезата на малигномите, като например: съдовоендотелен растежен фактор (VEGF) с рецептори 1, 2 и 3; епидермален растежен фактор (EGF) с рецептор-1 и рецептор-2 (HER2); произхождащ от тромбоцитите растежен фактор (PDGF) с рецептори алфа и бета; плацентарен растежен фактор (PlGF); тумор-некротизиращ фактор алфа (TNFα) и др. Понастящем прицелна терапия се прилага при рак на белия дроб, колона, млечната жлеа, простатата, бъбреците и др.


Моноклонални антитела: Bevacizumab (Avastin®), Cetuximab, Panitumumab, Rituximab, Trastuzumab (Herceptin®)

Протеинкиназни (тирозинкиназни) инхибитори: Erlotinib, Everolimus (Afinitor®), Imatinib, Lapatinib, Pazopanib, Sorafenib



Инхибитори на продукцията на TNFα: Thalidomide

3.1. Моноклонални антитела (MAB)
Bevacizumab (Avastin®) е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло. Свързва се избирателно с човешкия съдовоендотелен растежен фактор (VEGF) и неутрализира неговата биологична активност. Потиска неоваскуларизацията. Инфузира се i.v. при метастатичен колоректален карцином. Avastin® може да предизвика перфорации на СЧТ и кръвоизливи, а също – неблагоприятно зарастване на рани.

Cetuximab е моноклонално IgG1-антитяло, получено от клетъчна линия на бозайник посредством рекомбинантна ДНК технология. Цетуксимаб има от 5 до 10 пъти по-голям афинитет от ендогенните лиганди спрямо рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR). Той блокира този рецептор, което води до антитяло-зависима клетъчно медиирана цитотоксичност, намалява туморната неоваскуларизация и метастаза. Показан е за лечение на пациенти с метастатичен колоректален карцином, експресиращ EGFR и съдържащ «див тип» (немутирали) гени.


Фиг. 3. Механизъм на на действие на бевацизумаб, цетуксимуб и талидомид върху някои от растежните фактори на ангиогенезата
Rituximab (IgG1-kappa) действа срещу CD20 антигена, локализиран върху повърхността на нормалните и малигнените B-лимфоцити. Прилага се при неходжкинови лимфоми.

Panitumumab е показан при при метастатичен колоректален карцином, експресиращ EGFR.

Trastuzumab (Herceptin) се закрепва за HER2-рецептора (рецептор 2 на епидермалния растежен фактор) на клетъчната повърхност и забавя растежа и разпространението на carcinoma mammae. Свръхекспресията на HER2-рецептора засилва клетъчния растеж и репродукция, което води до развитие на агресивни форми на carcinoma mammae. При 30% от пациентките с този тумор се открива свръхекспресия на HER2-рецептора. Тези пациентки са резистентни на цитостатична и цитотоксична химиотерапия. Trastuzumab е показан при метастазирал рак на гърдата, свръхекспресирал HER2-рецептора, което е установено имунохистохимично. Той намалява размера на carcinoma mammae с ≥ 50% и значително удължава преживяемостта.

3.2. Протеинкиназни (тирозинкиназни) инхибитори
Тирозинкиназните инхибитори се включват в терапията на следните тумори:

недребноклетъчен рак на белия дроб (Erlotinib), бъбречно-клетъчен карцином (Everolimus, Pazopanib), хронична миелоидна левкемия (Imatinib, Nilotinib), рак на млечната жлеза (Lapatinib), хепатоцелуларен карцином (Sorafenib), рак на пакреаса (Erlotinib) и др.
3.3. Инхибитори на продукцията на TNFα
Thalidomide блокира тумор-некротизиращ фактор-алфа (TNFα), който стимулира ангиогенезата. Прилага се а лечние на сарком на Капоши, глиобластом, мултиплен миелом, erythema nodosum leprosum). Притежава висока репродуктивна токсичност и води до развитие на фокомелия. Противопказан е при бременност.
4. Бифосфонати (инхибитори на костната резорбция и метсатазиране)
Бифосфонатите са специфичен фармакологичен клас от лекарства, които имат много общи характеристики и в същото време нямат драматични разлики в лечебния ефект, освен при някои локализации на рака, като всички те са биологично твърде неактивни, отлагат се в скелета, водят до инхибиция на действието на остеокластите за сметка на остеобластите и по този начин имат двуяк терапевтичен ефект. Забавят или предотвратяват костното метастазиране, като действат предимно при остеолитични метастази. Профилактично не са ефективни.

При пациенти, които имат намалена костна плътност, било вследстие на възрастта, развитие на остеопороза или еднокринна терапия (РМЖ, РПЖ), бифосфонатите действат корективно и чрез забавяне действието на остеокластите, изхвърлящи непрекъснато калция, предотвратяват или поне рязко намаляват скелетно свързаните събития.

Всички бифосфонати досега в страните, в които са въведени, имат регистрация както за лечение на остеопороза, така и за лечение на осална дисеминация от основното заболяване и наистина, както водят до стабилизиране на костната плътност поради бенигнени причини, така забавяйки функцията на остеокластите, те водят до стабилизиране на скелета, намаляване болката, фрактурите и девиациите при болни с костно метастазиране. Дори при пациенти с остеобластни (натрупващи) костни метастази има терапевтичен ефект от приложението на бифосфонати. Това е така поради фактa, че около остеобластните зони се намират микрозони на остеолиза, които по-късно са причина за костни девиации и понякога фрактури.

Общи за фармакологичния клас са възможностите повечето от тях да се приемат и през устата, но тук дойде голямото разочарование на клиницистите, тъй като пероралната бионаличност на бифосфонатите е ниска и налага нарушаване на естествения ритъм на живота на пациентите. Те трябва да приемат лекарството 2 h преди или 2 h след храна, след това отново да бъдат гладни 2 h, а след приема му да лежат последователно по корем, на гръб, на ляво и на дясно. Но всъщност, най-неприятното е, че интраиндивидуалната разлика в резорбцията на стомаха на отделните хора варира до 16 пъти за този фармакологичен клас. В тази връзка, никой клиницист няма и бегла представа какаво и колко усвоява неговия пациент през устата. Затова основни в практиката останаха парентералните форми, които пък имат неудобството на бавната инфузия в сравнение с най-последния от тях, който може да изтече за около 15 min. Общо за всички бифосфонати и без разлика от това кой е бифосфонатът, е възможността, макар и крайно рядко да се развие тежкото усложнение остеонекроза на челюстта, а също увреждане на езофагеалната лигавица. С оглед на това, пациентите преди започване на лечението трябва да са стриктно санирани от стоматолог. А ако в хода на лечението се вметне възпалителен или друг стоматологичен проблем, лечението с бифосфонати незабавно следва да се прекрати. При венозно въвеждане на бифосфонати са наблюдавани зрителни нарушения.

Най-старият въведен в практиката продукт е клодронат, който под таблетна форма се използва при лечение на остеопорозата, а в парентералната си форма може да се приложи в един ден за 3,5 h или в 5 последователни дни по 1 h месечно лечение. Следващия е ибандронат (Бондронат) за лечение на костни метастази в перорална и парентерална форма и поди името Бонвива – за остеопороза. Третият и дълги години използван като традиционен, вкл. в нашата страна бифосфонат е памидронат (Аредия), който има близо 30-годишна история. Той също има паренетрална форма (която се прилага под форма венозна инфузия с продължителност 2 h през интервали от 1 мес.) за лечение на костни метастази и перорална форма за лечение на остеопороза. Единствено золедронат се инфузира за около 15 min което го прави твърде удобен. Той има парентерална форма, показана при костни метастази от 4 mg (която се прилага всеки месец) и 5 mg за лечение на остеопороза (която се прави два пъти в годината и също се инфузира за около 15 min).

След редица клинични изпитвания се появиха известни съобщения за предимства на золедронат при РПЖ, но не се потвърдиха предположенията, че самият той има собствено противотуморно действие и че дори блокирал неоангиогенезата. При всички бифосфонати следва да има НБФ и стриктно мониториране на КК. Ако се намери отклонение в някоя от тези две зони на мониториране, следва да се намали количеството на бифосфоната съобразно клирънса или изобщо да се преустанови лечението, което ясно трябва да се знае, че е палиативно и спомагателно, а не основно.


5. Модификатори на биологиния отговор
Интерферони (повишават активността на макрофаги и килърни клетки): Interferon alfa-2а и 2в (при малигнен меланом, сарком на Капоши и хронична миелогенна левкемия).

Ваксини: BCG Immunotherapeuticum (за инстилации на пикочния мехур след трансуртрална резекция на аденокарцином); Silgard® и Cervarix® (за профилактика на carcinoma colli uteri, предизвикан от човешки папиломен вирус.


6. Лъчелечение
Радиофармацевтици (радионуклиди – облъчват с бета-лъчи): 131I, 32P (Sodium phosphate), 183Pal (паладий), 145Sm (самарий). 89Sr (стронций)

Брахитерпия (локална радиотерапия при рак на простата и влагалището)

Фотодинамична палиативна противотуморна терапия (насочено облъчване на тумора с лазерна светлина с последващо образуване на свободни радикали, които го унищожават): Porfimer, Temoporfin
7. Лекарства за поддържащо лечeние на онкоболни


Онкологичното кредо включва: излекуване на болния (което не винаги е възможно); удължаване на живота му (което често пъти е възможно); винаги добро качество на живот.

Колони-стимулиращите фактори (Fligrastim, Lenograstim, Molgramostim) и епоетинът (еритропоетин) повлияват благоприятно миелосупресивните ефекти (левкопения, агранулоцитоза, апластична анемия) на антинеопластичните лекарства.

Антиеметици. Еметогенната активност на антинеопластичните лекарства силно намалява и дори се предотвратява с помощта на сетрони (Dolasetron, Granisetron, Ondansetron), блокиращи 5-HT3-рецепторите (вж. гл. 12.2) и D2-блокери (Domperidone, Metoclopramide).

Донорите на SH-групи (напр. Mesna) се използват за предотвратяване на уротелоулцерогенния ефект на метаболитите на циклофосфамида и ифосфамида.

Антидотите на антагонистите на фолиевата киселина (Calcium folinate, Leucovorin calcium) предотвратяват миелосупресивния ефект на метотрексата.

Хроничната туморна болка (ХТБ) е основен мъчителен симптом при над 70% от онкоболните. В около 90% от случаите тя се облекчава по метода т. нар. аналгетична стълба:




  • Първо стъпало (лека болка): Paracetamol или НСПВЛ (диклофенак, ибупрофен)

  • Второ стъпало (лека към умерена болка): Слаб опиоид (Codeine, Dihydrocodeine, Sudoxone®, Targin®) ± Paracetamol (респ. Propacetamol) и/или НСПВЛ

  • Трето стъпало (умерена към силна и непоносима болка): Силен опиоид (Morphine, Fentanyl – Durogesic® TTS през 72 h, Pethidine – Lydol®) ± Paracetamol и/или НСПВЛ

Средства за парентерално хранене. Туморите и ХТ могат да намалят апетита, приема на храна и т.м. Те нарушават основната обмяна и междинния метаболизъм. При неправилно и недостатъчно хрaнене химиотерапевтичната ефективност значително намалява. Допълнително (евентуално парентерално) хранене е необходимо, ако т.м. намалее с повече от 10%, серумният трансферин се понижи под 1,5 g/l и серумният албумин намалее под 34 g/l.



 Страхът, безспокойството, тревогата депресията, силно променената личностна представа, стресът (свързан с професията, семейството и ХТ), сексуалната дисфункция, предиспозицията към простудни заболявания (поради отслабенния имунитет), възникващите проблеми след излекуването (вкл. дамоклевият синдром – страх от рецидив) и други са фактори, които значително влошават психичното състояние на пациента и протичането на болестта. За тяхното овладяване са необходими: разбиране от страна на медицинския персонал и сърдечно отношение от всички членове на семейството, консултация с психиатър и психолог (с влючване в комплексната терапия на антидепресанти или анксиолитици), подходящ домашен любимец и др.


Стратегия при неуспешна онкотерапия

  • Внушаване на оптимизъм в осигуряването на адекватни грижи, вкл. палиативно лечение.

  • В случай на рецецидив на карцинома – убеждаване на пациента в способността да живее със заболяването.

  • Разясняване на неизбежния exitus на самия пациент и на неговите близки. След този труден разговор много болни предпочитат да продължат палиативно лечение вкъщи или в специализиран хоспис.



1 1 Ламбев, Ив. В кн. Принципи на медицинската фармакология. Медицина и физкултура ", София, 2010, 234–243 (Актуализация: 2017)


1 Около 80% от туморите на гърдата са естроген-зависими. Затова преди започване на терапията пациентките трябва да бъдат изследвани.




Каталог: files -> DIR%203 -> Head%2015
DIR%203 -> Oпиоидни аналгетици (морфиномиметици)1, 2
DIR%203 -> Семинарни тестове по фармакология (1) Лекарствa произход, наименования и етапи в създаването им Ж. Цокева
DIR%203 -> Антихипотензивни лекарства
DIR%203 -> Антихипертензивни лекарства1 Въведение
DIR%203 -> Упражнение №18 Заверка: I. Антихипертензивни лекарства
DIR%203 -> 22. хомеопатични лекарства
DIR%203 -> Упражнение №10 Заверка: антисептици и дезинфектанти  Окислители
DIR%203 -> Холинергична медиация. Холиномиметици. Холинолитици I. Холинергична медиация
DIR%203 -> Упражнение №7 Заверка: I. Холинергична медиация
Head%2015 -> Справочник VII издание (2010)


Сподели с приятели:




©obuch.info 2024
отнасят до администрацията

    Начална страница