Стандарти за грижи при Прогресивна мускулна дистрофия тип Дюшен Кратки treat-nmd препоръки Въведение



Дата25.09.2016
Размер222.73 Kb.
#10673


Стандарти за грижи при Прогресивна мускулна дистрофия тип Дюшен

Кратки TREAT-NMD препоръки
Въведение

Настоящият документ е кратко обобщение на препоръчителните стандарти за грижи (СГ) при диагностицирането и лечението на Прогресивната мускулна дистрофия тип Дюшен (ДМД).

Първоначалният вариант, основаващ се на вече налични и публикувани препоръки (вж. ключови референции) беше ревизиран след дискусии на експертни групи за всяка от следните области: Диагностика, Неврология, Гастроинтестинално-Хранене, Дихателни грижи, Сърдечни грижи, Ортопедия, Психосоциални грижи, Рехабилитация и Грижи за устната кухина.

Целта на тези кратки СГ препоръки при ДМД е да се постигне бързо разпространение на наличните знания в тази област докато се чакат по-подробните препоръки, които в момента се изготвят от Центъра за контрол на болестите на САЩ (ЦКБ) в колаборация с TREAT-NMD. Настоящите препоръки могат да се смятат за експертно мнение и не се основават на систематичен преглед, въпреки че е използван основаващ се на доказателства подход.

Възможностите за спазване на тези препоръки ще варират значително в различните страни и региони. При все това, в райони където понастоящем не е възможно да се спазват препоръките, те могат да бъдат поставени като цели за постигане.

Настоящият документ, препоръките на ЦКБ и ключови референции, свързани със СГ за ДМД ще бъдат публикувани в раздела на страницата на TREAT-NMD (www.treat-nmd.eu/soc).



Диагностициране на ДМД

  • Клинично изследване: трябва да включва изследване на детето как се опитва да тича, скача, изкачва стълби и как се изправя от пода. Чести начални оплаквания са промяна в походката с чести падания, трудности при изправяне от пода, ходене на пръсти и псевдохипертрофия на задната група мускули на подбедриците. Изследването може да покаже отслабени или липсващи сухожилно-надкостни рефлекси, често симптом на Гауер – т.е. необходимост да се използват ръцете за изправяне от легнало положение, като ръцете се придвижват като опора по бедрата. Много от проявите на проксимална мускулна слабост могат да се открият по-лесно в коридора, отколкото в кабинета.



  • Серумна креатинкиназа (КК): Изразеното покачване на серумната КК (поне 10-20 пъти над нормата и често и повече) е неспецифично, но винаги е налице. Установяването на високо ниво на КК винаги трябва да означава спешно насочване към специалист за установяване на диагнозата. Клинициста трябва да е наясно със свързаното с ДМД не-чернодробно покачване на АСАТ и АЛАТ. Необяснимото покачване на тези ензими трябва да насочи подозрението към повишена КК.



  • Необходимо е да се проведе генетично изследване. При около 70% от случаите ще се установи делеция на дистрофиновия ген, дупликация – при около 6%, а останалите случаи ще имат точкова мутация. Обикновено генетичните тестове за ДМД са достъпни, а негативният резултат от първоначалното изследване не изключва диагнозата. Много е важно да се разберат тестовете, които се предлагат от съответната лаборатория и техните ограничения – може да е необходимо по-нататъшно насочване към специалист. Лабораторната диагноза трябва да е възможна в > 95% от случаите.Мускулна биопсия: Ще се установят общи признаци на мускулна дистрофия, включващи дегенерация на мускулните влакна, мускулна регенерация и увеличено количество съединителна тъкан и масти. Изследването за дистрофин на мускулния спесимен винаги ще е абнормно и това е начин за потвърждаване на диагнозата, в допълнение към генетичното изследване. Изследването за дистрофин трябва да се последва от молекулярно-генетично изследване за да бъде възможно генетичното консултиране на други членове на фамилията.




  • Неотменна част от диагностичния процес е предлагането чрез професионално генетично консултиране на определяне на носителския статус при майката чрез молекулярно-генетично изследване. Дори и ако заболяването е възникнало в резултат на нова мутация, налице е средно 10% риск мутацията да се прояви отново поради мозаицизъм на герминативната линия. Необходимо е да се предложи генетично консултиране на сестрите и лелите (по майчина линия) в репродуктивна възраст, ако майката е носител на мутацията.




  • Подкрепа: по време на диагностицирането е полезно да се осигури контакт с определено лице, което да осигури подкрепа, както и на групи за подкрепа и пациентска организация.

Неврология

Използване на кортикостероиди при ДМД:



  • Начало на кортикостероидното речение: опитът показва, че най-голямо подобрение на функциите се наблюдава при започване на лечението по време и преди периода, в който физическите възможности на детето са в плато (оценено с последователни функционални изследвания); това най-често се наблюдава на възраст около 4-6 години. По-малко функционално подобрение може да се наблюдава, ако началото на стероидното лечение се отложи до възрастта близо до загуба на способност за ходене.

  • Режими: най-честите режими за ежедневно дозиране са 0.75 mg/kg/дн prednisone/prednisolone и 0.9 mg/kg/дн deflazacort. Те изглежда, че са еднакво ефективни, но имат леко различаващи се профили на странични ефекти. Deflazacort може да предизвика по-малко наддаване на тегло, но носи по-голям риск от асимтоматични катаракти. Други режими, за които се предполага, че намаляват честотата на свързаните със стероиди странични ефекти включват алтерниращо дневно дозиране , по-ниски дози ежедневен прием и интермитентни режими (напр. 10 дни със/10 дни без; или високи дози през уикендите). Важно е да се отбележи, че нито един от тези режими не е проучван в сравнение с ежедневния прием, така че тяхната относителна ефикасност в дългосрочен план не е известна.



  • Тестуване преди започване на стероиди: имунитет към варицела (а при високо рискови популации - туберкулоза) трябва да се осигурят преди започване на лечението. Необходимо е имунизациите да са осъвременени и да се прецени по-ранното прилагане на 6 годишните ваксини, ако е необходимо.



  • Ефикасност: мониторирането за ефикасност трябва да включва тестове за мускулна функция и сила (напр. Функционални тестове включващи време, Hammersmith скала за мускулна функция, MRC скала за мускулна сила), форсиран витален капацитет и оценката на родителите и детето за ефекта от лечението.



  • Странични ефекти: мониторирането и профилактиката на очакваните странични ефекти от използването на стероиди трябва да вървят ръка за ръка (http://enmc.org/workshop/?id=21&mid=88), настоящия сайт – български превод Най-честите странични ефекти са промените в настроението, не достигане на съответна за възрастта височина, изразено наддаване на тегло, остеопороза, нарушен глюкозен толеранс, подтискане на имунитета и адреналните функции, диспепсия/пептична язва, катаракти и кожни промени. По тази причина е необходимо да се мониторира теглото, височината, кръвното налягане, уринен дипстикс (глюкоза), кушингоидни прояви, промени в настроението/поведението/личностови/гастроинтестинални/кожни промени, червен рефлекс на очите, фрактури на кости, и чести инфекции.



  • С много от страничните ефекти можем да се справяме без намаляване на дозата или спиране на кортиостероида. Проследяването за наддаване на тегло трябва да се съпровожда от препоръки за диета и подкрепа преди началото на стероидното лечение, за промените в поведението трябва да се предложи психологична помощ и препоръки, необходими са препоръки за доброто състояние на костите заедно с проследяване честотата на фрактурите. Трябва да се избягва едновременно със стероидното лечение, лечение с нестероидни противовъзпалителни средства. Болките в корема/пептичните язви могат да се лекуват с антиацидни средства.



  • Намаляване на дозата: Въпреки профилактичните мерки споменати по-горе, в някои случаи може да е необходимо намаляване на дозата. Такива случаи включват: поведенчески промени нарушаващи живота в училище или в къщи, наддаване на тегло 25% или 3 сентила повишение над началното, изоставане в растежа или кожни промени (напр. акне, стрии, хирзутизъм) неприемливи за детето/семейството, глюкоза на гладно в кръвта >110 mg/dl (>6.1 mmol/l) или глюкоза 2 часа след хранене >140 mg/dl (7.8 mmol/l), необикновено висока честота на инфекции/необичайни микроорганизми, персистиращи гастроинтестинални (ГИ) симптоми (коремна болка, ГИ кървене) въпреки лечението с антиацидни средства.



  • Спиране на кортикостероидите: Кортикостероидите трябва да бъдат спряни, ако се появят тежки и/или неприемливи странични ефекти. Такива случаи са: тежки поведенчески промени, нарушаващи живота в къщи/училище; наддаване на тегло/изоставане в растежа или кожни промени, неприемливи за детето /семейството въпреки намаляване на дозата; захарен диабет определен като глюкоза на гладно в кръвта >126 mg/dl (>7.0 mmol/l) или глюкоза 2 часа след хранене >200 mg/dl (11.1 mmol/l); или доказано повишено артериално налягане (повишено систолно налягане 15-30 mm Hg над 97-я сентил или повишено диастолно налягане 10-30 mm Hg над 97-я сентил за височината); необикновено висока честота на инфекции/необичайни микроорганизми при понижена доза кортикостероиди; или ГИ симптоми, незадоволително повлияни от антиацидни средства или намалена доза на кортикостеродите.



  • Постепенно спиране на кортикостероидите: ако кортикостероидите трябва да бъдат спряни това трябва да стане постепенно и бавно в рамките на седмици, а не изведнъж. Една от предлаганите схеми е следната: приемане на 1/2 от обичайната доза кортикостероид през първата седмица, 1/4 от дозата през втората седмица, 1/8 от дозата през третата седмица, след което да се спре кортикостероидното лечение.

  • Каква е продължителността на стероидното лечение: Продължаването на стероидното лечение и след загуба на способността за ходене е честа практика в някои центрове поради възможния протективен ефект върху гръбначното изкривяване, дихателните и сърдечните функции. От друга страна, до момента, липсват доказателства за ползата от започване на кортикостероидите след като момчето е спряло да ходи. Все пак, някои пациенти могат да забележат подобрение във функционирането и форсирания витален капацитет (FVC).




  • Информация за пациентите може да бъде намерена на сайта на Европейския Невромусулен Център (ENMC) (www.enmc.org/workshop/?id=21&mid=88), както и чрез националните пациентски организации и настоящия сайт – български превод .


ГИ-Хранене


  • От ранна възраст трябва да се предлагат адекватни диетични препоръки с внимание върху изграждането на здравословни навици за хранене, които могат да се следват от цялото семейство, внимание и контрол на теглото, адекватен прием на калций и витамин Д, и контролиран прием на натрий. Особено трябва да се наблегне върху контрола на апетита по времето, когато се започват кортикостероидите.

  • При момчета без храносмилателни проблеми теглото трябва да се измерва 1-2 пъти годишно. Ако има значими притеснения за наднормено или поднормено тегло, теглото трябва да се измерва по-често. Ситуации, при които се очаква промяна в теглото също предполагат неговото проследяване (напр. при загуба на способност за ходене, преди значими операции).




  • Идеалното тегло на детето се определя от неговата височина и се влияе от загубата на телесна маса (както при ДМД). Проследяването на теглото и височината на детето на сентилна графика дава информация за ексцесивно наддаване на тегло. Индекса на телесна маса (BMI) – телесната маса разделена на квадрата на височината (kg/m, сентил съобразен с възраст и пол) е по-доверителен признак за затлъстяване и също може да се проследява на графика. При криничната преценка препоръките за диета трябва да вземат предвид различни аспекти като: емоционални, психосоциални и семейни.




  • За да се предотврати ексцесивното наддаване на тегло е необходимо консултиране с диетолог при диагностицирането, при започването на стероиди и при загуба на способност за ходене. Консултиране с диетолог е необходимо и при склонност за поднормено тегло.




  • В случай на наднормено тегло се препоръчва да се цели намаляване на теглото с 0.5 kg на месец или стабилизиране на теглото в случаите, в които се предпочита дълготрайно нормализиане.




  • Проблемите с недохранването са най-вероятни, след като момчето запчне да използва инвалиден стол (приблизително на възраст 12-13 години) и могат да бъдат многофакторни. Първата стъпка е да се прецени приема и да се оптимизира, ако е необходимо наличната диета с енергия и протеини. Следващата стъпка, при по-тежко недохранване е ентерално хранене през нощта.




  • Хранителният статус трябва винаги да се изследва преди значими операции и особено внимание да се обърне на недохранването преди операцията. Пациентите със значително наднормено тегло могат да имат дихателни проблеми по време на сън, така че може да е необходимо допълнително изследване на съня за кислородна сатурация преди операцията.




  • Специално при момчетата, лекувани със стероиди, ако диетата е с неадекватен прием на калций и витамин D, те трябва да се добавят отделно за да се достигне препоръчителен прием на калций (4-8 години: 800 mg/дн; 9-18 години: 1300 mg/дн) и витамин D (400 IU).




  • В по-късните стадии на заболяването може да има трудности в преглъщането и когато това води до аспириране и/или недохранване трябва да се обсъди хранене чрез сонда или се назначава перкутанна ендоскопска гастростомия (PEG).

Дихателни грижи


  • Проследяване на дихателните функции: Серийното изследване на форсирания витален капацитет (FVC: като абсолютна стойност и като процент от очакваното спрямо височина, размер на ръцете и дължина на улната) представлява лесен начин за документиране на прогресията на слабостта на дихателните мускули. След като се проявят клинични признаци за нощна хиповентилация или FVC спадне на 1.25 l или <40% от очакваната стойност, тогава серийното изследване на нощната оксиметрия позволява установяване развитието на нощна дихателна недостатъчност. Това може лесно да се извърши в домашни условия чрез използването на малки портативни апарати. Такива симптоми трябва да се търсят и при всяко клинично посещение.




  • Проследяване ефективността на откашляне: Серийното измерване на пиковия кашличен поток ще позволи мониториране на ефективността на откашляне. Трябва да се използват методи за подобряване на откашлянето като: асистирано откашляне, техники за подобряване обема на откашляне, машина за асистирано откашляне, когато пиковия кашличен поток спадне под 270 l/min при момчета, които не могат да ходят, а така също методите да се използват преди спадането му на 160 l/min.




  • Профилактика на дихателните инфекции: След като форсирания витален капацитет на пациента започне да спада, момчетата са податливи на инфекции на дихателните пътища и трябва да им се препоръчват ваксинации за грип, коклюш и пневмококова ваксина.




  • Лечение на дихателните инфекции: когато кашлянето е неефективно, трябва да се използват адекватно антибиотици. Трябва да бъдат обучавани в дихателна физиотерапия като постурален дренаж и асистирано откашляне, може да се наложи допълнително използване на машина за асистирано откашляне или други подобряващи обема техники като глософарингеално дишане.




  • Лечение на нощната хиповентилация: Да се разпитва за симптоми на нощна хиповентилация при всяка визита. Симптоматичната нощна хиповентилация е индикация за елективна неинвазивна нощна вентилация (НИВ). НИВ също трябва да влезе в съображение, ако нощната оксикапнография/полисомнорафия покаже ниска SaO2 или повишено pCO2.




  • Разширяване използването на вентилация и през деня трябва да се обсъди при пациенти с повишено pCO2 или снижена SaO2 в будно състояние. По-голям комфорт за пациента се постига с интермитентна вентилация с позитивно налягане през маска.




  • Адекватното обучение на пациента, използващ вентилатор и на грижещите се близки и регулярното проследяване трябва да са неотменна част от лечението, а така също трябва да има проследяване за усложнения при НИВ, като напр. изтичане на въздух, стомашна дистензия, изсъхване на лигавицата, деформация на лицева кост.




  • Трябва да се използват техники за анестезия, които минимализират интра- и постоперативните нарушения на дихателните и сърдечните функции и може да бъде необходимо инвазивно мониториране и достъп до интензивни грижи. Трябва да се избягват деполяризиращите миорелаксанти поради риск от хиперкалиемия.



Сърдечни грижи


  • Проследяване: Изследването на сърдечните функции (ехокардиография и ЕКГ) се препоръчват при диагностицирането, на всеки 2 години след това до 10 годишна възраст, а в последствие – ежегодно или по-често, ако се установят нарушения. Изследване на сърдечните функции трябва да се извършва преди обща анестезия на всяка възраст. МРТ на сърцето може да бъде от полза при пациенти с ограничен ехокардиографски акустичен прозорец.




  • Нарушенията на сърдечния ритъм трябва да бъдат адекватно изследвани и лекувани. При пациенти с демонстративна сърдечна дисфункция трябва да се предвижда периодично Холтер мониториране.




  • Профилактика: ACE-инхибитори трябва да се започнат при субклинично влошаване на сърдечните функции с оглед на данните от ехокардиографията. Едно дългосрочно изследване показва, че дори и по-ранното започване на ACE-инхибитори предотвратява по-късното влошаване. По тази причина ранното профилактично лечение с ACE-инхибитори в пред-клиничния стадий се препоръчва в няколко центъра от 5-10 годишна възраст, въпреки че все още няма общ консенсус върху това.




  • Лечение: В зависимост от вида и стадия на кардиомиопатията. Дилатативната кардиомиопатия е най-честата форма. ACE-инхибитори и бета-блокери едновременно или ACE инхибитори първоначално, последвани, ако е индицирано, от бета-блокери трябва да се започнат при наличието на прогресивни нарушения, с прибавянето на диуретици и други при начало на сърдечна недостатъчност. Трябва да се обсъди антикоагулантна терапия при пациенти с тежка сърдечна дисфункция за да се предотвратят системни тромбоемболични инциденти.




  • Аритмии: Камерни аритмии могат да се проявят по всяко време, но по-често се наблюдават в късния стадий на дистрофинопатичната кардиомиопатия. По тази причина периодичното Холтер мониториране трябва да се има предвид при пациенти с демонстративна сърдечна дисфункция. Изолираните незрели камерни екстрасистоли не изискват лечение, но е важно да се мониторира сърдечния статус внимателно. Ако се проявят значими камерни аритмии, трябва да се предприеме антиаритмично лечение като се взима пред вид възможния негативен инотропен ефект на избрания медикамент.




  • Носителите трябва да изследват сърдечния си статус (ехокардиография и ЕКГ) на всеки пет години или по-често, ако се установят нарушения.

Ортопедични грижи

  • Сплинтиране: При деца, които ходят, трябва да се осигурят нощни сплинтове, ако има нарушение в дорзифлексията в областта на глезена, когато има нарушение на нормалната степен на дорзифлексия и преди стъпалото да е възможно да постигне само плантарна степен. Дневните глезен-съпало-ортези (AFOs) не се препоръчват преди загуба на способността за ходене.




  • При деца загубили способност за ходене: Препоръчват се AFOs за седящо положение, тъй като се развиват болезнени контрактури, които също могат да повлияят негативно на позата. Някои деца се нуждаят от тенотомии, но след операцията AFOs са все още необходими.




  • Коляно-глезен-стъпало ортезите (KAFOs) могат да влязат в съображение за отлагане развитието на контрактури и удължаване на периода на ходене. Проходилки или средства подкрепящи стоежа могат да отложат развитието на контрактури при деца, които не ходят.




  • Деформитета на гръбнака при ДМД се развива от началните години на второ десетилетие, ако не е било предприето дълготрайно лечение с кортикостероиди. Може да се препоръча хирургия на гръбнака при наличието на ясна прогресия и когато ъгъла на Cobb прехвърли 25 – 30 градуса.


Психосоциални аспекти


  • На всяко семейство трябва да се предложи посещение в къщи при диагностицирането за да се подпомогне справянето с емоционалните и практически проблеми, които предизвиква узнаването на диагнозата. Напр. чувството за загуба, вина, ярост, да се говори със засегнатото дете и неговите братя и сестри за заболяването. Обсъждане достъпа до в къщи, до училище, игра и ограничение на независимостта.




  • Социална (информация, подпомагане и съвети) и психологична подкрепа трябва да се предложат в моментите на промяна на нуждите и кризи. Напр. планиране на други деца, смяна/адаптиране на местоживеенето, загуба на способност за ходене, хирургия, сърдечни и дихателни проблеми, започване обучение в университет или работа, край на живота.




  • Психологична подкрепа трябва да се предлага на засегнатите деца и техните семейства по време на емоционални/поведенчески проблеми.




  • Обучителни проблеми и нарушения от аутистичния спектър трябва да се установяват рано и да се дават препоръки на родителите и обучителите за справяне с тези трудности.

Рехабилитация
  • Ежегодните неврологични, дихателни и кардиологични изследвания би трябвало в идеалния случай да се координират от централизирано ДМД рехабилитационно звено.





  • От времето на диагностициране момчетата трябва да се консултират 1-2 пъти годишно от терапевти (физиотрепаевти и ерготерапевти) със специализиран опит в невромускулните заболявания. Интервалът между консултациите зависи от възрастта на момчето, прогресията на заболяването и функционалното му състояние.




  • Целта на консултациите е да се състави план за действие при детето за оптимизиране на неговите физикални, социални и интелектуални способности. Този план трябва да осигури възможността професионалистите и родителите да са подготвени за събитията и за следващия стадий на заболяването. Преценката на физическите способности, повтаряща се на точно определени интервали е необходима за определяне на скоростта на прогресията на заболяването.




  • Едни от основните цели на физиотерапевтите и ерготерапевтите са да подкрепят активността и подобряват функционирането. Това включва действия за забавяне или намаляване на усложненията, дължащи се на влошаване на мускулната сила и даване на насоки за активност, възможности, адаптиране и приспособяване, осигуряващи на момчетата/мъжете да живеят социално активен живот заедно със семейството и приятели.




  • Препоръчва се ежегодно домашно посещение / преценка от интердисциплинарен екип от специализирано ДМД рехабилитационно звено за подкрепа на семейството и на местния екип от физиотерапевти, ерготерапевти, социални работници и учители.




  • Упражнения: Упражнения с резистиране не трябва да бъдат препоръчвани, тъй като липсват доказателства, че са полезни, напротив, налице са притеснения че те могат да засилят мускулна увреда. Препоръчват се умерено активни упражения, особено във воден басейн. Деца, които приемат стероиди могат да придобият допълнителни двигателни способности, като напр. да карат колело, а това подпомага независимата игра и контактуване с връстници.




  • Инвалидни колички: Трябва да бъдат осигурени за да се подобри подвижността и независимостта. Необходимо е да се осигурят достатъчно рано подвижни / с реклинация електрически инвалидни колички с подкрепяне на седежа за да се предотвратят постурални контрактури и лоша поза при седене.




  • Препоръчват се годишни, централизирани курсове за младежи и възрастни с ДМД и техните семейства, организирани от Асоциацията по невромускулни заболявания в сътрудничество с централизираното рехабилитационно звено.



Грижи за устната кухина


  • Момчетата с ДМД трябва да посещават стоматолог с разширен опит и знания за заболяването, за предпочитане в централизирана или специализирана клиника. Целите на стоматолога трябва да бъдат да се стреми към висококачествено лечение, грижи за доброто състояние и здравето на устната кухина и да бъде добър консултант за семейството и личния стоматолог на детето по местоживеене. Този стоматолог трябва да е наясно със специфичните различия в развитието на зъбите и скелета при момчета с ДМД и да може да си сътрудничи с добре информиран и опитен ортодонт.




  • Грижите за устната кухина и зъбите трябва да се базират на профилактични мерки за поддържане на добра хигиена на устната кухина и зъбите.




  • От особено значение за устната хигиена са индивидуално адаптираните помощни средства и технически съоръжения, когато мускулната сила на ръцете и шията на пациента започне да намалява.

Основна библиография

Bushby K, Muntoni F, Urtizberea A, Hughes R, Griggs R. Report on the 124th ENMC International Workshop. Treatment of Duchenne muscular dystrophy; defining the gold standards of management in the use of corticosteroids. 2-4 April 2004, Naarden, The Netherlands. Neuromuscular Disorders 2004; 4:526-34


Bushby K, Bourke J, Bullock R, Eagle M, Gibson M, and Quinby J. The multidisciplinary management of Duchenne muscular dystrophy. Current Paediatrics 2005; 15: 292-300
Cardiovascular Health Supervision for Individuals Affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy. Section on Cardiology and Cardiac Surgery. Pediatrics 2005;116;1569-1573.
Quinlivan R, Roper H, Davie M, Shaw NJ, McDonagh J, Bushby K. Report of a Muscular Dystrophy Camapign funded workshop Birmingham, UK, January 16th 2004. Osteoporosis in Duchenne muscular dystrophy; its prevalence, treatment and prevention. Neuromuscular Disorders 2005; 15:72-79.

Duboc D, Meune C, Pierre B, et al. Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne msucular dystrophy: 10 years´follow-up. American Heart Journal 2007;154:5962602.



American Thoracic Society consensus conference (Finder JD, chair). Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy. Am J Crit Care Med 2004; 170:456-465.

Angelini C. The role of corticostreroids in muscular dystrophy: a critical appraisal. Muscle & Nerve 2007; 36:424-435.
Каталог: doc
doc -> Български футболен съюз п р а в и л н и к за статута на футболистите
doc -> Програма за развитие „България 2020 8 Национална стратегия за регионално развитие 2012-2022 8
doc -> Лична информация
doc -> Изготвяне на Технически инвестиционен проект и извършване на строително-ремонтни работи /инженеринг/ на стадион “Плевен”
doc -> П р а в и л а за организиране и провеждане на ученическите игри през учебната 2013/2014 година софия, 2013 г
doc -> Провеждане на общинските състезания от ученически игри – 2015 г. Гр. Стара загора
doc -> К о н с п е к т по дисциплината “Обща и неорганична химия” за студентите от І–ви курс специалност “Фармация” Обща химия


Сподели с приятели:




©obuch.info 2024
отнасят до администрацията

    Начална страница