Злокачествени новообразувания в детската възраст

Д-р Искра Христозова, дмн

NSE- неврон специфична енолаза

CEA- канцероембрионален антиген

- алфа

VAC- цитостатична схема, включваща винкристин, адриамицин, циклофосфамид

VACA- цитостатична схема, включваща винкристин, адриамицин, циклофосфамид, актиномицин Д

VAIA- цитостатична схема, включваща винкристин, адриамицин, ифосфамид, актиномицин Д

OPEC- цитостатична схема, включваща онковин, цис-платина, етопозид, циклофосфамид

BEР- цитостатична схема, включваща блеомицин, етопозид, цис-платина, циклофосфамид

OOД- обща огнищна доза

Gy- грей- единица мярка за погълната лъчева доза (1 Gy= 100 rad )

SIOP- Международно Общество по Детска онкология

IPSO- Международно Общество по Детска Хирургична онкология

T3-трийодтиронин
T4- тироксин

TSH- тиреостимулиращ хормон

TRH- тирео-освобождаващ хормон

TAT- тиреоидни антитела

MAT-микрозомални антитела

LH- лутеинизиращ хормон

FSH- фоликулостимулиращ хормон

ALL- остра лимфобластна левкемия

NHL- неХочкинов лимфом

WT- тумор на Wilms

NB- невробластом

HB- хепатобластом

PPB- плевропулмонален бластом

ES- сарком на Ewing

GCT-герминативно-клетъчни тумори

ET- епителни тумори

UICC-Международно обединение срещу рака при децата

CCGA- Американска група срещу детския рак

GPO- Германска група по детска онкология

NWTSG-Национална американска група за проучване на тумора на Wilms

SWCCSG-Американска юго-западна група за проучване на рака при децата

CCSGA- Американска група за проучване на рака при децата

IRS- Интернационална група за проучване на рабдомиосаркома

GWS-Германско общество по детска онкология

AESS-Американска група за проучване саркома на Ewing

CESS- Обединено общество за проучване саркома на Ewing

SFOP- Френска група по детска онкология

ВЪВЕДЕНИЕ

Заболеваемостта от злокачествени новообразувания в детската възраст не е много висока. Съществува риск 1:600 деца да заболеят или годишно тя е 15-16 на 100000 деца в световен мащаб. Фаталният изход при тези заболявания е висок и заема второ място в структурата на детската смъртност след злополуките. Всичко това налага диагностиката и лечението на тези страдания, като един от най-актуалните проблеми в педиатрията (1, 16, 17, 20, 40, 43, 55).

Туморниат процес при децата рядко е локализиран и не може да се контролира само с локални средства (операция, лъчелечение). Това изисква прилагането на съвременна адаптирана към хистологичния вариант химиотерапия за предотвратяване на рецидиви и далечни метастази, за предоперативно намаляване на размерите на големи тумори, за постигане на дефинитивно оздравяване. Противотуморнта химиотерапия бележи значителен прогрес и от палиативно лечебно средство в наччалото на 60-те години , през последните три десетилетия се наложи като радикален метод на лечение. Съвременната тенденция в пеидиатричната онкология е да се използват “агресивни” химиотерапевтични схеми, включващи няколко цитостатик, адаптирани към съответните хистологични типове солидни тумори, с кратки паузи между отделните курсове, за да не се придобие резистентност.

Кооперираните изследвания и обобщаването на съвместни лечебни програми върху голям брой деца от няколко страни, осигурява възможност за по-цялостни наблюдения и статистически достоверни заключения относно ефективността на дадени лечебни програми (16,45). По-известни международни обединения в областта на детската онкология са International Union against Cancer Children- UICC; International Sociaty of Pediatric Oncology- SIOPq Children’s Cancer Group of America- CCGA и други обединени групи от няколко страни за проучване на резултатите от лечението на деца с дадени хистологични форми на злокачествени новообразувания.

През последните години се съобщават постигнати драматични резултати в преживяемостта при деца със солидни злокачествени тумори. Считани в миналото за безнадеждно болни, сега повече от 65% от заболелите деца могат да бъдат излекувани. Според А.Т. Meadows и сътр. (1989 г.) 1 от 1000 младежи достигнали 20 годишна възраст в 2000 гл ще е преживял онкологично заболяване в детството си (42). При тези преживели пациентина преден план се налагат проблемите от късните усложнения на нормалните тъкани и органи от противотуморното лечение и необходимостта от ранната им рехабилитация. Някои късни последствия при преживели пациенти са неизбежни засега в онкологичната практика. Други усложнения при определени групи пациенти могат да се избегнат. Като най-тежки късни последици от противотуморното лечение се налагат нарушенията във функциите на ендокринните жлези и риска от вторични неоплазми. Според А. Е. Evans определянето на рисковете от последствията и свеждането им до минимум е равностойно по значимост за съвременния педиатър-онколог с постигнатата дълготрайна ремисия и дифинитивно оздравяване от злокачествено новообразувание (20).

Постиженията в областта на детската онкология биха били недостижими без тясното сътрудничество и съвместната екипна дейност на детските онколози-химиотерапевти с високо квалифицирани хирурзи, патологоанатоми, лъчетерапевти, рентгенолози, имунолози, лабораторни лекари, генетици и др.

В България началото на комплексното изучаване на злокачествените тумори в детската възраст поставя проф. Братан Братанов със сформирането на група по детска онкология от водещи специалисти- педиатри, онколози, детски хирурзи, уролози, ортопеди, неврохирурзи, офталмолози, радиолози, патоанатоми и други специалисти. През 1969 г. се създава детско онкологично отделение в Института за специализация и усъвършенстване на лечекарите (ИСУЛ), с ръководител старши научен сътрудник д-р Надежда Дончева, дмн. В 1981 г. в Научния институт по педиатрия – София се създаде клиника по детска онкохематология, като отделенията по детска онкология и детска хематология бяха обединени териториално.

Основният и най-наболял проблем за детската онкология сега остава подбора на най-подходящата за конкретния пациент противотуморна терапия с възможно най-минимални странични действия, но без компрометиране на преживяемостта и качеството на живот. За години напред тази цел ще обединява всички усилия на детските онколози.

В настоящия труд е направена обобщена оценка върху 25 годишния опит в България при лечението на различни видове солидни злокачествени тумори при децата.


РАЗДЕЛ ПЪРВИ


I. ХАРАКТЕРИСТИКА НА ЗЛОКАЧЕСТВЕНИТЕ НОВООБРАЗУВАНИЯ В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ.
КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Екзогенни фактори.

Лъчева доза. От факторите на външната среда с доказан канцерогенен ефект за детската възраст е йонизиращата радиация. Демонстративен пример са случаите на остра левкемия у японските деца сред преживелите атомната бомбардировка в Хирошима и Нагасаки (10, 43, 55). Канцерогенното въздействие на лъчевата експозиция се демонстрира и от случаите на индуциран карцином на щитовидната жлеза, развил се години след рентгеново облъчване в тази област (54).

Други фактори на външната среда. От тях заслужават внимание слънчевата радиация и контактът с химически канцерогенни (полициклични въглероди, аминоазотни съединения, ароматни амини, алфатоксини, смоли, бензол, азбест, уретан, въглероден двуокис, някои неорганични съединения, съдържащи никел, кобалт и други). Децата много по-рядко, отколкото възрастните са подложени на такива въздействия (53, 55, 59).

Има съобщения за канцерогенен ефект на медикаменти приемани през бременността (7, 21, 39, 56, 61). Известно е, че диетилстилбестролът причинява аденокарцином на влагалището след латентен период от 14-22 години у дъщерите на майки, приемали го през бременността (61). Наблюдаван е невробластом у новородени, родени от майки вземали фенилхидантоин (фетален хидантоинов синдром) (7). Съществува риск за развитие на мозъчни тумори при приемане на барбитурати, а при продължително приемане на анаболни стероиди може да възникне хепатоцелуларен карцином (8, 43, 55).

Критериите да се приеме злокачествен тумор за втора отделна неоплазма са следните (13, 42):

1.Всеки отделен тумор да се представя със своята собствена специфична отличителна хистологична злокачествена характеристика.

2.Категорично да се изключи, че не се касае за рецидив или метастаза от първичния тумор.

Факторите, обуславящи риска от възникване на втори злокачествен тумор са следните:

1.Генетични фактори и фамилна предиспозиция. Образец на ракова фамилия е синдрома на Li-Fraumeni или SBLA- [S- (Sarcoma), B- (breast, bone, brain - тумори на млечни жлези, кости, мозък), L- (lung, larynx - бели дробове, ларинкс) и А- (аденокортикални неоплазми)]. Наблюдавана е висока честота на рак на млечната жлеза при млади майки на деца със саркоми. При синдрома на Li-Fraumeni (35, 275) са проследени 4 ракови фамилии, при които в продължение на 13 години се наблюдават 16 неоплазми в 10 от 31 родственика, като очакваните случаи от предполагаеми неоплазми от общата популация е 0,5. Наблюдаваните новообразувания при децата могат да се регистрират и преди развитието на злокачествени тумори в родителите им. Някои ендокринни тумори, като медуларните карциноми на щитовидната жлеза и феохромоцитомите могат да бъдат както изолирана проява, така и да имат наследствена генеза или да се съчетаят с други тумори, локализирани в паратиреоидните жлези, надбъбречната кора, питуитарната жлеза, гастроинтестиналния тракт - множествени ендокринни неоплазми (MEN II a и MEN II b) (15).

Класически примери за фамилно детерминирани тумори в детската възраст са двустранния ретинобластом (8, 15), наблюдаван в 25-30% от случаите и редките фамилни форми на тумор на Wilms, наблюдавани в 1,5%. Честотата на билатерален тумор на Wilms при фамилните случаи е много по-голяма - над 16% (32, 52), докато при спорадичните случаи тя се среща от 3-5% (26, 31). Теорията на A. G. Knudson обяснява възникването на генетично детерминирани неоплазми с теорията за „двойния удар” върху родителските герминативни клетки и върху соматичните клетки на заболялото дете. Според дву-мутационната хипотеза на Knudson при всички тумори клетките трябва да претърпят най-малко две мутации, за да станат малигнени и втората мутация е винаги след зачатието (пост зиготна). При спорадичните, ненаследствени тумори първият удар също е след зачеването (пост зиготен), докато при наследствените случаи първата мутация е винаги в герминативните клетки (презиготна) и така соматичните клетки на поколението имат първата мутация (30, 31). Както при двустранния ретинобластом, така и при двустранния тумор на Wilms се предполага настъпването на мутация в герминативно-клетъчната линия (32).

В много случаи първият алел се инактивира чрез мутация в самия ген-супресор, докато вторият алел се инактивира с растежна загуба на хромозомния материал или т.нар. загуба на хетерозиготност (LOH) (12). В 1996 г. A. Knudson съобщава, че при тумора на Wilms загуба на хетерозиготност на хромозомните 11р маркери може да се наблюдава в 50% (32).

През последните години стана ясно, че за възникването на неоплазми главна роля играе взаимодействието между онкогените и супресорните гени, като ролята на туморните гени супресори е особено значима.

При невробластома е доказано, че множествената амплификация на N-myc онкогена се среща при дисиминирано заболяване, докато при локализираните форми не се наблюдава амплификация на онкогена, т.е. неговата поява е свързана с лоша прогноза (51). Последни изследвания доказват, че хромозома 1р е убежище на два различни супресорни локуса, като по проксималния супресорен ген е асоцииран с N-myc амплификацията (44). Най-честата хромозомна аномалия при невробластома е делеция на късото рамо на хромозома 1-аберация 1р, който е доказан супресорен ген (14). В 1995 г. H. Caron съобщава, че алелната загуба на хромозома 1, както и допълнителен хромозомен материал на хромозома 17 са добри прогностични маркери при невробластома (174).

Специфичният тип на фамилния Li-Fraumeni синдром, демонстриращ се със саркоми в детската възраст се предава автозомо-доминантно и при някои от засегнатите фамилии има конституционална (по герминативна линия) мутация в универсалния супресорен ген - р-53, генния локус на хромозома 17р. При тази мутация са описани по няколко вторични неоплазми, като характерни са аденокортикалните, костните, ЦНС неоплазми, докато левкемии и лимфоми са били регистрирани много рядко (35, 44). Протеин p-53 е интегрален компонент на програмираната клетъчна смърт. При неговото увреждане апоптозата не може да се осъществи и клетката продължава безконтролно своята пролиферация.

При вродената фамилна болест на von Recklinghausen - неврофиброматоза, пациентите боледуват 4 пъти по-често от злокачествени новообразувания (мекотъканни тумори - фибросарком, рабдомиосарком, левкемии и др.) в сравнение със здравата популация население. Неврофиброматоза I синдром (NF₁ - болест на von Recklinghausen c cafe au lait петна, аксиларни лунички, скелетни дисплазии и неврофиброми) е обикновено автозомодоминантно нарушение, свързано с алелна загуба в локусите както на дългото, така и на късото рамо на хромозома 17 - 17q11, като се предполага, че това е рецесивен туморен супресорен ген. В 5% до 16% от болните с фибросарком се регистрира неврофиброматоза II синдром (NF₂), при който се наблюдава загуба на гени, локализирани в хромозома 22 (11, 15).

Пациенти с конституционална аномалия - делеция на хромозома 13 - 13q14 (рецесивен онкоген) показват склонност за развитие на двустранен ретинобластом. При пациенти с тази аномалия може да се наблюдава и пинеалобластом (т.нар. ембрионален тумор на „третото око”), както и при олъчени пациенти с двустранни ретинобластоми и 13q14 могат да се наблюдават остеогенни саркоми (8, 15).

При пациенти с редкия WAGR синдром - тумор на Wilms, аниридия, генитоуринарни малформации и умствено изоставане се наблюдава конституционална делеция на лента р13 от хромозома 11 или 11р13, като при децата с изброените по-горе малформации тумор на Wilms се развива в 50%. Този ген на тумора на Wilms е известен като WT₁ и се предполага, че е по-скоро туморен супресор, отколкото онкоген. При деца със синдрома на Denis-Drash (нефропатия, мъжки псевдохермофродитизъм и тумор на Wilms) също се наблюдава конституционална мутация във WT₁ гена (24, 32).

При пациенти с BWS (Beckwith - Wiedemann синдром), при който може в 6% да се развие тумор на Wilms и характеризиращ се с абдоминална органомегалия, макроглосия, макросомия, хемихипертрофия, пъпна херния, пигментации по ушите, Лангерхансова хиперплазия с прояви на хипогликемия, се наблюдават кариотипни аномалии като изодизомия 11р15 (наследяване на две копия от една от бащините хромозоми 11, но никога от майчините) и този ген на тумора на Wilms е известен като WT₂, полово специфичен, туморен супресор (24, 31). При пациенти със синдрома на Perlman, отличаващ се от BWS с висока неонатална смъртност наличие на нефроматоза, ниско разположени уши, седловиден нос, по-често срещане на микросомия, умствено изоставане и Лангерхансова хиперплазия също се наблюдава делеция 11р15, която е постоянна. При този синдром тумор на Wilms се представя в много ранната детска възраст и често е двустранен (31).

2. Канцерогенно действие на противотуморното лечение, довело до увреждане на ДНК. Вторично индуцирани след противотуморно лечение неоплазми се наблюдават по-рядко в детската възраст поради дългия латентен период от време, необходим за възникване на второто новообразувание.

А) Лъчетерапия - най-често вторични новообразувания след лъчелечение са костните злокачествени тумори - остеогенен сарком, сарком на Ewing, рабдомиосарком, други саркоми на меките тъкани, карцином на щитовидната жлеза (28, 48, 54, 57). По данни на A. T. Meadows и сътр. за периода 1972 - 1985 г. са идентифицирани 292 вторични неоплазми от 12 онкологични центрове в САЩ и Канада, като от тези пациенти с вторични неоплазми в 68% от случаите, неоплазмите са били лъчеиндуцирани (41).

Б) Химиотерапията най-често индуцира остра нелимфоидна левкемия, но рискът е по-малък в сравнение с ефекта от лъчелечението. Не при всички цитостатици е наблюдаван по-късен канцерогенен ефект. С доказан канцерогенен ефект са алкилиращите агенти (кариолизин, натулан, ендоксан) и вепезид (VP-16) (5, 11, 13, 41, 42), докато при противо-туморния антибиотик актиномицин Д такъв ефект не е доказан (17).

Злокачествените новообразувания в детската възраст се отличават по биологичните си особености, хистологичен строеж и локализации от неоплазмите при възрастни и техните различия са следните:

1. Детският организъм е с формираща се имунна система и бързо расте. Когато на този терен възникне злокачествено новообразувание, то с много по-бързи темпове нараства и метастазира, отколкото при възрастния индивид. По време на пубертетния период се намесват и допълнителни хормонални механизми, които оказват влияние върху туморния растеж.

2. Характерни и най-чести са злокачествените ембрионални тумори (15-19%) от всички детски злокачествени новообразувания, които не се срещат при възрастни и туморите с мезенхимална компонента - саркомите, докато епителиалните тумори - карциномите, характерни за възрастни, са казуистика при децата (съставляват под 2%).

3. Характерните първични локализации при възрастни - бял дроб, стомах, млечна жлеза, кожа, матка, простата почти не се срещат при деца. Най-чести локализации на злокачествените солидни тумори в детската възраст са вътрекоремна, ЦНС и медиастинална.

4. Тези биологични и хистоморфологични особености са предпоставката, обуславяща много по-голямата чувствителност и податливост на детските неоплазми на химиотерапия и лъчелечение в сравнение с тази при възрастни.

Електронната микроскопия може да прецизира отделните туморни клетки, давайки възможност да се визуализират специфичните органели за даден тип клетка - например: при невробластомните клетки се установяват невросекреторни гранули, секретиращи катехоламини, синаптични контакти и микротубули, при рабдомиосаркомните - дезорганизирани Z-ивици в примитивните клетки, при саркома на Ewing - наличие на гликоген, при хемопоетичните неоплазми - липса на клетъчни контакти (63, 72, 87, 98). При рабдомиосаркома имуноцитохимичните маркери дезмин, миозин и миоглобин са позитивни (97, 98). Молекулярната биология бележи значителен напредък с откриването на онкогените с-myc при лимфома на Burkitt и N-myc при невробластома. N-myc онкогена е представител на клетъчно-растежната контролна генна фамилия и е локализиран върху хромозома 2 на 2 р 23-24. Асоциацията на N-myc амплификацията с напредналите стадии на невробластом имат прогностично значение. Деца с по-голям брой на геномни - N-myc копия имат по-лоша прогноза в сравнение с тези с единично копие на гена (51, 83, 86).