Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти

производител

26.29. В случаите, в които даден производител спира дейността си и

разрешението за производство се прекратява, отнема или анулира, е възможно

много от партидите лекарствени продукти с неизтекъл срок на годност,

произведени от този производител, да останат на пазара. За да останат на

пазара тези партиди, техният производител трябва да предприеме мерки за

предоставяне на сравнителните и музейните мостри (както и съответната

документация за ДПП) на обект за съхранение, който е получил съответното

разрешение. Производителят трябва да докаже на компетентните органи, че

условията на съхранение отговарят на изискванията и че при необходимост

пробите са на разположение за анализ.

26.30. Ако производителят не е в състояние да предприеме необходимите

мерки, друг производител може да бъде упълномощен за това. Притежателят на

разрешението за употреба е отговорен за това упълномощаване и за

предоставянето на необходимата информация на компетентните органи. Освен това

във връзка с целесъобразността на предложените условия за съхранение на

сравнителни и музейни мостри притежателят на разрешението за употреба трябва

да се консултира с компетентния орган на всяка страна членка, на чийто пазар

са пуснати партиди лекарствени продукти (които са с неизтекъл срок на

годност).

26.31. Тези изисквания са в сила и в случай на спиране на производство

извън ЕИЗ. В тези случаи вносителят е отговорен за осигуряване на

необходимите условия и за консултиране с компетентните органи.

XXVII. Управление на риска за качеството

Въведение

27.1. Този раздел осигурява препоръки, базирани на системен подход към

управление на риска за качеството, улеснявайки съответствието с добрата

производствена практика и други изисквания за качество. Този раздел включва

принципи и възможности, свързани с процесите, методите и пособията, които

могат да бъдат използвани при прилагане на формален подход за управление на

риска.

27.2. Този раздел предлага принципи и примери за методи за управлението

на риска за качеството, които могат да се приложат към различни аспекти на

фармацевтичното качество. Тези аспекти включват развитие, производство,

дистрибуция, инспекция и преглед на процесите през жизнения цикъл на

лекарствените вещества, продукти, биологичните и биотехнологичните продукти

(включително употребата на изходни материали, солвенти, помощни вещества,

опаковъчни материали и етикети).

Принципи на управлението на риска за качеството

27.3. Оценката на риска за качеството трябва да се базира на научни

познания и с акцент защитата на пациента.

27.4. Степента на усилия, ред и документиране на управлението на риска

за качеството трябва да е пропорционална на риска.

Основни процеси при управлението на риска за качеството

27.5. Управлението на риска за качеството е системен процес за оценка,

контрол, съобщаване и преглед на риска за качеството на лекарствения продукт

по време на жизнения му цикъл.

27.6. Дейностите по управление на риска за качеството се предприемат от

вътрешнодисциплинарна комисия. Когато се формират екипите, те включват

експерти от подходящи области (отдел по качество, отдел за търговско

развитие, инженерни специалисти, регулаторно звено, производствени звена,

специалисти по продажбите, юристи, статистици и клиницисти) в допълнение към

специалисти с познания в управлението на риска за качеството.

27.7. Лицето, което взема решения трябва да:

а) поема отговорност за координация на управлението на риска за

качеството в рамките на различните отдели на организацията;

б) осигурява, че процесът по управлението на риска за качеството е

дефиниран, разгърнат, ревизиран и основан на адекватни източници.

27.8. Управлението на риска за качеството трябва да включва системни

процеси, създадени да координират, улесняват и подобряват научнообосновани

решения по отношение на риска. Възможните стъпки за иницииране и планиране на

процес за управлението на риска за качеството могат да включват:

а) формулиране на проблема и въпросите за риска, включително и

предпоставките за потенциалния риск;

б) събиране на информация и данни за потенциалната вреда, риск или

влиянието върху човешкото здраве с оценка на риска;

в) идентификация на ръководителя и необходимите средства;

г) определяне на срокове и подходящо ниво за вземане на решения за

оценка на риска.

27.9. Оценката на риска се състои от идентифициране на вредния фактор и

неговия анализ. Оценката на риска започва с добре формулирано описание на

проблема и въпросите за риска. Ако въпросът за риска е правилно формулиран,

следва да се избере подходящ метод за управлението му.

27.10. Формулирани са три помощни въпроса за улесняване на дефиниране на

риска:

27.10.1. Какво може да се случи?

27.10.3. Какви ще са последствията ако се случи?

27.11. Идентификацията на риска е системната употреба на информация за

идентифициране на вредните фактори, свързано с формулирания въпрос за риска

или описание на проблема. Информацията може да включва исторически данни,

теоретичен анализ, информирани мнения и предложения от фармацевтичната

индустрия.

27.12. Идентификацията на риска кореспондира с въпроса "Какво може да се

случи?", включвайки оценка на възможните последствия. Това осигурява основа

за по-нататъшни стъпки в процеса на управлението на риска за качеството.

27.13. Анализ на риска е пресмятане на риска, свързан с идентифицираните

вредни фактори. Това е качествен или количествен процес на пресмятане

вероятността от поява и степента на вредите. При някои методи за управление

на риска, възможността за определяне на вредния фактор оказва влияние на

преценката на риска.

27.14. Оценката на риска сравнява идентифицирания и анализиран риск

спрямо предварително зададени критерии за риск. Вземат се предвид с еднаква

сила отговорите и на трите въпроса, посочени в точка 27.10.

27.15. При извършване на ефективна оценка на риска яснотата на данните е

от значение, тъй като определят качеството на резултата. Разкриването на

източниците на риск увеличава сигурността в резултата и/или спомага за

идентифициране на границите. Несигурността се дължи на комбинация от непълни

данни за процеса и неговата очаквана и неочаквана променливост. Типични

източници за несигурност включват пропуски във фармацевтичните познания и в

разбирането на процесите, източници на вредни фактори, възможни грешки в

процеса, източници на променливост и възможността за определяне на проблема.

27.16. Изходът от оценка на риска е или количествена оценка на риска,

или качествено описание на степента на риск. Когато рискът е изразен

количествено, се използва цифрово изражение на вероятността. Алтернативно

рискът може да се изрази с използване на количествени определители като

"висок", "среден", "нисък", което трябва да се дефинира, колкото се може

по-детайлно.

27.17. Резултатът от оценка на риска е или количествено оценяване на

риска, или качествено описание на обхвата на риска. При количественото

определяне на риска се използва числено изразяване на вероятността.

Алтернативно рискът може да бъде изразен с качествени степени, такива като

"високо", "средно" и "ниско", които трябва да се дефинират достатъчно

подробно. Понякога "резултатът за риска" се използва за по-нататъшно

определяне на степени при степенуване на риска. При количествената оценка на

риска оценяването на риска осигурява вероятността от специфично последствие,

дадено като набор от риск-генериращи обстоятелства. По такъв начин

количествената оценка на риска е полезна за едно специфично последствие в

даден момент. Алтернативно някои методи за определяне на риска използват

сравнителна мярка за риска, за да комбинират нивата на тежест и вероятността

в цялостна оценка на относителния риск. Междинните стъпки в процеса на

оценяване могат понякога да използват количествено измерване на риска.

27.18. Контролът на риска включва вземане на решения, взети за

редуциране и/или приемане на риска. Целта на контрола на риска е да редуцира

риска до приемливо ниво. Степента на положените усилия за контрола трябва да

е пропорционална на значимостта на риска. Лицата, вземащи решения, трябва да

използват различни методи, включително анализ "полза-разход", за постигане

оптимално ниво за контрол на риска.

27.19. Контролът на риска може да се фокусира върху следните въпроси:

27.19.1. Рискът над приемливото ниво ли е?

27.19.2. Какво може да се направи за намаляване или елиминиране на

риска?

27.19.4. Въвеждат ли се нови рискове като резултат от идентифицираните

контролирани рискове?

27.20. Намаляването на риска се фокусира върху смекчаването или

избягването на риска, когато той надхвърля определеното приемливо ниво.

Намаляването на риска може да включва действия, предприети за смекчаване на

тежестта и вероятността на вредите. Процеси, които подобряват определянето на

вредния фактор и съответния риск за качеството, могат да се използват като

част от стратегията по контрол на риска. Въвеждането на мерки за намаляване

на риска може да представи нови рискове в системата или увеличаване на

значимостта на вече съществуващи рискове. Подходящо е да се ревизира оценката

на риска за идентификация и определяне на възможните промени в риска след

въвеждане на процеси за намаляването му.

27.21. Приемане на риска е решението за допускане на риска. Може да е

формално решение за прием на остатъчен риск или може да е пасивно решение, в

което остатъчният риск не е дефиниран. За някои типове вредни фактори и

най-висококачествените практики по управление на риска могат да не елиминират

риска изцяло. При тези обстоятелства може да се съгласува приемането на

подходящата стратегия за управление на риска за качеството и рискът е сведен

до приемливо ниво. Това приемливо ниво зависи от много параметри и трябва да

се решава на база "всеки случай за себе си".

27.22. Съобщаването за риска е обмен на информация и управление на риска

между вземащите решение и останалите. Страните могат да комуникират на всеки

етап от процеса. Резултатът от процеса на управление на риска за качеството

трябва да е подходящо съобщен и документиран. Комуникациите могат да включват

следните заинтересовани страни: регулаторни органи, индустрия, пациенти и

др. Включената информация може да е свързана с вида, съществуването,

вероятността, тежестта, допустимостта, контрола, третирането,

разпознаваемостта или други аспекти на риска. Комуникацията между

фармацевтичната индустрия и регулаторните власти по отношение вземането на

решения при управление на риска за качеството могат да се извършват чрез

съществуващите канали, дефинирани в наредбите и ръководствата.

27.23. Управлението на риска трябва да е неделима част от процеса по

управление на качеството. Трябва да се въведе механизъм за преглед и

мониторинг на събитията.

27.24. Резултатът от процеса по управление на риска трябва да подлежи на

преглед, като се вземат предвид опитът и нововъведенията. След като веднъж

процес за управление на риска за качеството е иницииран, той продължава да се

използва за събития, които могат да повлияят на първоначалното решение при

управление на риска за качеството, независимо дали тези събития са планирани,

или непланирани. Честотата на всеки преглед трябва да е определена спрямо

нивото на риск. Прегледът на риска може да включва преоценка на решенията за

допустимост на риска.

27.25. Управлението на риск за качеството поддържа научни и практически

подходи за вземането на решения. Включва документирани, прозрачни,

възпроизводими методи за завършване на стъпките в процеса на управление на

риска за качеството, базирани на съвременно познание за оценка на

вероятността, тежестта и разпознаваемостта на риска.

27.26. Рискът за качеството се оценява и ръководи по неформални начини

(емпирично, с вътрешни процедури), базиран например на компилация от

наблюдения, тенденции и друга информация. Този подход продължава да осигурява

полезна информация, която се използва при обработка на оплаквания и сигнали,

дефекти в качеството, отклонение и разпределение на средствата.

27.27. Индустрията и регулаторните власти могат да оценят и ръководят

риска с използване на разпознати методи за управление на риска, някои от

които са посочени по-долу в този раздел, включително и стандартни оперативни

процедури.

27.28. Методите за управлението на риска за качеството и поддържащите

статистически методи могат да се използват в комбинация. Комбинираната

употреба осигурява гъвкавост, която може да улесни прилагането на принципите

на управлението на риска за качеството.

индустрия и регулаторните дейности

27.29. Управлението на риска за качеството е процес, който поддържа

научнообосновани и практически решения, когато са интегрирани в системите по

качество. Подходящото използване на управление на риска за качеството не

предотвратява задължението на индустрията да отговаря на регулаторните

изисквания. Ефективното управление на риска за качеството улеснява вземането

на по-добри и информирани решения, подсигурява на регулаторните органи

по-голяма увереност за работа с потенциалния риск и може да повлияе на нивото

и размаха на директния регулаторен надзор. Управление на риска за качеството

оптимизира използването на средствата от всички заинтересовани страни.

27.30. Обучението на персонала и във фармацевтичната индустрия, и в

регулаторните власти в управление на риска за качеството осигурява по-добро

разбиране на процесите по вземане на решение и дава сигурност в изхода при

управлението на риска.

27.31. Управлението на риска за качеството трябва да се интегрира в

съществуващите операции и да се документира подходящо. Точки 27.52 и 27.53.

посочват потенциалните области на приложение на управлението на риска за

качеството.

Основни методи за улесняване на управлението на риска

27.32. Управлението на основния риск се улеснява с помощта на:

а) диаграми;

б) чек-листи;

в) схема на последователността на процеса;

г) причинно-следствени диаграми.

27.33. Анализът на видовете откази и последиците от тях осигурява оценка

на потенциалния отказ за процеси и нейния възможен ефект върху изхода и

представянето на продукта. След като веднъж са утвърдени моделите за отказ,

намаляването на риска може да се използва за елиминиране, задържане,

редуциране или контрол на потенциални откази. Анализът на видовете откази и

последиците от тях се основава на продукта и разбирането на процесите. Този

анализ методично разбива анализа на сложни процеси на по-малки управляеми

стъпки. Това е метод за сумиране на важни модели за отказ, факторите за тези

откази и възможните ефекти от тях.

27.34. Анализът на видовете откази и последиците от тях може да се

използва за създаване на приоритети в риска и за мониториране на

ефективността на дейностите по контрола на риска.

27.35. Анализът на видовете откази и последиците от тях може да се

приложи за оборудване и мощности и да се използва за анализ на производствена

операция и нейния ефект върху продукт или процес. Анализът на видовете откази

и последиците от тях идентифицира елементите/операциите в рамките на

системата, които я правят уязвима. Резултатът от анализа на видовете откази и

последиците от тях може да се използва като основа за проектиране или

по-нататъшен анализ или управление на ресурсите.

27.36. Анализът на видовете откази и последиците от тях може да бъде

развит с включване на изследване на степента на сериозност на последствията,

вероятността от тяхната поява, разпознаваемостта им, при което се формира

анализ на вида и последствията от критичните откази. С цел да бъде извършен

подобен анализ, спецификациите на продукта или процеса трябва да бъдат

утвърдени. Анализът на вида и последствията от критичните откази може да

идентифицира етапите, на които допълнителни превантивни мерки могат да бъдат

предприети за минимизиране на риска.

27.37. Прилагането на анализа на вида и последствията от критичните

откази във фармацевтичната индустрия трябва да бъде най-вече за откази и

риск, свързани предимно с производствените процеси. Резултатът от анализа на

вида и последствията от критичните откази е сравнителен резултат за всеки

модел на отказ, което се използва за класиране на моделите на сравнителна

база.

функционалността на продукт или процес. Той може да оцени една грешка в

системата (субсистема), но не може да комбинира множество причини на грешката

при идентификация на причинно-следствената връзка. Резултатите се представят

образно под форма на дърво или модел за възможна грешка. На всяко ниво от

дървото комбинациите се описват с логически оператори ("и", "или" и др.).

27.39. Анализът на дървото на грешките може да се използва за определяне

на пътя до корена на грешката. Използва се за разследване на жалби или

отклонения с цел пълното разбиране на причината и да осигури, че предприетите

промени изцяло ще разрешат проблема, без да създават други проблеми. Това е

ефективен метод за оценка колко на брой фактори влияят на даден проблем.

Резултатът от анализа на дървото на грешките включва визуална репрезентация

на моделите за грешки. Полезен е едновременно и за оценка на риска, и за

създаване на програми за мониторинг.

27.40. Анализът на опасностите и контрол на критичните точки е

систематизиран, активен и превантивен метод за осигуряване качество,

сигурност, безопасност на продукта. Това е структуриран подход, включващ

прилагане на технически, научни принципи за анализ, оценка, превенция,

контрол на риска или странични последствия на вредните фактори, дължащи се на

дизайн, развитие, производство, употреба на продукта.

27.41. Анализът на опасностите и контрол на критичните точки се състои

от следните етапи:

а) провеждане на анализ на вредния фактор за определяне на превантивни

мерки за всеки етап от процеса;

б) определяне на критични контролни точки;

в) дефиниране на критични граници;

г) утвърждаване на система за мониторинг на критичните точки;

д) предприемане на корективни мерки, след като мониторингът показва, че

критичните точки са извън контрол;

е) утвърждаване на система за доказване, че анализът на опасностите и

контрол на критичните точки работи ефективно;

ж) утвърждаване на система за документиране.

27.42. Анализът на опасностите и контрол на критичните точки може да се

използва за идентифициране и управление на риска, свързан с физични, химични,

биологични вредни фактори (включително микробиологично замърсяване). Той е

полезен, когато разбирането на продукта или процеса е достатъчно детайлно за

по-лесна идентификция на критичните точки. Резултатът от този анализ е

информация, улесняваща мониторинга на критичните точки не само по време на

производствения процес, но и в другите фази от жизнения цикъл на продукта.

27.43. Анализът на опасността и работоспособността е основан на теория,

допускаща, че рисковите събития са причинени от отклонения в дизайна или

операциите. Анализът на опасността и работоспособността представлява

систематизиран технически подход за идентифициране на вредните фактори с

използване на т. нар. "водещи думи" (например "не"; "повече"; "друго освен";

"част от" и др.) и се прилагат за съответни параметри (замърсяване,

температура), спомагайки за идентифициране на потенциални отклонения от

обичайната употреба или дизайн. При този метод се включва екип от експерти,

обхващащи дизайна на процеса или продукта и неговото приложение.

27.44. Анализът на опасността и работоспособността се прилага при

производствени процеси, включително при възлагателно производство, както и

доставчици, оборудване, мощности за активни вещества или лекарствени

продукти, които са отдалечени във веригата от доставчици и производители.

27.45. Предварителен анализ на вредните фактори е метод, който е основан

на прилагане на предшестващия опит или познания за идентификация на бъдещи

вредни фактори, ситуации и събития, които могат да предизвикат вредни

влияния. Този вид анализ спомага да се пресметне вероятността от появата

вредни фактори при дадена дейност, мощности, продукти, система.

27.46. Този вид анализ се състои от:

а) идентификация на възможностите да възникне рисковото събитие;

б) качествена оценка на обхвата на възможните вреди върху здравето;

в) сравнително класиране на вредния фактор с използване на комбинация от

степента на сериозност и вероятността от появата му;

г) идентификация на възможни оздравителни мерки.

27.47. Предварителният анализ на вредните фактори може да се използва за

продукт, процес, дизайн на мощности. Вредният фактор, установен по този

метод, впоследствие се оценява с други методи на управлението на риска.

27.48. Класиране и филтриране на риска е метод за сравнение и оценка.

Класирането на риска за сложни системи изисква оценка на много разнообразни

количествени и качествени фактори. Този метод включва разбиване на основния

"въпрос на риска" на много компоненти за определяне на фактора за риска. Тези

фактори се комбинират в единична сравнителна риск-таблица, която може да се

използва за класиране на риска. За класифициране на риска могат да се

използват "филтри" като граница за резултата от риска.

27.49. Класиране и филтриране на риска се използва за определяне на

приоритетни за инспекция от страна на регулаторните власти или индустрията

производствени обекти. Полезен е и при ситуации, в които е трудно да се

дефинират и сравняват рисковите фактори и не може да се използва единичен

метод. Полезен е и при комплексната количествена и качествена оценка на риска

в рамките на една организационна структура.

27.50. Помощните статистически методи поддържат и улесняват управлението

на риска за качеството. Помощните статистически методи подобряват ефективната

обработка и определяне на значимостта на данните, както и улесняват вземането

на решения.

27.51. Принципните статистически методи, използвани във фармацевтичната

индустрия, са:

а) контролни диаграми:

- за контрол на допустимостта (ISO 7966);

- със средноаритметично и предупредително определени граници (ISO 7873);

- кумулативни диаграми (ISO 7871);

- "Shewhart" (ISO 8258);

- индикатор "премерена пълзяща средна";

б) дизайн на експериментите;

в) хистограми;

г) диаграми на Парето;

е) анализ на възможностите на процеса.

27.52. Изложеното в следващата точка е предназначено да идентифицира

потенциалните области на приложение на принципите на управлението на риска за

качеството от страна на индустрията и регулаторните власти. Подборът на

специални методи за управление на риска зависи от специфични факти и

обстоятелства.

27.53. Потенциалните области на приложение на управлението на риска за

качеството са в сферата на:

а) интегрирана система по управление на качеството;

б) регулаторните операции;

в) фармацевтичното развитие;

г) производствените мощности, оборудване и пособия;

д) управлението на материалите;

е) производството;

ж) качествения контрол и стабилността на лекарствените продукти;

з) опаковането и етикетирането.

Определения

27.54. Лице, вземащо решение - компетентно лице, упълномощено да взема

подходящи решения при управление на риска за качеството в съответните срокове.

27.55. Разпознаваемост - способност за откриване и определяне на

съществуване на възможен негативен фактор, източник на риск.

27.56. Вреда - вредно влияние върху здравето, включително това, което е

резултат от влошено качество на продукта.

27.57. Опасност - потенциален източник на негативно влияние/вреда.

27.58. Жизнен цикъл на продукта - всички етапи на продукта от началното

развитие през пускането на пазара до изтеглянето му от употреба.

27.59. Качество - степента на съответствие с изискванията на вложените в

продукта, системата или процеса материали.

27.60. Управление на риска за качеството - систематизиран процес за

оценка, контрол, комуникация и преглед на риска за качеството на лекарствения

продукт по време на жизнения му цикъл.

27.61. Система по качество - сума от всички аспекти на система, която

въвежда политика по качество и осигурява, че изискванията по качеството са

изпълнени.

27.62. Изисквания - подробни и безусловни нужди или очаквания на

пациентите или техните представители (здравни специалисти, регулаторни

власти, юристи). В този документ "изисквания" се отнася не само за статус,

юридическа и регулаторна база, но също и за нужди и очаквания.

27.63. Риск - комбинация от вероятността от поява на вреда и тежестта на

тази вреда.

27.64. Приемане на риска - решение за приемане на риска.

27.65. Анализ на риска - пресмятане на риска във връзка с идентифицирани

вредни влияния.

27.66. Оценка на риска - систематичен процес на организиране на

информацията, поддържаща решението, взето в рамките на процеса по управление

на риска. Той се състои от идентификация на вредните фактори и пресмятане на

риска.

27.66. Съобщаване за риск - обмяна на информация за риска и управление на

27.67. Контрол на риска - действия, въвеждащи решенията по управление на

риска.

27.68. Преценяване на риска - сравнение на пресметнатия риск към

определяне значимостта на риска.

27.69. Идентификация на риска - систематизирана употреба на информацията

за идентифициране на потенциални източници на вредни влияния, съотнесено към

дефинирания въпрос за риска или описанието на проблема.

27.70. Управление на риска - систематизирано прилагане на политиката за

управление на качеството, процедурите и практиките към оценка, контрол,

комуникация и преглед на риска.

27.71. Намаляване на риска - действия за снижаване на вероятността от

поява на негативен фактор, както и за снижаване на сериозността му.

27.72. Преглед на риска - преглед или мониторинг на резултата от процеса

по управление на риска, отчитайки (ако е подходящо) новите познания и опит в

областта на риска.

27.73. Степен на тежест - мярка за възможните последствия от вредния

фактор.

27.74. Заинтересована страна - всеки индивид, група или организация, която

е такъв участник. Първичните участници са пациентът, здравният работник,

регулаторните органи, индустрията.

27.75. Тенденция - статистически термин, свързан с посоката или скоростта