След работа с този раздел студентите ще могат да постигнат следните учебни цели: А. Знания

Галактоземията е наследствено заболяване, при което галактозата не може да се превръща в глюкоза. В повечето случаи се дължи на недостатъчност на галактозо-1-фосфат уридил трансферазата и по-рядко на галактокиназа. Лечението се свежда до отстраняване на лактозата и галактозата от храната - виж. т. 6.5.6.1.

Обратимостта на епимеразната реакция позволява в лактираща млечна жлеза глюкозата да се превръща в галактоза в рамките на УДФ-производни (Фиг. 6-24).

Фиг. 6-24. Получаване на галактоза и лактоза в лактираща млечна жлеза.

6.5.3 Разграждане на фруктоза

Кетозата фруктоза се съдържа в значителни количества в плодовете и в храни, подсладени със захароза (дизахарид на глюкоза и фруктоза).

Фруктозата се включва по различен начин в гликолитичната верига в различните органи (фиг. 6-25).

В мускулите едностъпално под действие на хексокиназа фруктозата се фосфорилира до фруктоза-6-фосфат, който е метаболит от гликолизата.

В черния дроб включването на фруктоза в гликолизата на ниво дихидроксиацетонфосфат (ДХАФ) и глицералдехид-3-фосфат става с участието на седем ензима.
1) Фруктозата се активира от фруктокиназа до фруктозо-1-фосфат (реакция 1 на фиг. 6-24).

2) Фруктозо-1-фосфатът се разгражда от фруктозо-1-фосфат алдолаза (алдолаза В) до триозите ДХАФ (метоболит от гликолизата) и глицералдехид (реакция 2).

4) Освен това глицералдехид може да се редуцира до глицерол от алкохол дехидрогеназа с кофактор НАДН (реакция 4).

Съществува и друга връзка между обмяната на фруктоза и глюкоза чрез т.н. сорбитолов път (фиг. 6-26). По този път се получава фруктоза за спермалната течност в сперматозоиди. Под действие на алдозоредуктаза с кофактор НАДФH глюкозата се редуцира до сорбитол. Сорбитол се окислява до фруктоза от сорбитол дехидрогеназа с кофактор НАД⁺. Двете реакции са обратими с изключение на черния дроб. В него липсва алдозо-редуктаза и сорбитоловият път не работи.

Фруктозата е главният енергетичен източник в сперматозоиди. Концентрацията на фруктоза в сперма е над 10 mM. Сперматозоидите съдържат митохондрии и и разграждат фруктозата аеробно.

Сорбитолът не дифундира лесно през клетъчните мембрани. Натрупването му води до осмотични увреждания.

Увеличени нива на фруктоза и сорбитол в лещите при диабет водят до катаракт. Интересно е, че инхибитори на алдозоредуктазата предпазват от диабетични катаракти в плъхове.

6.5.4 Обмяна на маноза

Манозата е С₂-епимер на глюкозата - хидроксилната група при С₂ e над равнината на пръстена (фиг. 6-27 ). Манозата се получава при разграждане на полизахариди и гликопротеини. Включва се в гликолитичната верига на ниво фруктозо-6-фосфат чрез два ензима:

1) Хексокиназата активира маноза до манозо-6-фосфат с АТФ като донатор на енергия и фосфатната група.

2) Алдозата манозо-6-фосфат се превръща в кетозата фруктозо-6-фосфат от фосфоманозоизомераза, аналогично на превръщането на глюкозо-6-фосфат до фруктозо-6-фосфат.

Фиг. 6-27. Превръщане на маноза във фруктозо-6-фосфат.

6.5.5 Общ поглед върху обмяната на галактоза, фруктоза и маноза

Фиг. 6-28. Включване на галактоза, фруктоза и маноза в гликолизата.

Уридиловите производни на монозахаридите имат значение, не само за превръщането на галактоза в глюкоза, но и за синтези на дизариди, полизахариди, гликопротеини, гликолипиди и протеогликани.

6.5.6 Приложение на познанията в медицината

6.5.6.1 Галактоземия

При недостатъчност на галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза се развива галактоземия от класически тип или тип I. Натрупват се галактозо-1-фосфат и галактоза. В страничен път галактозата може да се редуцира до алкохола галактитол. Метаболитните промени водят до катаракти, увреждане на мозъка, бъбреците, черния дроб, и дори до смърт в най-тежките случаи.

Според литературни данни галактоземия от класически тип се среща с честота 1:40000. Съществуват три алелни варианта на гена за галактозо-1-фосфат уридилтрансферазата: GT+ (нормален), GTD (обуславящ ензим с активност 1/2 от нормата) и GTG (обуславящ напълно неактивен ензим). Поради това заболяването се проявява с различна тежест. В леките случаи се наблюдава само слаба гастроинтестинална свръхчувствителност - повръщане и разстройство при поемане на мляко. В тежките случаи болестта се проявява веднага след раждането с диария, повръщане, жълтеница. Развитието на цироза причинява смъртта на детето. Катарактите са често явление. Освен черния дроб и очните лещи се засягат и мозък, слезка, бъбреци, сърце и др.

При дефект в галактокиназата заболяването протича по-меко (галактоземия тип тип II) и се ограничава с развитие на ранни катаракти. В България се среща предимно този тип, главно сред деца от ромски произход.

Галактоземията трябва да се установи още в ранна детска възраст, най-добре още в родилния дом. Единственото ефикасно лечение при галактоземия е изключването на галактозата от храната. Това позволява детето да се развие нормално.

Подходящи са бебешките храни "Нутрамиген", "Хумана SL" и "Прегомин".

6.5.6.2 Дефекти във фруктозния метаболизъм [4]

Това наследствено заболяване се проявява при липса на чернодробна фруктокиназа (виж фиг. 6-25 в т. 6.5.3).

При липса на чернодробна алдолаза В (алдолаза А е в останалите тъкани), която разгражда фруктозо-1-фосфат до ДХАФ и глицералдехид се развива наследствена фруктозна непоносимост (виж фиг. 6-25 в т. 6.5.3). Когато такива хора консумират фруктоза, натрупва се фруктозо-1-Ф, а намаляват неорганичният Ф и АТФ в черния дроб. Свързването на неорганичния фосфат под форма на фруктозо-1-фосфат прави невъзможно образуването на АТФ в чернодробни митохондрии чрез окислително фосфорилиране. Крайно ниското ниво на АТФ не позволява да се извършват нормално чернодробните функции. Голяма част от клетките са увредени, тъй като е невъзможно да се поддържат нормалните йонни градиенти чрез АТФ-зависимите катионни помпи. Клетките набъбват и губят своето вътрешно съдържание чрез осмотичен лизис.

Опитите да се използва фруктозата, както и ксилитолът, и сорбитолът парентерално, като заместители на глюкозата, са показали, че интравенозното вкарване на големи количества от тези захар води до тежко чернодробно увреждане и не трябва да се използва
парентерално.

И за двата случая са полезни диети с ниско фруктозно съдържание.

Ако освен фруктозна непоносимост, има и недостатъчност на фруктозо-1,6-бисфосфатазата, фруктозата може да индуцира тежка хипогликемия, въпреки че има големи запаси от гликоген. Очевидно, натрупването на фруктозо-1-фосфат и фруктозо-1,6-бисфосфат инхибира активността на чернодробната фосфорилаза по алостеричен механизъм.

6.6 Регулация на концентрацията на кръвната глюкоза

6.7 Насоки за самостоятелна работа

6.7.1. Изберете главната страница на "Интерактивни тестове". От нея изберете реалния тест: "Обмяна на въглехидрати" в желан от Вас режим.

6.7.2. Симулация на клиничен случай
Изберете Симулации на клинични случаи. От там изберете реалния случай Румен.

6.7.3. Симулация на клиничен случай
Изберете Симулации на клинични случаи. От там изберете реалния случай Чарли.

6.8 Литература

1. Cornish-Bowden, A. and Cardenas, M. L.TIBS 16, 1991, 281-282. Textbook Errors. Hexokinase and 'glucikinase' in liver metabolism.

2. Hinkle, P. C., Kumar, M. A., Resetar, A. and Harris, D. L. Biochemistry, 30, 1991, 3576-3582. Mechanistic stoichiometry of mitochondrial oxidative phosphorylation.

3. In Voet, D., Voet J.G. Pratt, C. W. Fundamental of Biochemistry, 1999, Wiley & Sons, p. 398. Oxygen saturation curves after Delivoria-Popadopoulos, M., Oski, E. A. and Gottlieb, A. J. Science 165, 1969, 601.

4. Paglia, D. E. Pyruvate kinase and other enzymopathies of the erythrocyte. In: Scriver, C. R., Beaudet, A. L.,Sly, W. S., Valle, D., Stanbury, J. B., Wingaarden, J. B. and Frederickson, D. S., eds. The Metabolic and molecular bases of inherited disease, 7th edn., pp. 3485 - 3511, McGrow-Hill, 1995.

5. Gitzelmann, R. et al. Disorders of fructose metabolism. In Scriver, C. R. et al, eds.:The metaboloc and molecular bases of inherited disease, ed. 7, New York, 1995, McGrow-Hill, pp.903-934.

6. Ballard, F. J. Biochem. J. 124, 1971, 265. The development of gluconeogenesis in rat liver: controlling factors in the newborn.

7. Newsholme, E. A. and Leech, A. R. Biochemistry for the Medical Sciences, New York, Wiley, 1983.

8. Krebs, H. A., Freedland, R. A., Hems, R. and Stubbs, M. Biochem. J. 112, 1969, 117. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by ethanol.

9. Service, F. J. Med. Clin. North Am. 79, 1995, 1. Hypoglycemia.

10. Lazzatio, L. and Metha, A. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. In Scriver, C. R., Beaudet, A. L.,Sly, W. S., Valle, D., Stanbury, J. B., Wingaarden, J. B. and Frederickson, D. S., eds. The Metabolic and molecular bases of inherited disease, 7th edn., pp. 3367 - 3398, McGrow-Hill, 1995.