Фармакоикономически анализ на лечението на захарния диабет през периода на бременност

Some plant-herbs are well-known for many centuries and they have been used to cure series of suffering by reason of their empirically well-known characteristics. Drug’s extract of such herbs are widely used today becouse of their excellent effectiveness, save profiles and acceptable cost-benefits. Many scientific reports confirm increasing use of plant derivation medicine all over the world.

One good example for herbal drug with long tradition is Tribestan - a plant extract of Tribulus terrestris herb. In Europe Tribulus has been used in ancient folk medicine throughout history, as far back as the Greeks, treating such wide-ranging conditions as headache, nervous disorders, constipation, and sexual dysfunction. In China and India, this herb has been used in liver, kidney, urinary, and cardiovascular remedies. The fruits of Tribulus contain a number of different substances including saponins, glycosides, flavonoids, alkaloids, resins, tannins, sugars, sterols, and essential oil. The phytochemical investigation of the aerial parts of Tribulus terrestris of Bulgarian origin has resulted in the isolation of the novel furostanol saponin 1, named tribol.

There is good confidence that Rodent studies have found Tribulus to be helpful as a sex booster. Laboratory studies have found Tribulus to have anti-microbial and anti-tumor potential. Tribulus may also lower blood levels of cholesterol; blood sugar and has antioxidant properties. Some European studies suggest that Ttribulus extract can increase testosterone and estradiol levels 30-50% above baseline levels – but still well within the normal range. Studies performed in Bulgaria are the primary source of most current health claims regarding Tribulus. According to this research, Tribulus increases levels of various hormones in the steroid family, including testosterone, DHEA, and estrogen, and for this reason improves fertility in men and women, sexual function and symptoms of menopause.

According to the WHO, the frequency of the newly diagnosed during pregnancy gestational diabetes mellitus (GDM) in the European countries varies between 4 and 10%. GDM is the main reason for the occurrence of unfavorable neonatal and maternal complications. The importance of the problem is increased by the fact that more than 50% from the women with GDM will develop type two diabetes (T2D) within the next five years of their life. The newborns of mother wit GDM have higher risk of developing of hypertension, obesity and T2D. The changes in carbohydrate metabolism during pregnancy in women with high risk for diabetes are due to twp main reasons: high insulin resistance and β–cell dysfunction. Insulin resistance is evaluated by measuring the blood glucose, insulin, leptin, resistin and adiponectin levels during pregnancy. The β–cell dysfunction is proved by using of the autoimmune markers – anti-GAD65 and anti-insulin autoantibodies and C-petide, proinsulin and insulin levels as well.

The healthy women, have progressively increase of the basal and the stimulated insulin secretion without pathologic change in the blood blood glucose level. They have a synchronic increase of the leptin, resistin and adiponectin concentration. The women with GDM have pathologic blood glucose levels with different changes in the insulin secretion, accompaning with non-synchronic increasing of the leptin, resistin and adiponectin concentrations. Only 1% of the women with GDM have an immunologic markers against pancreatic β–cells, documented with pathological positive values of anti-GAD65 and anti-insulin autoantibodies. The women with GDM have a significantly higher relative risk of metabolic disturbances after delivery. The changes in carbohydrate metabolism during pregnancy in GDM are the basal reason for worsen the quality of life of both the mother and the baby in the future years of their live. Profound studying of pathogenic risk’ factors will allow applying of profilactic or therapeutic strategies for prevention on future carbohydrate complications by women with GDM.

ІІ.25 Todorova-Ananieva К. Phytotherapy of climacterically disturbances with special extracts of Tribulus Terrestris and Cimicifuga Racemosa. Scientific Session dedicated to the 70^-th Anniversary of the Institute of Biology and Immunology of Reproduction, Bulgarian Academy of Science. Sofia, 23 Oct. 2008.

Some herbal plants are empirically used from many years. Nowadays we also use them for therapy or prphylaxis of some physiologic disturbances, but as a pharmaceutical plant’derived extracts. Many science publications of WHO reports are shown significant increasing in the use of plant drugs in world scale.

One kind of plant drug is TRIBESTAN. TRIBESRAN is extract from the plant Tribulus Terrestris. It has long traditional use as well as it is used wide at present. Bulgarian extract from Tribulus Terrestris contains highest percentage of furostanol- a specific active substance which is influenced sexual physiology both in men and women. It contains also steroid plant’ saponin - prodioscin in high quantities. Those such saponin is lost in the plant Tribulus Terrestris which is grown in other regions all over the world, especially in China and India. At the present time the exact mechanism of action of other drug’ extracts is remain unknown. The researchers have supposed that protodyoscin, what is essential component of TRIBESTAN^, is metabolized in living organism to the two androgen’s precursors: DHEA and DHEAS. These phyto-hormone components realize some of the essential effects of the drug both in man and in women. The special hormonal-like effect in women is refer to decreasing vasomotor’ disturbances and symptoms in the time of premenopausal period and climax as well as in the cases of natural and post castration climax.

MENONORM is extract from roots of the American plant Cimicifuga Racemosa. The single components of the extract are unknown. The principles of its action are unknown too. The indications for its use are vegetative disturbances of nervous system during the period of climax, dysmenorrheal symptoms and premenstrual syndrome in more sensitive women and girls. It is possible that the mechanism of action of MENONORM could be explained with the admission that its components act like as selective modulators of the estrogen receptors. It means that this drug acts in different tissues like estrogen agonist or estrogen antagonist. The mechanism of its action depends on the distribution of estrogen receptors as well as on their type and their concentration in the different tissue types.

In conclusion, existing preclinical and clinical data give us a basis to think that TRIBESTAN and MENONORM are hopeful, effective and safe plant drugs for a treatment of disturbances in the premenopausal women.

ІІ.26 Caвов А. К. Тодорова, М. Генова, И. Кременски, Ал. Доганов, К. Петкова Проучване на генетичния риск за възникване на нарушения във въглехидратния метаболизъм през бременността. Пети Национален конгрес на Българската диабетна асоциация с международно участие. Варна. 13-16 май. 2010.

Introduction: Gestational Diabetes mellitus is a frequent complication of pregnancy. Epidemiologic and pathophysiologic data suggest a close link between of this disease to type two diabetes mellitus (T2DM). Within the calpain-10 gene various single nucleotide polymorphisms have been indentified that increase the risk of T2DM.

Objective: To predict the genetic risk for occurrence of carbohydrate disturbances during pregnancy in women with polymorphisms in the calpain-10 and the leptine genes .

Methods: A prospective case-control study have been done among 76 pregnant women: 20 women of this population were with abnormal glucose tolerance (case, n₁=20) and 36 women with normal glucose tolerance (healthy controls, n₂=36) and 20 women with preexisting T1DM (affected controls, n₃=20). DNA samples isolated from sera or the studying women were analyzed with respect of polymorphisms of the calpain-10 and the leptine genes using polymerase chain reaction.

Results: Up to now there were not statistically significant association with single nucleotide polymorphisms in the calpain-10 and the leptine genes. Atendency to high frequency in allele distribution of some genotypes were fond between the groups. These tendency will be clear with expanding the studying population.

ІІ.27 Тодорова К., М. Генова, К. Цачев, К. Петкова. Проучване на промените във въглехидратния метаболизъм през бременността. Пети национален конгрес на Българската диабетна асоциация с международно участие. Варна. 13-16 май. 2010.

По данни на СЗО между 4 и 10% от всички бременни жени отключват гестационен захарен диабет (ГЗД). ГЗД е основна причина за поява на майчино-неонатални усложнения. Повече от 50% от жените с ГЗД заболяват от втори тип захарен диабет ( Т2ЗД) в следващите 5 години. Децата на майките с ГЗД са с висок риск от поява на хипертония, затлъстяване и Т2ЗД.

Промените на въглехидратния метаболизъм при бременни жени с риск за ГЗД са резултат от повишена инсулинова резистентност (ИР) и променeна панкреасна β-клетъчна функция. Инсулиновата резистентост се доказва чрез помени в секрецията на ендогенния инсулин, С-пептид, проинсулин, и в концентрациите на лептин, резистин и адипонектин. Промените в панкреасната β-клетъчна функция се доказват чрез антиинсулинови (AIA) и антиглутаматдекарбоксилазни (GAD65) автоантитела.

Здравите бременни жени имат умерено повишена базална, стимулирана инсулинова секреция и синхронно, с напредване на бременността, нарастване на концентрацията на лептин, резистин и адипонектин. Жените с ГЗД имат различни по степен промени в инсулиновата секреция и в концентрацията на лептина, резистина и адипонектина. Само при 1% от всички жени с ГЗД се установяват анти AIA и GAD65 антитела. Жените с ГЗД имат различни по-тежест автоимунни и метаболитни нарушения. Задълбоченото изучаване на тези фактори позволява прилагане на специфични терапевтични стратегии за превенция на усложненията при жени с ГЗД.

Промените в циркулиращият кръвен обем и хемостатичните механизми превръщат бременността в хиперкоагулитетно състояние. Паралелно с физиологичните механизми, участващи във хиперкоагулацията се откриха нови генетични и имунологични фактори, които ускоряват и задълбочават на хиперкоагулитета през бременността. Доказа се, че вродената или придобита тромбофилия е каузален фактор за възникване на артериални и венозни тромбози, с последваща повтаряема загуба на плода, по механизми, дължащи се на тромбоза на плацентарните капиляри. Тромбозата на плацентарните капиляри причинява загуба на бременността в 40% от случаите със спонтанни аборти, интраутеринна смърт, изоставане във феталния растеж, прееклампсия или преждевременно раждане.

Съществува изключително висок научен интерес по проблема за фармакологично повлияване на тромбофилията и свързаните с нея репродуктивни неудачи. За намаляване на склонността към свръхсъсирване непрекъснато се предлагат нови профилактични и терапевтични стратегии като: употреба на ниско-дозиран аспирин, директни и индиректни антикоагуланти, , кортикостероиди и имунотерапия с интравенозен гама-глобулин. Всяка една от тези стратегии има своето място в общия лечебен план през бременността. Напоследък се дава предимство на нискомолекулярния хепарин, прилаган в периода преди и през бременността, поради неговите по-малко странични ефекти върху майката и плода и доказаната терапевтична ефективност. Неговото дозиране се определя от характеристиката на тромбофилията и степента на коагулационните промени. За да може по-ефективно да се намали тромбозния риск и се подобри изхода на бременността, при някои по-тежки случаи, е необходимо към терапията с нискомолекулярен хепарин да се добавят един или повече медикамента с разнопосочно антикоагулантно действие.

ІІ.31 Тодорова К. М. Генова. Глюкооксидативен стрес и спонтанни аборти при бременни жени с диабет тип 1. Десети Юбилеен национален конгрес по акушерство и гинекол.; София. 23-25 септ. 2004. Сборник с резюмета, стр. 54.

Въведение: Бременностите при жени със захарен диабет са състояние на повишен глюкооксидативен стрес, който може да бъде токсичен за развиващият се ембрион.

Цел: Да се изследва нивото на селена и глутатион пероксидазата ( Gl –Px ) при бременни жени с диабет тип І и се установи връзка с гликемичния контрол на диабета в първи триместър на бременността и наблюдаваните спонтанни аборти.

Материал и методи: За 1 г. период в СБАЛАГ „ Майчин дом ” са изследвани 75 бременни жени със срок на бременността до 12 г. с. Бременните са разделени в три групи: І група n = 30 бременни жени със захарен диабет тип І с нормално протекла бременност, ІІ група n = 16 бременни жени с диабет тип І с настъпили спонтанни аборти и ІІІ група n = 29 бременни контроли. Активността на Gl –Px в клетките бе установена в еритроцитен хемолизат на EDTA плазма в Германия. Концентрацията на селена беше определена в еритроцитен хемолизат на EDTA чрез атомно абсорбционна спектрофотометрия. Изследването на гликиран хемоглобин и кръвна глюкоза беше направено в ЦКЛ на МБАЛ „ Александровска ”Резултати:

1. Нивото на селена в ранна бременност клони към долната референтна граница на нормата при всички бременни жени, установените разлики между трите групи са статистически не значими: [І –ва група (0.12 ± 0.6 mmol/ l), ІІ – ра група( 0.13 ± 0.1 mmol/ l), и ІІІ – та група (0.13 ± 0.7 mmol/ l );(Р > 0. 05)].

2. Активността на Gl –Px е статистически значимо повишена в популацията на здравите бременни жени (47.8 ±13.3 U/g Hb), в сравнение с нейната активност при болтните от диабет (45.3 ± 1.4 U/g Hb);( P<0.05). Активността на Gl –Px е статистически значимо повишена също и при бременните с диабет, с настъпили спонтанни аборти (48.6 ± 8.4 U/g Hb), в сравнение с бременните с диабет и нормално протекла бременност (46.1 ± 2.4 U/g Hb);( P<0.05). Не се установява статистически значима разлика в активността на Gl –Px между бременните с диабет с настъпили спонтанни аборти и здравите бременни (Р > 0. 05).

3. Установява се обратна корелация между концентрацията на селена и активността на Gl –Px при здравите бременни [r = - 0.4 ( Р < 0.05 )]. Не се установява корелационна връзка между селена и активността на Gl –Px при двете групи бременни с диабет.

Хипертоничната болест е най-честото и значимо заболяване през бременността, което определя изключително висок майчино-фетален риск. Артериалната хипертония, като ко-морбидно състояние, се среща при 2-3 % от всички бременни жени. Диагностицираната хипертония през бременността се класифицира в четири групи: (хронична хипертония, гестационна хипертония, преекламсия и насложена прееклампсия). Преекламп­сията е основна причина за майчина и фетално-неонатална смърт­ност и заболеваемост. Тя възниква при 5-10% от всички първораждащи жени след 20 гес­тационна седмица на бременността. Характерно за нея е генерализираната съдово-ендотелна дисфункция, която има раз­лични клинични изяви: хипертония, протеинурия, мозъчен и белод­робен едем, чернодробна и бъбречна недостатъчност и дисеминирана коагулопатия. Предполага се, че неадекватната трофобластна инвазия на плацентата намалява плацентарната перфузия и освобождава фактори, които непрекъснато задълбочават ендотелното увреждане. Тежестта на прееклампсията е в зависимост от индивидуалната генетична и имунологична предиспозиция. Плодът се уврежда поради смутена плацентарна перфузия или преждевременно раждане. Каузалното лечение на прееклампсията е своевременно родоразрешение. Лечението на тежките форми на хипертония цели да предотврати възникването на еклампсия или мозъчна хеморагия. Ле­чението на леките форми цели да намали прогресията на хиперто­нията към по-тежки форми, но не може да предотврати възникване­то на еклампсия или интраутеринна смърт на плода. Съществуват епидемиологични доказателства, че бременните с хипертония са с повишен риск от сърдечно-съдови и метаболитни нарушения в следващите 3-9 години от техния живот. Предполага се, че детайлното изучаване на рисковите фактори за възникване на преекламсия ще допринесе за нейната превенция и по-успешно лечение.

През последните десет години се доказа влиянието на тиреоидните антитела върху нормалното възникване, развитие и протичане на бременността. Промените в тиреоидния автоимунитет, дори и при отсъствие на нарушения в тиреоидната функция се съчетават с нарушения във фертилитета и сигнификантно по-висок риск от хабитуални аборти. Въпреки, че точният патогенетичен механизъм е неизвестен, се предполага, че тиреоидните автоантитела отключват абнормен имунен отговор, въздействащ върху ембрионалната имплантация, както и подтискане на майчино-феталната тиреоидна функция. Автоимунните увреждания много често се съчетават с латентен хипотиреоидизъм. Преклиничните нарушения могат да бъдат предотвратени посредством масов скрининг на всички бременни жени за доказване на тиреоидна хипофункция и целево лечение с левотироксин.